JP3096277B2 - 5,6−o−イソプロピリデン−l−アスコルビン酸の製造法 - Google Patents
5,6−o−イソプロピリデン−l−アスコルビン酸の製造法Info
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- JP3096277B2 JP3096277B2 JP10256235A JP25623598A JP3096277B2 JP 3096277 B2 JP3096277 B2 JP 3096277B2 JP 10256235 A JP10256235 A JP 10256235A JP 25623598 A JP25623598 A JP 25623598A JP 3096277 B2 JP3096277 B2 JP 3096277B2
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定なL−アスコ
ルビン酸−2−リン酸エステルの製造法に用いる有用な
中間体である5,6−O−イソプロピリデン−L−アス
コルビン酸の工業的に有利な製造法に関する。
ルビン酸−2−リン酸エステルの製造法に用いる有用な
中間体である5,6−O−イソプロピリデン−L−アス
コルビン酸の工業的に有利な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】L−アスコルビン酸は、ビタミンC源と
して又は酸化防止剤として、医薬品、食品及び化粧品等
に広く用いられている。しかし、L−アスコルビン酸に
は、熱や光に弱く、容易に酸化され、不安定であるとい
う欠点がある。
して又は酸化防止剤として、医薬品、食品及び化粧品等
に広く用いられている。しかし、L−アスコルビン酸に
は、熱や光に弱く、容易に酸化され、不安定であるとい
う欠点がある。
【0003】かかるL−アスコルビン酸の欠点を克服し
た安定な誘導体としてL−アスコルビン酸−2−リン酸
エステルがすでに知られており、この化合物は生体中で
容易に分解してL−アスコルビン酸となり、活性を示す
ため有用な化合物である。
た安定な誘導体としてL−アスコルビン酸−2−リン酸
エステルがすでに知られており、この化合物は生体中で
容易に分解してL−アスコルビン酸となり、活性を示す
ため有用な化合物である。
【0004】アスコルビン酸−2−リン酸エステルを製
造する方法としては、例えばアスコルビン酸を直接ホス
ホリル化する方法(特公昭43−9219号公報、特公
昭45−23746号公報)及び酵素法による製造法
(特開昭63−21490号公報)が知られているが、
これらの方法はいずれも、多種の化合物の混合物が生成
し、分離・精製に手間がかかったり、収率が低かったり
するものであり、工業的に有利な方法とは言い難いもの
であった。
造する方法としては、例えばアスコルビン酸を直接ホス
ホリル化する方法(特公昭43−9219号公報、特公
昭45−23746号公報)及び酵素法による製造法
(特開昭63−21490号公報)が知られているが、
これらの方法はいずれも、多種の化合物の混合物が生成
し、分離・精製に手間がかかったり、収率が低かったり
するものであり、工業的に有利な方法とは言い難いもの
であった。
【0005】一方、近年のアスコルビン酸−2−リン酸
エステルの製造法としては、副反応を抑え収率を上げる
ため、アスコルビン酸の5位と6位のアルコール性水酸
基をアセトンで保護し、5,6−O−イソプロピリデン
−L−アスコルビン酸を製造し、これをホスホリル化
し、次いで保護基を脱離することによりアスコルビン酸
−2−リン酸エステルを得る方法が一般的である。
エステルの製造法としては、副反応を抑え収率を上げる
ため、アスコルビン酸の5位と6位のアルコール性水酸
基をアセトンで保護し、5,6−O−イソプロピリデン
−L−アスコルビン酸を製造し、これをホスホリル化
し、次いで保護基を脱離することによりアスコルビン酸
−2−リン酸エステルを得る方法が一般的である。
【0006】従って、5,6−O−イソプロピリデン−
L−アスコルビン酸は、アスコルビン酸−2−リン酸エ
ステルの製造において重要な中間体であり、これまでに
多くの製造法が見出されている。このような方法として
は、硫酸銅を触媒とする方法〔Chem.Ber.69
B,879(1936)、Carbohydrate
Res.45巻、45(1975)〕、p−トルエンス
ルホン酸を用いる方法〔Gazz.Chim.Ita
l.91巻,964(1961)〕、過剰の塩化水素を
用いる方法〔Experientia 619(196
3)、Carbohydrate Res.19巻,1
