JPH05213984A - ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法 - Google Patents
ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法Info
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- JPH05213984A JPH05213984A JP5605992A JP5605992A JPH05213984A JP H05213984 A JPH05213984 A JP H05213984A JP 5605992 A JP5605992 A JP 5605992A JP 5605992 A JP5605992 A JP 5605992A JP H05213984 A JPH05213984 A JP H05213984A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】抗腫瘍剤の如き医薬品として有用なヌクレオシ
ド-5′-アルキルフォスフォネート類を合成するにあた
り、簡便にかつ大量に製造するための合成方法を提供す
る。 【構成】ヌクレオシドまたは2′位および3′位水酸基を
保護したヌクレオシドをアルキルホスホン酸ハライドと
反応させ、ヌクレオシド-5′-アルキルフォスフォネー
ト類を得ることを特徴とするヌクレオシド-5′-アルキ
ルフォスフォネート類の合成方法。
ド-5′-アルキルフォスフォネート類を合成するにあた
り、簡便にかつ大量に製造するための合成方法を提供す
る。 【構成】ヌクレオシドまたは2′位および3′位水酸基を
保護したヌクレオシドをアルキルホスホン酸ハライドと
反応させ、ヌクレオシド-5′-アルキルフォスフォネー
ト類を得ることを特徴とするヌクレオシド-5′-アルキ
ルフォスフォネート類の合成方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤の如き医薬品
として有用なヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォネ
ート類を合成するにあたり、簡便にかつ大量に製造する
ための合成方法に関する。
として有用なヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォネ
ート類を合成するにあたり、簡便にかつ大量に製造する
ための合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品の製造原価を下げるには、より効
率の良い合成方法を確立することが望ましく、このよう
な合成方法の確立を目指して種々の研究がなされてい
る。
率の良い合成方法を確立することが望ましく、このよう
な合成方法の確立を目指して種々の研究がなされてい
る。
【０００３】従来、ヌクレオシド-5’-アルキルフォス
フォネート類の合成方法としては、ヌクレオシドの5’-
水酸基をアルキルホスホン酸化するために縮合剤として
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)を用いる方法[特
開平1-224393,Wojciech Rode et.al.,Biochemical P
harmacology 36,2,203-210(1987)]が知られている。
フォネート類の合成方法としては、ヌクレオシドの5’-
水酸基をアルキルホスホン酸化するために縮合剤として
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)を用いる方法[特
開平1-224393,Wojciech Rode et.al.,Biochemical P
harmacology 36,2,203-210(1987)]が知られている。
【０００４】また、これに類似する合成法としては、Ka
n L.Agarwal et.al.,Nucleic Acids Research 6,
9,3009-3024(1979)およびPaul S.Miller et.al.,Nucl
eicAcids Research 11,15,5189-5204(1983)に記載の
ヌクレオシド-3’-アルキルフォスフォネート類の合成
法が知られている。
n L.Agarwal et.al.,Nucleic Acids Research 6,
9,3009-3024(1979)およびPaul S.Miller et.al.,Nucl
eicAcids Research 11,15,5189-5204(1983)に記載の
ヌクレオシド-3’-アルキルフォスフォネート類の合成
法が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、DCCを用いる
従来の合成方法では、反応時間に約96〜120時間も要
し、また生成したヌクレオシド-5’-アルキルフォスフ
ォネート類とDCC及びその分解物とを分離するために複
雑な操作が必要である等の問題点があり、工業的に大量
に合成することが困難であった。
従来の合成方法では、反応時間に約96〜120時間も要
し、また生成したヌクレオシド-5’-アルキルフォスフ
ォネート類とDCC及びその分解物とを分離するために複
雑な操作が必要である等の問題点があり、工業的に大量
に合成することが困難であった。
【０００６】本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭
意研究を重ねた結果、ヌクレオシドとアルキルホスホン
酸ハライドを反応させることにより、ヌクレオシド-5’
-アルキルフォスフォネート類を工業的に、短時間で容
易かつ大量に合成する方法、または2’位および3’位水
酸基を保護したヌクレオシドとアルキルホスホン酸ハラ
イドを反応させることにより、ヌクレオシド-5’-アル
キルフォスフォネート類を工業的に、短時間で容易かつ
大量に合成する方法を見いだした。
意研究を重ねた結果、ヌクレオシドとアルキルホスホン
酸ハライドを反応させることにより、ヌクレオシド-5’
-アルキルフォスフォネート類を工業的に、短時間で容
易かつ大量に合成する方法、または2’位および3’位水
酸基を保護したヌクレオシドとアルキルホスホン酸ハラ
イドを反応させることにより、ヌクレオシド-5’-アル
キルフォスフォネート類を工業的に、短時間で容易かつ
大量に合成する方法を見いだした。
【０００７】更に、2’位および3’位水酸基を保護した
ヌクレオシドとアルキルホスホン酸またはアルキルホス
ホン酸ハライドを反応させる際に、式I、式II、式IIIお
よび式IVで表される縮合剤からなる群より選ばれる1種
の縮合剤を作用させることにより、収率の向上および精
製の簡略化が達成できることも見いだし、本発明を完成
するに至った。
ヌクレオシドとアルキルホスホン酸またはアルキルホス
ホン酸ハライドを反応させる際に、式I、式II、式IIIお
よび式IVで表される縮合剤からなる群より選ばれる1種
の縮合剤を作用させることにより、収率の向上および精
製の簡略化が達成できることも見いだし、本発明を完成
するに至った。
【０００８】
【発明の構成】すなわち本発明は、ヌクレオシドまたは
2’位および3’位水酸基を保護したヌクレオシドをアル
キルホスホン酸ハライドと反応させ、ヌクレオシド-5’
-アルキルフォスフォネート類を得ることを特徴とする
ヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォネート類の合成
方法および2’位および3’位水酸基を保護したヌクレオ
シドに、式(I) で表される縮合剤、式(II) で表される縮合剤、式(III) で表される縮合剤および式(IV) で表される縮合剤からなる群より選ばれる一種の縮合剤
の存在下、アルキルホスホン酸またはアルキルホスホン
酸ハライドを作用させ、ヌクレオシド-5’-アルキルフ
ォスフォネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド
