JP2747001B2 - Ｌ―アスコルビン酸―２―リン酸エステル類の製造法 - Google Patents
Ｌ―アスコルビン酸―２―リン酸エステル類の製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル類
の製造法に関する。
の製造法に関する。
〔従来の技術〕 Ｌ−アスコルビン酸は医薬品、食品、化粧品、飼料、
その他の分野で広く用いられているが、そのままでは熱
や光り弱く、また酸化され易い欠点を有する為、近年そ
の改善の為２位のリン酸エステル化された誘導体が開発
され利用されている。
その他の分野で広く用いられているが、そのままでは熱
や光り弱く、また酸化され易い欠点を有する為、近年そ
の改善の為２位のリン酸エステル化された誘導体が開発
され利用されている。
Ｌ−アスコルビン酸又はその塩或はそれらの５及び６
位に保護基が結合したＬ−アスコルビン酸誘導体の２−
リン酸エステル化物の製造法として従来より種々の提案
がなされている。具体的な例としては、Ｌ−アスコルビ
ン酸の５位及び６位の水酸基を酸性条件下でアセトンに
て保護した形のもの（5,6−イソプロピリデンＬ−アス
コルビン酸）を水とピリジンの混合溶媒に溶解させ、０
℃以下でこれにオキシ塩化リンを滴下する。この際、高
pH領域（pH13）で反応させる為10M水酸化ナトリウム水
溶液をかきまぜながら滴下する。反応終了後、この反応
液を室温に戻して強酸性カチオン交換樹脂（H+型）で処
理して脱塩、精製したのち酸化マグネシウムで中和し、
次いで溶媒を留去して残留物にエタノールを滴下して生
じた白色粉末状結晶を取する方法（収率26％）。他の
例としては、Ｌ−アスコルビン酸を水とピリジンの混合
溶媒に溶解させ、そこに炭酸カリウムを加えアルカリ性
にする。５℃以下でこれにオキシ塩化リンを滴下してリ
ン酸化反応を行なう。反応終了後上記と同様の操作を行
なって白色粉末のアスコルビン酸−２−リン酸エステル
マグネシウム塩を得る方法（収率24％）がある（Gazz.C
him.Ital 91（1961）964;特公昭52−18191;Chem.Pharm.
Bull.19（７）（1971）1433;特公昭59−4438:ドイツ特
許第1805958号）。
位に保護基が結合したＬ−アスコルビン酸誘導体の２−
リン酸エステル化物の製造法として従来より種々の提案
がなされている。具体的な例としては、Ｌ−アスコルビ
ン酸の５位及び６位の水酸基を酸性条件下でアセトンに
て保護した形のもの（5,6−イソプロピリデンＬ−アス
コルビン酸）を水とピリジンの混合溶媒に溶解させ、０
℃以下でこれにオキシ塩化リンを滴下する。この際、高
pH領域（pH13）で反応させる為10M水酸化ナトリウム水
溶液をかきまぜながら滴下する。反応終了後、この反応
液を室温に戻して強酸性カチオン交換樹脂（H+型）で処
理して脱塩、精製したのち酸化マグネシウムで中和し、
次いで溶媒を留去して残留物にエタノールを滴下して生
じた白色粉末状結晶を取する方法（収率26％）。他の
例としては、Ｌ−アスコルビン酸を水とピリジンの混合
溶媒に溶解させ、そこに炭酸カリウムを加えアルカリ性
にする。５℃以下でこれにオキシ塩化リンを滴下してリ
ン酸化反応を行なう。反応終了後上記と同様の操作を行
なって白色粉末のアスコルビン酸−２−リン酸エステル
マグネシウム塩を得る方法（収率24％）がある（Gazz.C
him.Ital 91（1961）964;特公昭52−18191;Chem.Pharm.