27(1971)〕、塩化アセチルを用いる方法〔Ca
n.J.Chem.47巻,2498(1969)、
J.Am.Chem.Soc.102巻,6304(1
980)〕、塩化亜鉛を用いる方法(特開昭58−13
1978号公報)、ヨウ化水素、五塩化アンチモン、五
フッ化アンチモンを用いる方法(特開昭60−6907
9号公報)、濃硫酸を用いる方法(特開平4−2998
9号公報)、発煙硫酸を用いる方法(特開平2−286
693号公報)がある。
L−アスコルビン酸は、アスコルビン酸−2−リン酸エ
ステルの製造において重要な中間体であり、これまでに
多くの製造法が見出されている。このような方法として
は、硫酸銅を触媒とする方法〔Chem.Ber.69
B,879(1936)、Carbohydrate
Res.45巻、45(1975)〕、p−トルエンス
ルホン酸を用いる方法〔Gazz.Chim.Ita
l.91巻,964(1961)〕、過剰の塩化水素を
用いる方法〔Experientia 619(196
3)、Carbohydrate Res.19巻,1
27(1971)〕、塩化アセチルを用いる方法〔Ca
n.J.Chem.47巻,2498(1969)、
J.Am.Chem.Soc.102巻,6304(1
980)〕、塩化亜鉛を用いる方法(特開昭58−13
1978号公報)、ヨウ化水素、五塩化アンチモン、五
フッ化アンチモンを用いる方法(特開昭60−6907
9号公報)、濃硫酸を用いる方法(特開平4−2998
9号公報)、発煙硫酸を用いる方法(特開平2−286
693号公報)がある。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の
製造法においては、反応時の発熱のため冷却下に反応を
行なわなくてはならなかったり、刺激性の強い試薬が必
要である等工業的に有利な方法と言い難いものであっ
た。
5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の
製造法においては、反応時の発熱のため冷却下に反応を
行なわなくてはならなかったり、刺激性の強い試薬が必
要である等工業的に有利な方法と言い難いものであっ
た。
【0008】従って本発明の目的は、5,6−O−イソ
プロピリデン−L−アスコルビン酸を工業的に有利に製
造する方法を提供することにある。
プロピリデン−L−アスコルビン酸を工業的に有利に製
造する方法を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行なった結果、L−アスコルビン酸と
アセトンを、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物又
はこの錯化合物と酢酸との混合物の存在下に反応せしめ
れば5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン
酸を工業的に有利に製造することができることを見出
し、本発明を完成した。
者らは鋭意研究を行なった結果、L−アスコルビン酸と
アセトンを、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物又
はこの錯化合物と酢酸との混合物の存在下に反応せしめ
れば5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン
酸を工業的に有利に製造することができることを見出
し、本発明を完成した。
【0010】本発明方法は、次の反応式で示される。
【0011】
【化1】
【0012】すなわち、本発明は、L−アスコルビン酸
(1)とアセトンを、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯
化合物又はこの錯化合物と酢酸との混合物の存在下に反
応せしめて5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコ
ルビン酸(2)を製造する方法である。
(1)とアセトンを、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯
化合物又はこの錯化合物と酢酸との混合物の存在下に反
応せしめて5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコ
ルビン酸(2)を製造する方法である。
【0013】
【発明の実施の形態】本発明方法では、L−アスコルビ
ン酸に対してアセトンを5〜10重量倍加え、室温にて
攪拌下、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物(以