-5’-アルキルフォスフォネート類の合成方法である。
2’位および3’位水酸基を保護したヌクレオシドをアル
キルホスホン酸ハライドと反応させ、ヌクレオシド-5’
-アルキルフォスフォネート類を得ることを特徴とする
ヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォネート類の合成
方法および2’位および3’位水酸基を保護したヌクレオ
シドに、式(I) で表される縮合剤、式(II) で表される縮合剤、式(III) で表される縮合剤および式(IV) で表される縮合剤からなる群より選ばれる一種の縮合剤
の存在下、アルキルホスホン酸またはアルキルホスホン
酸ハライドを作用させ、ヌクレオシド-5’-アルキルフ
ォスフォネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド
-5’-アルキルフォスフォネート類の合成方法である。
【０００９】以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１０】特許請求の範囲第1項に記載された発明に
使用されうるヌクレオシドは、例えばチミジン、シチジ
ン、アデノシン、グアノシン、ウリジン、5-フルオロウ
リジン、イノシン、デオキシシチジン、デオキシアデノ
シン、デオキシグアノシン、デオキシウリジン、5-フル
オロデオキシウリジン等が挙げられ、市販のものを用い
ることができる。また、2’位および3’位水酸基を保護
したヌクレオシドとしては、上述のヌクレオシドに、例
えばp-トルエンスルホン酸等の酸性触媒下、アセチル等
のアシル基、トリメチルシリル等のシリル基、p-クロロ
ベンジル等のベンジル基およびテトラヒドロピラニル等
のピラニル基等の保護基を用いることができる。
使用されうるヌクレオシドは、例えばチミジン、シチジ
ン、アデノシン、グアノシン、ウリジン、5-フルオロウ
リジン、イノシン、デオキシシチジン、デオキシアデノ
シン、デオキシグアノシン、デオキシウリジン、5-フル
オロデオキシウリジン等が挙げられ、市販のものを用い
ることができる。また、2’位および3’位水酸基を保護
したヌクレオシドとしては、上述のヌクレオシドに、例
えばp-トルエンスルホン酸等の酸性触媒下、アセチル等
のアシル基、トリメチルシリル等のシリル基、p-クロロ
ベンジル等のベンジル基およびテトラヒドロピラニル等
のピラニル基等の保護基を用いることができる。
【００１１】あるいは、これらの水酸基は、アセチル等
のアシル基、トリメチルシリル等のシリル基、p-クロロ
ベンジル等のベンジル基、ベンゾイル等のベンゾイル基
またはテトラヒドロピラニル等のピラニル基により保護
されていてもよい。
のアシル基、トリメチルシリル等のシリル基、p-クロロ
ベンジル等のベンジル基、ベンゾイル等のベンゾイル基
またはテトラヒドロピラニル等のピラニル基により保護
されていてもよい。
【００１２】使用する溶媒は、溶解力が十分でかつ反応
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、トリメチル燐酸、トリエチル燐酸、
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルフォキシド
(DMSO)、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオ
キサン、ピリジン等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ
る。
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、トリメチル燐酸、トリエチル燐酸、
ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルフォキシド
(DMSO)、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオ
キサン、ピリジン等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ
る。
【００１３】使用するアルキルホスホン酸ハライドのア
ルキル基は、炭素数が1〜20であり、ハライドはクロ
ル、ブロム、ヨード等が挙げられ、例えばメチルフォス
フォネートジクロリド、メチルフォスフォネートジブロ
ミド、メチルフォスフォネートジヨード、エチルフォス
フォネートジクロリド、エチルフォスフォネートジブロ
ミド、エチルフォスフォネートジヨード、プロピルフォ
スフォネートジクロリド、プロピルフォスフォネートブ
ロミド、プロピルフォスフォネートジブロミド、プロピ
ルフォスフォネートジヨード等が挙げられる。
ルキル基は、炭素数が1〜20であり、ハライドはクロ
ル、ブロム、ヨード等が挙げられ、例えばメチルフォス
フォネートジクロリド、メチルフォスフォネートジブロ
ミド、メチルフォスフォネートジヨード、エチルフォス
フォネートジクロリド、エチルフォスフォネートジブロ
ミド、エチルフォスフォネートジヨード、プロピルフォ
スフォネートジクロリド、プロピルフォスフォネートブ
ロミド、プロピルフォスフォネートジブロミド、プロピ
ルフォスフォネートジヨード等が挙げられる。
【００１４】反応温度は、一般に-20℃〜100℃で行えば
よく、特に好ましくは0℃〜室温で反応させるのが良
い。反応時間は、反応基質、溶媒、以下に示した有機塩
基によっても異なるが、一般に2時間から48時間程度で
ある。以上の操作によって得られたヌクレオシド-5’-
アルキルフォスフォネート類は、抽出、高速イオン交換
クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィ
ー、イオン交換クロマトグラフィーおよび再結晶等の通
常の操作を選択、組み合せることにより精製することが
できる。
よく、特に好ましくは0℃〜室温で反応させるのが良
い。反応時間は、反応基質、溶媒、以下に示した有機塩
基によっても異なるが、一般に2時間から48時間程度で
ある。以上の操作によって得られたヌクレオシド-5’-
アルキルフォスフォネート類は、抽出、高速イオン交換
クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィ
ー、イオン交換クロマトグラフィーおよび再結晶等の通
常の操作を選択、組み合せることにより精製することが
できる。
【００１５】以上の反応は、適宜試薬の活性化および生
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ピ
リジン、アンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン、γ-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応
補助剤として用いることができる。
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ピ
リジン、アンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルア
ミン、γ-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応
補助剤として用いることができる。
【００１６】次に原料として用いられる2’位および3’
位水酸基を保護したヌクレオシドの合成方法について、
具体例を挙げて説明する。
位水酸基を保護したヌクレオシドの合成方法について、
具体例を挙げて説明する。
【００１７】[具体例]5-フルオロウリジン(シグマ社製)
400mgとp-トルエンスルホン酸40mgを無水アセトン20ml
に溶解し、室温で3時間撹拌した。得られた反応液に氷
冷下、炭酸水素ナトリウムを加えて一夜放置した。これ
に過剰のアセトンを加え、析出した塩を濾別し、得られ
た残渣をアセトンで洗浄し、洗浄液と濾液を混合し、減