Bull.19（７）（1971）1433;特公昭59−4438:ドイツ特
許第1805958号）。
しかし、上記いずれの合成法においても共通している
ことはリン酸化反応を10℃以下、多くは５℃以下で行な
い、製造全工程に亘り室温以下の低温に保ちつつ操作を
行なうということであり、この為比較的多量の副生物、
ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−2,2′−リン酸エステ
ル、ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−2,3′−リン酸エ
ステル、ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−3,3′−リン
酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸エステル
等が生成し、しかもそれらは20〜30％もあるにもかかわ
らず精製工程で目的物より分離された後、廃棄されてい
る。
ことはリン酸化反応を10℃以下、多くは５℃以下で行な
い、製造全工程に亘り室温以下の低温に保ちつつ操作を
行なうということであり、この為比較的多量の副生物、
ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−2,2′−リン酸エステ
ル、ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−2,3′−リン酸エ
ステル、ビス−（Ｌ−アスコルビン酸）−3,3′−リン
酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−３−リン酸エステル
等が生成し、しかもそれらは20〜30％もあるにもかかわ
らず精製工程で目的物より分離された後、廃棄されてい
る。
その為目的とするＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エ
ステルの収率は低く押さえられており、又、目的物質の
分離精製にはクロマトグラフィーのような精製手段がと
られるわけであるが、それも著しく煩雑なものとならざ
る得ず、多量の工業薬品と多くの日数を要し、製造費が
高価となっていた。
ステルの収率は低く押さえられており、又、目的物質の
分離精製にはクロマトグラフィーのような精製手段がと
られるわけであるが、それも著しく煩雑なものとならざ
る得ず、多量の工業薬品と多くの日数を要し、製造費が
高価となっていた。
このような状況にあって本発明者らはＬ−アスコルビ
ン酸−２−リン酸エステルの合成にあたり種々の合成条
件を鋭意検討した結果、リン酸化反応工程に「加熱」と
いう操作を加えることで上述の副生物を消失せしめるこ
とを見出した。即ち本発明では、５位及び６位の水酸基
が保護されてない、又は保護されたＬ−アスコルビン酸
又はその塩をリン酸化反応に付して得られたＬ−アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルを含有する反応液を50゜
〜150℃で１分〜200分間、好ましくは60゜〜100℃で５
分〜100分間加熱処理することで反応液中の副生物を熱
分解し、もとのＬ−アスコルビン酸に変換させるもので
ある。この際一部の副生物（ビス−（Ｌ−アスコルビン
酸）−2,3′−リン酸エステル）は熱分解によってＬ−
アスコルビン酸−２−リン酸エステルに変わることも見
出された。副生物の熱分解によって生じたＬ−アスコル
ビン酸は再度リン酸化反応を行なってＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステルとなる。
ン酸−２−リン酸エステルの合成にあたり種々の合成条
件を鋭意検討した結果、リン酸化反応工程に「加熱」と
いう操作を加えることで上述の副生物を消失せしめるこ
とを見出した。即ち本発明では、５位及び６位の水酸基
が保護されてない、又は保護されたＬ−アスコルビン酸
又はその塩をリン酸化反応に付して得られたＬ−アスコ
ルビン酸−２−リン酸エステルを含有する反応液を50゜
〜150℃で１分〜200分間、好ましくは60゜〜100℃で５
分〜100分間加熱処理することで反応液中の副生物を熱
分解し、もとのＬ−アスコルビン酸に変換させるもので
ある。この際一部の副生物（ビス−（Ｌ−アスコルビン
酸）−2,3′−リン酸エステル）は熱分解によってＬ−
アスコルビン酸−２−リン酸エステルに変わることも見
出された。副生物の熱分解によって生じたＬ−アスコル
ビン酸は再度リン酸化反応を行なってＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステルとなる。
このように「リン酸化反応」と「加熱分解」を繰り返