下、「BF3・Et2O」という)を滴下して行なうこと
が好ましい。
ン酸に対してアセトンを5〜10重量倍加え、室温にて
攪拌下、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物(以
下、「BF3・Et2O」という)を滴下して行なうこと
が好ましい。
【0014】ここで用いるBF3・Et2Oは、酸触媒と
して作用するものであり、これを用いると当該5,6−
O−イソプロピリデン化反応が室温で進行し、かつ収率
も従来の方法に比べて向上する。ここでBF3・Et2O
に加えて酢酸を滴下すれば、BF3・Et2Oの使用量を
減少させることができる。BF3・Et2Oの滴下量は
0.2〜0.6モル当量程度が好ましく、酢酸を併用す
る場合は0.04〜0.2モル当量とすることが好まし
い。滴下後、1時間程度撹拌し、析出した結晶を濾取
し、アセトン等で洗浄すれば5,6−O−イソプロピリ
デン−L−アスコルビン酸(2)が得られる。
して作用するものであり、これを用いると当該5,6−
O−イソプロピリデン化反応が室温で進行し、かつ収率
も従来の方法に比べて向上する。ここでBF3・Et2O
に加えて酢酸を滴下すれば、BF3・Et2Oの使用量を
減少させることができる。BF3・Et2Oの滴下量は
0.2〜0.6モル当量程度が好ましく、酢酸を併用す
る場合は0.04〜0.2モル当量とすることが好まし
い。滴下後、1時間程度撹拌し、析出した結晶を濾取
し、アセトン等で洗浄すれば5,6−O−イソプロピリ
デン−L−アスコルビン酸(2)が得られる。
【0015】本発明で得られる5,6−O−イソプロピ
リデン−L−アスコルビン酸(2)は、次の反応式に従
い、L−アスコルビン酸−2−リン酸エステル(4)又
はその塩(5)に導くことができる。
リデン−L−アスコルビン酸(2)は、次の反応式に従
い、L−アスコルビン酸−2−リン酸エステル(4)又
はその塩(5)に導くことができる。
【0016】
【化2】
【0017】〔式中、Mはアルカリ金属又はアルカリ土
類金属を示し、nはその金属のイオン価数を示す〕
類金属を示し、nはその金属のイオン価数を示す〕
【0018】すなわち、5,6−O−イソプロピリデン
−L−アスコルビン酸(2)は、まずホスホリル化に付
される。ここで用いるリン酸化試薬は、オキシ塩化リン
1モルに対し水1.5〜2.5モルを撹拌下滴下して調
製される。リン酸化試薬におけるオキシ塩化リンと水と
のモル比は1:1.5〜1:2.5であることが必要で
あり、1:1.5より小さいと不純物の生成量が増加
し、発熱量が大きくなり、1:2.5より大きいと保護
エステル体(3)の収量が著しく低下し、いずれも好ま
しくない。オキシ塩化リンと水との好ましいモル比は
1:2付近である。また、このホスホリル化反応時のpH
は8〜12に調整することが必要である。このホスホリ
ル化反応はアルカリ条件で進行するが、従来の方法にお
いてはpH13以上とする必要があった。この方法におい
ては、pH8〜12という穏和な条件で反応が進行するた
め、次の反応工程の加水分解反応に用いる酸の使用量も
少なくてすむ。反応は5,6−O−イソプロピリデン−
L−アスコルビン酸の溶液のpHを8〜12に保ちつつ、
上記のリン酸化試薬を滴下して行う。pHの調整は水酸化
カリウム水溶液を用いるのが好ましく、反応温度は0〜
20℃程度が好ましい。
−L−アスコルビン酸(2)は、まずホスホリル化に付
される。ここで用いるリン酸化試薬は、オキシ塩化リン
1モルに対し水1.5〜2.5モルを撹拌下滴下して調
製される。リン酸化試薬におけるオキシ塩化リンと水と
のモル比は1:1.5〜1:2.5であることが必要で
あり、1:1.5より小さいと不純物の生成量が増加
し、発熱量が大きくなり、1:2.5より大きいと保護
エステル体(3)の収量が著しく低下し、いずれも好ま
しくない。オキシ塩化リンと水との好ましいモル比は
1:2付近である。また、このホスホリル化反応時のpH
は8〜12に調整することが必要である。このホスホリ
ル化反応はアルカリ条件で進行するが、従来の方法にお
いてはpH13以上とする必要があった。この方法におい
ては、pH8〜12という穏和な条件で反応が進行するた
め、次の反応工程の加水分解反応に用いる酸の使用量も
少なくてすむ。反応は5,6−O−イソプロピリデン−
L−アスコルビン酸の溶液のpHを8〜12に保ちつつ、
上記のリン酸化試薬を滴下して行う。pHの調整は水酸化
カリウム水溶液を用いるのが好ましく、反応温度は0〜
20℃程度が好ましい。
【0019】保護エステル体(3)は、加水分解により