圧下濃縮し、水より再結晶を行い2’,3’-イソプロピリ
デン-5-フルオロウリジン460mgを得た。
400mgとp-トルエンスルホン酸40mgを無水アセトン20ml
に溶解し、室温で3時間撹拌した。得られた反応液に氷
冷下、炭酸水素ナトリウムを加えて一夜放置した。これ
に過剰のアセトンを加え、析出した塩を濾別し、得られ
た残渣をアセトンで洗浄し、洗浄液と濾液を混合し、減
圧下濃縮し、水より再結晶を行い2’,3’-イソプロピリ
デン-5-フルオロウリジン460mgを得た。
【００１８】次に、特許請求の範囲第2項に記載の反応
について説明する。
について説明する。
【００１９】2’位および3’位水酸基を保護したヌクレ
オシドならびにリン酸、アルキルホスホン酸ハライド
は、上述したものと同様である。
オシドならびにリン酸、アルキルホスホン酸ハライド
は、上述したものと同様である。
【００２０】使用するアルキルホスホン酸は、炭素数が
1〜20のアルキル基を有するものであり、例えばメチル
フォスフォニックアシッド、エチルフォスフォニックア
シッド、プロピルフォスフォニックアシッド、ブチルフ
ォスフォニックアシッド、ペンチルフォスフォニックア
シッド、ヘキシルフォニックアシッド等が挙げられる。
1〜20のアルキル基を有するものであり、例えばメチル
フォスフォニックアシッド、エチルフォスフォニックア
シッド、プロピルフォスフォニックアシッド、ブチルフ
ォスフォニックアシッド、ペンチルフォスフォニックア
シッド、ヘキシルフォニックアシッド等が挙げられる。
【００２１】使用する溶媒は、溶解力が十分でかつ反応
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルスルフォキシド(DMSO)、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン(THF)、ジオキサン、ピリジン等の単独もしくは
混合溶媒が挙げられる。
の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒であれば差し
支えなく、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメ
チルスルフォキシド(DMSO)、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン(THF)、ジオキサン、ピリジン等の単独もしくは
混合溶媒が挙げられる。
【００２２】反応温度は、一般に-20℃〜100℃で行えば
よく、特に好ましくは0℃〜室温で反応させるのが良
い。反応時間は、反応基質、溶媒、有機塩基によっても
異なるが、一般に2.5時間から48時間程度である。以上
の操作によって得られたヌクレオシド-5’-アルキルフ
ォスフォネート類は、抽出、高速イオン交換クロマトグ
ラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィーおよび再結晶等の通常の操作を選
択、組み合せることにより精製することができる。
よく、特に好ましくは0℃〜室温で反応させるのが良
い。反応時間は、反応基質、溶媒、有機塩基によっても
異なるが、一般に2.5時間から48時間程度である。以上
の操作によって得られたヌクレオシド-5’-アルキルフ
ォスフォネート類は、抽出、高速イオン交換クロマトグ
ラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィーおよび再結晶等の通常の操作を選
択、組み合せることにより精製することができる。
【００２３】以上の反応は、適宜試薬の活性化および生
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ア
ンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルアミン、γ-
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応補助剤とし
て用いることができる。
じる酸を中和するために、例えばトリブチルアミン、ア
ンモニア、ジメチルアニリン、トリエチルアミン、γ-
ジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応補助剤とし
て用いることができる。
【００２４】この方法において、式(I)、(II)、(III)お
よび(IV)の縮合剤は、アルキルホスホン酸またはそのハ
ライドのホスホン酸部分およびヌクレオシドの5’位の
水酸基を活性化させて、これらのホスホン酸またはハラ
イドとヌクレオシドの縮合を促進させるものと考えられ
る。
よび(IV)の縮合剤は、アルキルホスホン酸またはそのハ
ライドのホスホン酸部分およびヌクレオシドの5’位の
水酸基を活性化させて、これらのホスホン酸またはハラ
イドとヌクレオシドの縮合を促進させるものと考えられ
る。
【００２５】また、特許請求の範囲第1項、第2項に記載
された発明によって合成されたヌクレオシド-5’-アル
キルフォスフォネート類は、適宜必要に応じ、塩として
得ることもできる。
された発明によって合成されたヌクレオシド-5’-アル
キルフォスフォネート類は、適宜必要に応じ、塩として
得ることもできる。
【００２６】ヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォネ
ート類を塩とする方法は、アセトン等の溶媒中、過塩素
酸ナトリウム等を反応させるか、または陽イオン交換樹
脂を用いて遊離酸とした後に水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアル
カリと中和することにより達成することができる。
ート類を塩とする方法は、アセトン等の溶媒中、過塩素
酸ナトリウム等を反応させるか、または陽イオン交換樹
脂を用いて遊離酸とした後に水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアル
カリと中和することにより達成することができる。
【００２７】次にヌクレオシドアルキルフォスフォネー
ト類の合成の実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより、何等制限されるものではな
い。
ト類の合成の実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより、何等制限されるものではな
い。
【００２８】[実施例1]市販の5-フルオロウリジン52.4g
を溶解させたトリメチル燐酸200mlの溶液に、氷冷下、
メチルフォスフォロジクロリド79.6gを溶解したトリメ
チル燐酸を滴下した。さらにトリブチルアミン47.4mlを
滴下させ、10時間撹拌後、氷水を加えてしばらく撹拌し
た後、炭酸水素ナトリウムを加え中和した。ジクロルメ
タンで洗浄後、溶液を減圧下濃縮した。残渣を無水メタ
ノール600mlに懸濁させて析出してきた塩を濾別した
後、撹拌下、無水アセトン2lに滴下した。析出してきた
白色粉末状沈殿物を遠心分離し、陰イオン交換高速液体
クロマトグラフィーに付し0.1Mトリエチルアミン炭酸緩
衝液溶出部分を集め濃縮し、5-フルオロウリジン-5’-
メチルフォスフォネートトリエチルアミン塩42.6gを得
た。これをメタノール300mlに溶解させ、過塩素酸ナト
リウム85.2gを溶解させたアセトン1.5lに撹拌させなが
ら滴下する。析出した沈殿を遠心分離し、更にアセトン
で洗浄し、白色粉末状の5-フルオロウリジン-5’-メチ
ルフォスフォネートソディウムソルト36g(収率49.5%)を
得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
を溶解させたトリメチル燐酸200mlの溶液に、氷冷下、
メチルフォスフォロジクロリド79.6gを溶解したトリメ
チル燐酸を滴下した。さらにトリブチルアミン47.4mlを
滴下させ、10時間撹拌後、氷水を加えてしばらく撹拌し
た後、炭酸水素ナトリウムを加え中和した。ジクロルメ