すことで目的物であるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
エステルの収率をあげ、かつ副生物を消失することがで
きる。加熱温度は90℃以下の場合、加熱温度を下がるに
つれて分解に要する時間は長くなり、例えば80℃なら20
分、70℃なら40分とほぼ速度論的な分解の傾向を示して
いる。
すことで目的物であるＬ−アスコルビン酸−２−リン酸
エステルの収率をあげ、かつ副生物を消失することがで
きる。加熱温度は90℃以下の場合、加熱温度を下がるに
つれて分解に要する時間は長くなり、例えば80℃なら20
分、70℃なら40分とほぼ速度論的な分解の傾向を示して
いる。
リン酸化反応の際の温度設定も必ずしも従来のように
低温に限定する必要はなく、室温あるいは40℃付近でリ
ン酸化反応を行なうこともできる。これは反応温度をあ
げることで増加する上述の副生物をあとで加熱分解して
原料ビタミンＣ体に戻すことができるという利点によ
る。このように反応温度の管理が従来に比べて非常に容
易になったことも製造工程の簡便化の重要な要因となり
うる。尚、本発明の方法に於いて反応原料としてＬ−ア
スコルビン酸の他その５及び６位にイソプロピリデン基
やベンジリデン基のような保護基が結合した誘導体及び
これらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等の塩も用いることができ、それぞれオキ
シハロゲン化リンとの反応により対応する２−リン酸エ
ステル類が高収率で生成する。
低温に限定する必要はなく、室温あるいは40℃付近でリ
ン酸化反応を行なうこともできる。これは反応温度をあ
げることで増加する上述の副生物をあとで加熱分解して
原料ビタミンＣ体に戻すことができるという利点によ
る。このように反応温度の管理が従来に比べて非常に容
易になったことも製造工程の簡便化の重要な要因となり
うる。尚、本発明の方法に於いて反応原料としてＬ−ア
スコルビン酸の他その５及び６位にイソプロピリデン基
やベンジリデン基のような保護基が結合した誘導体及び
これらのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等の塩も用いることができ、それぞれオキ
シハロゲン化リンとの反応により対応する２−リン酸エ
ステル類が高収率で生成する。
本発明の製造法によれば目的とするＬ−アスコルビン
酸−２−リン酸エステル高純度、高収率で得ることがで
き、しかも着色が認められず水溶液中で不溶物の全く認
められない製品を得ることができる。
酸−２−リン酸エステル高純度、高収率で得ることがで
き、しかも着色が認められず水溶液中で不溶物の全く認
められない製品を得ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例 １ Ｌ−アスコルビン酸6.76g、純水80ml、ピリジン6.08g
を混合溶解せしめる。20℃以下でこれに炭酸カリウム1
5.91gを純水20mlに溶かした水溶液と、オキシ塩化リン
7.66gとを撹拌しながら15分かけて交互に滴下する。反
応終了液中にはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸が52
％、副生物が31％含まれている。これをそのまま90℃に
て10分間加熱するとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸は
54％となり、副生物は減少して７％となる。多くの副生
物は分解して原料のＬ−アスコルビン酸に戻る。この反
応液を室温に戻し、これに炭酸カリウム6.12gを純水7.7
mlに溶かした水溶液と、オキシ塩化リン2.95gとを撹拌
しなが６分かけて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ
−アスコルビン酸−２−リン酸が69％、副生物が20％含
まれている。これを上述と同様に90℃にて10分間加熱す
るとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸は70％となり、副
生物は６％となる。反応終了液を冷却後アンバーライト
IRA−68（Cl-型）樹脂で処理すると容易に、未反応のＬ
−アスコルビン酸、ピリジン及び副生物が除去される。
留去液を酸化マグネシウムで中和し、水溶液を1/10に濃
縮し、２倍量のメタノールを加えて生じた白色結晶を
取するとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグ
ネシウム塩が得られる。これを水−メタノールから再度
結晶して白色結晶7.02g（収率50.6％）を得る。
を混合溶解せしめる。20℃以下でこれに炭酸カリウム1
5.91gを純水20mlに溶かした水溶液と、オキシ塩化リン