5、6位の保護基を脱離すれば、L−アスコルビン酸−
2−リン酸エステル(4)とすることができる。この加
水分解は保護エステル体(3)に水を加え、トリフルオ
ロ酢酸等の酸によりpHを7未満、例えば2〜5に調整す
ることにより行なわれる。
5、6位の保護基を脱離すれば、L−アスコルビン酸−
2−リン酸エステル(4)とすることができる。この加
水分解は保護エステル体(3)に水を加え、トリフルオ
ロ酢酸等の酸によりpHを7未満、例えば2〜5に調整す
ることにより行なわれる。
【0020】L−アスコルビン酸−2−リン酸エステル
(4)の粗生成物は、常法により、カラムクロマトグラ
フィー等で精製することができる。
(4)の粗生成物は、常法により、カラムクロマトグラ
フィー等で精製することができる。
【0021】L−アスコルビン酸−2−リン酸エステル
(4)は、必要により中和等により、マグネシウム塩、
カルシウム塩、ナトリウム塩等の塩とすることができ
る。
(4)は、必要により中和等により、マグネシウム塩、
カルシウム塩、ナトリウム塩等の塩とすることができ
る。
【0022】
【発明の効果】本発明方法によれば、5,6−O−イソ
プロピリデン−L−アスコルビン酸を簡便な操作により
工業的に有利に製造することができる。
プロピリデン−L−アスコルビン酸を簡便な操作により
工業的に有利に製造することができる。
【0023】
【実施例】実施例1 5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の
製造:L−アスコルビン酸20gにアセトン100mlを
加え室温撹拌下、BF3・Et2O5mlを滴下した。同温
度で1時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、アセトンで
洗浄し、無色結晶の5,6−O−イソプロピリデン−L
−アスコルビン酸22.1g(収率90%)を得た。融
点210℃(分解)
製造:L−アスコルビン酸20gにアセトン100mlを
加え室温撹拌下、BF3・Et2O5mlを滴下した。同温
度で1時間撹拌後、析出した結晶を濾取し、アセトンで
洗浄し、無色結晶の5,6−O−イソプロピリデン−L
−アスコルビン酸22.1g(収率90%)を得た。融
点210℃(分解)
【0024】実施例2 5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸の
製造:L−アスコルビン酸20gにアセトン100mlを
加え、室温撹拌下、BF3・Et2O2.5mlを滴下した
後、酢酸18mlを滴下し、同温度で1時間反応を行なっ
た。以下実施例1と同様に処理し、無色結晶の5,6−
O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸21.6g
(収率88%)を得た。
製造:L−アスコルビン酸20gにアセトン100mlを
加え、室温撹拌下、BF3・Et2O2.5mlを滴下した
後、酢酸18mlを滴下し、同温度で1時間反応を行なっ
た。以下実施例1と同様に処理し、無色結晶の5,6−
O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸21.6g
(収率88%)を得た。
【0025】試験例1 5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸
(2)の製造における三フッ化ホウ素エチルエーテル錯
化合物又はこれと酢酸との併用の効果を試験した。製造
の条件及び収率を表1に示す。
(2)の製造における三フッ化ホウ素エチルエーテル錯
化合物又はこれと酢酸との併用の効果を試験した。製造
の条件及び収率を表1に示す。
【0026】
【表1】
【0027】以上の結果より、酢酸のみでは反応は進行
せず化合物(2)は得られないことが判る。
せず化合物(2)は得られないことが判る。
【0028】参考例1 L−アスコルビン酸−2−リン酸エステルマグネシウム
塩の製造: (i)オキシ塩化リン7.67g(50ミリモル)を水
1.8ml(100ミリモル)中に室温撹拌下1時間で滴
下し、リン酸化試薬を得た。 (ii)5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビ
ン酸5.4gを、水43mlとピリジン11mlとの混液に
溶かし、これに上記方法により調製したリン酸化試薬
を、0〜10℃に保ち、60%KOH水溶液でpHを8に
調整しながら滴下した。 滴下後、同温度で1時間撹拌したのちピリジンを減圧留
去した。次いで、水を加えトリフルオロ酢酸にてpH2.