タンで洗浄後、溶液を減圧下濃縮した。残渣を無水メタ
ノール600mlに懸濁させて析出してきた塩を濾別した
後、撹拌下、無水アセトン2lに滴下した。析出してきた
白色粉末状沈殿物を遠心分離し、陰イオン交換高速液体
クロマトグラフィーに付し0.1Mトリエチルアミン炭酸緩
衝液溶出部分を集め濃縮し、5-フルオロウリジン-5’-
メチルフォスフォネートトリエチルアミン塩42.6gを得
た。これをメタノール300mlに溶解させ、過塩素酸ナト
リウム85.2gを溶解させたアセトン1.5lに撹拌させなが
ら滴下する。析出した沈殿を遠心分離し、更にアセトン
で洗浄し、白色粉末状の5-フルオロウリジン-5’-メチ
ルフォスフォネートソディウムソルト36g(収率49.5%)を
得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
【００２９】[実施例2]2’,3’-イソプロピリデンフル
オロウリジン302mgをジオキサン10mlに溶解し、メチル
ホスホン酸ジクロリド398mgを加え、更にトリブチルア
ミン237μlを滴下し、10時間撹拌した。氷水を加え、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタ
ンで洗浄した。水層を濃縮後、残渣にメタノールを加え
てしばらく放置し、析出した塩を濾別した後、濾液を減
圧下で濃縮した。残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加
え、室温で4時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイ
オン交換クロマトグラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,ト
リエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸
収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール3mlに溶解さ
せ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたアセトン15ml
に撹拌させながら滴下する。析出した沈澱を遠心分離
し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウ
リジン-5’-メチルフォスフォネートソディウムソルト2
46mg(収率68%)を得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
オロウリジン302mgをジオキサン10mlに溶解し、メチル
ホスホン酸ジクロリド398mgを加え、更にトリブチルア
ミン237μlを滴下し、10時間撹拌した。氷水を加え、5%
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタ
ンで洗浄した。水層を濃縮後、残渣にメタノールを加え
てしばらく放置し、析出した塩を濾別した後、濾液を減
圧下で濃縮した。残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加
え、室温で4時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイ
オン交換クロマトグラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,ト
リエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸
収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール3mlに溶解さ
せ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたアセトン15ml
に撹拌させながら滴下する。析出した沈澱を遠心分離
し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウ
リジン-5’-メチルフォスフォネートソディウムソルト2
46mg(収率68%)を得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
【００３０】[実施例3]2’,3’-イソプロピリデンフル
オロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルク
ロリド755mgを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を減
圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリブチルアミン2m
l、水30mlで分配し、水層を濃縮した。残渣に90%トリフ
ルオロ酢酸5ml加え、室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮し
た。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(展開溶媒
0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出
した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール
3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたア
セトン15mlに撹拌させながら滴下した。析出した沈澱を
遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフ
ルオロウリジン-5’-メチルフォスフォネートソディウ
ムソルト245mgを得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
オロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルク
ロリド755mgを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を減
圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリブチルアミン2m
l、水30mlで分配し、水層を濃縮した。残渣に90%トリフ
ルオロ酢酸5ml加え、室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮し
た。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(展開溶媒
0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出
した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール
3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたア
セトン15mlに撹拌させながら滴下した。析出した沈澱を
遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状のフ
ルオロウリジン-5’-メチルフォスフォネートソディウ
ムソルト245mgを得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
【００３１】[実施例4]2’,3’-イソプロピリデンフル
オロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールを加えて室温
で28時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチ
レン20ml、トリブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水