3に調整し、40℃で3時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を約100mlに減圧濃縮し、濃縮液を活性炭8
0gのカラムに添着し、次いで水300mlにて洗浄後、
ピリジン−水混合溶液(ピリジン25mlに対して水50
0ml、pH=9.7)にて溶出した(sv≒1)。目的物
の溶出画分を合わせて約30mlに減圧濃縮した。
塩の製造: (i)オキシ塩化リン7.67g(50ミリモル)を水
1.8ml(100ミリモル)中に室温撹拌下1時間で滴
下し、リン酸化試薬を得た。 (ii)5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビ
ン酸5.4gを、水43mlとピリジン11mlとの混液に
溶かし、これに上記方法により調製したリン酸化試薬
を、0〜10℃に保ち、60%KOH水溶液でpHを8に
調整しながら滴下した。 滴下後、同温度で1時間撹拌したのちピリジンを減圧留
去した。次いで、水を加えトリフルオロ酢酸にてpH2.
3に調整し、40℃で3時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を約100mlに減圧濃縮し、濃縮液を活性炭8
0gのカラムに添着し、次いで水300mlにて洗浄後、
ピリジン−水混合溶液(ピリジン25mlに対して水50
0ml、pH=9.7)にて溶出した(sv≒1)。目的物
の溶出画分を合わせて約30mlに減圧濃縮した。
【0029】この濃縮液をMgOにて中和した後、不溶
物を濾去した。濾液を約10mlに減圧濃縮し活性炭2g
を加えて30分撹拌した後、濾過した。濾液に90%メ
タノール300mlを撹拌下加え、析出した結晶を濾取
し、無色結晶のL−アスコルビン酸−2−リン酸エステ
ルマグネシウム塩5.1g(収率70%)を得た。
物を濾去した。濾液を約10mlに減圧濃縮し活性炭2g
を加えて30分撹拌した後、濾過した。濾液に90%メ
タノール300mlを撹拌下加え、析出した結晶を濾取
し、無色結晶のL−アスコルビン酸−2−リン酸エステ
ルマグネシウム塩5.1g(収率70%)を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 407/04 C07B 37/10 CASREACT(STN) CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】 L−アスコルビン酸とアセトンを、三フ
ッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物又はこの錯化合物と
酢酸との混合物の存在下に反応せしめることを特徴とす
る5,6−O−イソプロピリデン−L−アスコルビン酸
の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10256235A JP3096277B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 5,6−o−イソプロピリデン−l−アスコルビン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10256235A JP3096277B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 5,6−o−イソプロピリデン−l−アスコルビン酸の製造法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5159161A Division JP2867206B2 (ja) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | L−アスコルビン酸−2−リン酸エステルの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11147884A JPH11147884A (ja) | 1999-06-02 |
JP3096277B2 true JP3096277B2 (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=17289820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10256235A Expired - Fee Related JP3096277B2 (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 5,6−o−イソプロピリデン−l−アスコルビン酸の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3096277B2 (ja) |
-
1998
- 1998-09-10 JP JP10256235A patent/JP3096277B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH11147884A (ja) | 1999-06-02 |
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