層を濃縮した。残渣に10%酢酸5mlを加え、100℃で3時間
撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマト
グラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭
酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮
した。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナト
リウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら
滴下した。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトン
で洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-メチル
フォスフォネートソディウムソルト264mgを得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
オロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールを加えて室温
で28時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチ
レン20ml、トリブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水
層を濃縮した。残渣に10%酢酸5mlを加え、100℃で3時間
撹拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマト
グラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭
酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮
した。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナト
リウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら
滴下した。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトン
で洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-メチル
フォスフォネートソディウムソルト264mgを得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
【００３２】[実施例5]2’,3’-イソプロピリデンフル
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルク
ロリドを加えて室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリブチルアミン2ml、
水30mlで分配し、水層を濃縮した。残渣に90%トリフル
オロ酢酸5mlを加え、室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮し
た。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(展開溶媒
0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出
した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール
3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたア
セトン15mlに撹拌させながら滴下した。析出した沈澱を
遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状物質
を得た。この白色粉末状物質は、下記の理化学的性質を
示すことからフルオロウリジン-5’-エチルフォスフォ
ネートソディウムソルト(198g)であると決定した。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルク
ロリドを加えて室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリブチルアミン2ml、
水30mlで分配し、水層を濃縮した。残渣に90%トリフル
オロ酢酸5mlを加え、室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮し
た。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(展開溶媒
0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出
した紫外線吸収部位を集め濃縮した。残渣をメタノール
3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたア
セトン15mlに撹拌させながら滴下した。析出した沈澱を
遠心分離し、さらにアセトンで洗浄し、白色粉末状物質
を得た。この白色粉末状物質は、下記の理化学的性質を
示すことからフルオロウリジン-5’-エチルフォスフォ
ネートソディウムソルト(198g)であると決定した。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
【００３３】[実施例6]2’,3-’イソプロピリデンフル
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールを加えて室温
で48時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチ
レン20ml、トリブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水
層を濃縮した。残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加え、
室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮した。残渣をイオン交
換クロマトグラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチ
ルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位
を集め濃縮した。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過
塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌
させながら滴下した。析出した沈澱を遠心分離し、さら
にアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-
5’-エチルフォスフォネートソディウムソルト214mgを
得た。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾールを加えて室温
で48時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチ
レン20ml、トリブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水
層を濃縮した。残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加え、
室温で4時間撹拌後減圧下で濃縮した。残渣をイオン交
換クロマトグラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチ
ルアミン炭酸緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位
を集め濃縮した。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過
塩素酸ナトリウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌
させながら滴下した。析出した沈澱を遠心分離し、さら
にアセトンで洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-
5’-エチルフォスフォネートソディウムソルト214mgを
得た。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
【００３４】[実施例7]2’,3’-イソプロピリデンフル
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 2,4,6-トリメチルベンゼンスルフォニル-3-ニ
トロトリアゾリド(740mg)を加えて室温で3時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリ
ブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水層を濃縮した。
残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で4時間撹
拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグ
ラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸
緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮し
た。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリ
ウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら滴
下した。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで
洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-エチルフ
ォスフォネートソディウムソルト(223mg)を得た。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
オロウリジン302mg及びエチルホスホン酸220mgを無水ピ
リジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶
かした 2,4,6-トリメチルベンゼンスルフォニル-3-ニ
トロトリアゾリド(740mg)を加えて室温で3時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリ
ブチルアミン2ml、水30mlで分配し、水層を濃縮した。
残渣に90%トリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で4時間撹
拌後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグ
ラフィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸
緩衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮し
た。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリ
ウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら滴
下した。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで
洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-エチルフ
ォスフォネートソディウムソルト(223mg)を得た。 マススペクトルm/z(%):377(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3396,1726,1
706,1680,1266,1172,1086,1042 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in D2O):0.8
8〜1.78(3H,m),4.16〜4.30(3H,m),5.83〜5.96(1H,m),8.
10(1H, J=6.6Hz)
【００３５】[実施例8]2’,3’イソプロピリデンフルオ
ロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピリ
ジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶か
した 2,4,6-トリメチルベンゼンスルフォニル-3-ニト
ロトリアゾリド(740mg)を加えて室温で2.5時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリ
ブチルアミン2ml,水30mlで分配し、水層を濃縮した。残
渣に90%トリフルオロ酢酸5ml加え、室温で4時間撹拌
後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラ
フィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩
衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮し
た。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリ
ウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら滴
下する。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで
洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-メチルフ
ォスフォネートソディウムソルト(231mg)を得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
ロウリジン302mg及びメチルホスホン酸192mgを無水ピリ
ジン5mlで2回共沸脱水した後、無水ピリジン3mlに溶か
した 2,4,6-トリメチルベンゼンスルフォニル-3-ニト
ロトリアゾリド(740mg)を加えて室温で2.5時間撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン20ml、トリ
ブチルアミン2ml,水30mlで分配し、水層を濃縮した。残
渣に90%トリフルオロ酢酸5ml加え、室温で4時間撹拌
後、減圧下で濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラ
フィー(展開溶媒 0.1〜0.2M,トリエチルアミン炭酸緩
衝液)に付し、溶出した紫外線吸収部位を集め濃縮し
た。残渣をメタノール3mlに溶解させ、過塩素酸ナトリ
ウム800mgを溶かしたアセトン15mlに撹拌させながら滴
下する。析出した沈澱を遠心分離し、さらにアセトンで
洗浄し、白色粉末状のフルオロウリジン-5’-メチルフ
ォスフォネートソディウムソルト(231mg)を得た。 マススペクトル m/e(%):385(M+,+Na) 赤外線吸収スペクトル νKBr max cm-1 :3444,171
0,1262,1180,1120,1058 紫外線吸収スペクトル λMeOH maxnm(logε):0.495(896
0) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl3):
1.33(3H,d,J=16.4Hz),4.06〜4.30(5H,m),5.92〜5.97(1
H,m),8.12(1H,d,J=6.6Hz)
【００３６】[実施例9]プロピルフォスフォニックアシ
ッド2.8gをピリジン10mlで2回共沸後、2’,3’-O-イソ
プロピリジンフルオロウリジン3.0gを加え、さらにピリ
ジン10ml出2回共沸し、2,4,6-トリイソプロピルベンゼ
ンスルフォニルクロリド7.6gとピリジン30mlを加え、室
温で4時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、溶媒を留
去し、残渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し、水
相を濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー
(充填剤:DEAE,展開溶媒:0.05〜0.5Mトリエチルアミンビ
カルボネートバッファー)で精製した。溶出した紫外線
吸収分画を濃縮し、残渣を100mlの10%酢酸溶液に溶か
し、110℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮し、減圧下で
3時間乾燥後、残渣をカチオン交換カラムに付し溶出し
た酸性分画を集めた。この酸性分画を0.1規定水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮して5-フルオロ
ウリジン-5’-プロピルフォスフォネートソディウムソ
ルト2.46gを得た。 マススペクトル m/e(%):369.1(M+,+H),391.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
1.03〜1.07(3H,m),1.62〜1.71(2H,m),1.77〜1.86(2H,
m),4.17〜4.20(3H,m),4.22〜4.32(2H,m),5.87〜5.89(1
H,m),7.92〜7.94(1H,d,J=6.4Hz)
ッド2.8gをピリジン10mlで2回共沸後、2’,3’-O-イソ
プロピリジンフルオロウリジン3.0gを加え、さらにピリ
ジン10ml出2回共沸し、2,4,6-トリイソプロピルベンゼ
ンスルフォニルクロリド7.6gとピリジン30mlを加え、室
温で4時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、溶媒を留
去し、残渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し、水
相を濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー
(充填剤:DEAE,展開溶媒:0.05〜0.5Mトリエチルアミンビ
カルボネートバッファー)で精製した。溶出した紫外線
吸収分画を濃縮し、残渣を100mlの10%酢酸溶液に溶か
し、110℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮し、減圧下で
3時間乾燥後、残渣をカチオン交換カラムに付し溶出し
た酸性分画を集めた。この酸性分画を0.1規定水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、減圧下で濃縮して5-フルオロ
ウリジン-5’-プロピルフォスフォネートソディウムソ
ルト2.46gを得た。 マススペクトル m/e(%):369.1(M+,+H),391.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
1.03〜1.07(3H,m),1.62〜1.71(2H,m),1.77〜1.86(2H,
m),4.17〜4.20(3H,m),4.22〜4.32(2H,m),5.87〜5.89(1
H,m),7.92〜7.94(1H,d,J=6.4Hz)
【００３７】[実施例10]ブチルフォスフォニックアシッ
ド2.76gをピリジン10mlで2回共沸後、2’,3’-O-イソプ
ロピリジン-フルオロウリジン3.0gを加え、さらにピリ
ジン10mlで2回共沸し、2,4,6-トリイソプロピルベンゼ
ンスルフォニルクロリド7.57gとピリジン30mlを加え室
温で4時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、溶媒を留
去し、残渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し水相
を濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(充
填剤:DEAE,展開溶媒0.05〜0.5Mトリエチルアミンビカル
ボネートバッファー)で精製した。溶出した紫外線吸収
分画を集め濃縮し、残渣を100mlの10%の酢酸溶液に溶か
し、110℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮後、残渣をカ
チオン交換カラムに付し溶出した酸性分画を集めた。こ
の酸性分画を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、減圧下で濃縮して5-フルオロウリジン-5’-ブチル
フォスフォネートソディウムソルト1.36gを得た。 マススペクトル m/e(%):405.1(M+,+H),428.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
0.89〜0.93(3H,m),1.34〜1.42(2H,m),1.55〜1.66(4H,
m),4.04〜4.13(3H,m),4.18〜4.25(2H,m),5.94〜5.96(1
H,m),7.96〜7.98(1H,d,J=6.8Hz)
ド2.76gをピリジン10mlで2回共沸後、2’,3’-O-イソプ
ロピリジン-フルオロウリジン3.0gを加え、さらにピリ
ジン10mlで2回共沸し、2,4,6-トリイソプロピルベンゼ
ンスルフォニルクロリド7.57gとピリジン30mlを加え室
温で4時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、溶媒を留
去し、残渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し水相
を濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(充
填剤:DEAE,展開溶媒0.05〜0.5Mトリエチルアミンビカル
ボネートバッファー)で精製した。溶出した紫外線吸収
分画を集め濃縮し、残渣を100mlの10%の酢酸溶液に溶か
し、110℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮後、残渣をカ
チオン交換カラムに付し溶出した酸性分画を集めた。こ
の酸性分画を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、減圧下で濃縮して5-フルオロウリジン-5’-ブチル
フォスフォネートソディウムソルト1.36gを得た。 マススペクトル m/e(%):405.1(M+,+H),428.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
0.89〜0.93(3H,m),1.34〜1.42(2H,m),1.55〜1.66(4H,
m),4.04〜4.13(3H,m),4.18〜4.25(2H,m),5.94〜5.96(1
H,m),7.96〜7.98(1H,d,J=6.8Hz)
【００３８】[実施例11]2’,3’-O-イソプロピリジン-
フルオロウリジン3.0gをピリジン10mlで2回共沸し、2,
4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロリド7.
6gとピリジン30mlを加え室温で2時間撹拌した。反応液
にヘキシルフォスフォニックアシッドジクロリド4.1gを
加え、室温で6時間撹拌した。
フルオロウリジン3.0gをピリジン10mlで2回共沸し、2,
4,6-トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロリド7.
6gとピリジン30mlを加え室温で2時間撹拌した。反応液
にヘキシルフォスフォニックアシッドジクロリド4.1gを
加え、室温で6時間撹拌した。
【００３９】反応液に水10mlを加え、溶媒を留去し、残
渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し、水相を濃縮
した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(充填剤:DE
AE,展開溶媒0.05〜0.5Mトリエチルアミンビカルボネー
トバッファー)で精製した。溶出した紫外線吸収分画を
集め濃縮し、残渣を100mlの10%の酢酸溶液に溶かし、11
0℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮し、残渣をカチオン
交換カラムに付し溶出した酸性分画を集めた。この酸性
分画を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧
下で濃縮して5-フルオロウリジン-5’-ヘキシルフォス
フォネートソディウムソルト1.21gを得た。 マススペクトル m/e(%):433.1(M+,+H),455.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
0.87〜0.90(3H,m),1.29〜1.39(6H,m),1.56〜1.66(4H,
m),4.05〜4.16(3H,m),4.23〜4.28(2H,m),5.94〜5.95(1
H,m),8.10〜８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
渣を水50mlとジクロロメタン50mlで分配し、水相を濃縮
した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー(充填剤:DE
AE,展開溶媒0.05〜0.5Mトリエチルアミンビカルボネー
トバッファー)で精製した。溶出した紫外線吸収分画を
集め濃縮し、残渣を100mlの10%の酢酸溶液に溶かし、11
0℃で2.5時間還流した。溶液を濃縮し、残渣をカチオン
交換カラムに付し溶出した酸性分画を集めた。この酸性
分画を0.1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧
下で濃縮して5-フルオロウリジン-5’-ヘキシルフォス
フォネートソディウムソルト1.21gを得た。 マススペクトル m/e(%):433.1(M+,+H),455.1(M+,+Na) プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD3OD):
0.87〜0.90(3H,m),1.29〜1.39(6H,m),1.56〜1.66(4H,
m),4.05〜4.16(3H,m),4.23〜4.28(2H,m),5.94〜5.95(1
H,m),8.10〜８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
Claims (2)
- 【請求項１】ヌクレオシドまたは2’位および3’位水酸
基を保護したヌクレオシドをアルキルホスホン酸ハライ
ドと反応させ、ヌクレオシド-5’-アルキルフォスフォ
ネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド-5’-ア
ルキルフォスフォネート類の合成方法。 - 【請求項２】2’位および3’位水酸基を保護したヌクレ
オシドに、式(I) で表される縮合剤、式(II) で表される縮合剤、式(III) で表される縮合剤および式(IV) で表される縮合剤からなる群より選ばれる一種の縮合剤
の存在下、アルキルホスホン酸またはアルキルホスホン
酸ハライドを作用させ、ヌクレオシド-5’-アルキルフ
ォスフォネート類を得ることを特徴とするヌクレオシド
-5’-アルキルフォスフォネート類の合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5605992A JPH05213984A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5605992A JPH05213984A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213984A true JPH05213984A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=13016515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5605992A Pending JPH05213984A (ja) | 1992-02-07 | 1992-02-07 | ヌクレオシド−５’−アルキルフォスフォネート類の合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05213984A (ja) |
-
1992
- 1992-02-07 JP JP5605992A patent/JPH05213984A/ja active Pending
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