7.66gとを撹拌しながら15分かけて交互に滴下する。反
応終了液中にはＬ−アスコルビン酸−２−リン酸が52
％、副生物が31％含まれている。これをそのまま90℃に
て10分間加熱するとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸は
54％となり、副生物は減少して７％となる。多くの副生
物は分解して原料のＬ−アスコルビン酸に戻る。この反
応液を室温に戻し、これに炭酸カリウム6.12gを純水7.7
mlに溶かした水溶液と、オキシ塩化リン2.95gとを撹拌
しなが６分かけて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ
−アスコルビン酸−２−リン酸が69％、副生物が20％含
まれている。これを上述と同様に90℃にて10分間加熱す
るとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸は70％となり、副
生物は６％となる。反応終了液を冷却後アンバーライト
IRA−68（Cl-型）樹脂で処理すると容易に、未反応のＬ
−アスコルビン酸、ピリジン及び副生物が除去される。
留去液を酸化マグネシウムで中和し、水溶液を1/10に濃
縮し、２倍量のメタノールを加えて生じた白色結晶を
取するとＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグ
ネシウム塩が得られる。これを水−メタノールから再度
結晶して白色結晶7.02g（収率50.6％）を得る。
実施例 ２ Ｌ−アスコルビン酸6.76g、純水80ml、ピリジン6.08g
を混合溶解せしめる。40℃にてこれに48％水酸化ナトリ
ウム水溶液16.2gとオキシ塩化リン6.48gとを撹拌しなが
ら15分かけて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸が47％、副生物が30％含まれ
ている。これを90℃にて10分間加熱するとＬ−アスコル
ビン酸−２−リン酸は50％となり、副生物は減少して７
％となる。これに、40℃にて48％水酸化ナトリウム水溶
液8.9gとオキシ塩化リン2.95gとを撹拌しながら６分か
けて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ−アスコルビ
ン酸−２−リン酸が64％、副生物が19％含まれている。
これを上述と同様に90℃にて10分間加熱するとＬ−アス
コルビン酸−２−リン酸は65％となり、副生物は６％と
なる。反応終了液を実施例１と同様の処理をすること
で、白色結晶5.97g（収率43.0％）を得る。
を混合溶解せしめる。40℃にてこれに48％水酸化ナトリ
ウム水溶液16.2gとオキシ塩化リン6.48gとを撹拌しなが
ら15分かけて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ−ア
スコルビン酸−２−リン酸が47％、副生物が30％含まれ
ている。これを90℃にて10分間加熱するとＬ−アスコル
ビン酸−２−リン酸は50％となり、副生物は減少して７
％となる。これに、40℃にて48％水酸化ナトリウム水溶
液8.9gとオキシ塩化リン2.95gとを撹拌しながら６分か
けて交互に滴下する。反応終了液中にはＬ−アスコルビ
ン酸−２−リン酸が64％、副生物が19％含まれている。
これを上述と同様に90℃にて10分間加熱するとＬ−アス
コルビン酸−２−リン酸は65％となり、副生物は６％と
なる。反応終了液を実施例１と同様の処理をすること
で、白色結晶5.97g（収率43.0％）を得る。
実施例 ３ Ｌ−アスコルビン酸30.92g、純水365ml、ピリジン27.
81gを混合溶解せしめる。それを次のような反応装置を
つかい合成反応を行なう。すなわち、200mlの三つ口フ
ラスコ（これをとする）と500mlの三つ口フラスコ
（これをとする）をビニルチューブで直列に配置して
回路をつくり、回路内を循環ポンプ（岩城（株）製、イ
ワキメータリングポンプEX−C60型）にて毎分20mlの流
速で反応液が循環するようにする。この装置に上記混合
液を入れ循環させつつ、容器を氷浴で冷却し、内の
液温を15゜〜20℃に保つ。一方容器はシリコンオイル
バスで加熱して内の液温を55゜〜70℃に保つ。しかる
のちに、容器中に液温15゜〜20℃にてオキシ塩化リン
と水酸化ナトリウム水溶液を次のような条件で５時間か
けて滴加する。すなわち、オキシ塩化リンをマイクロフ
ィーダー（東電気工業（株）製、モデルMF−２型）にて
毎時9.63mlの速さで滴加し、同時に水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム56.32gを純水126mlに溶解させ
たもの）をポンプ（東京理化器機（株）製、マイクロチ
ューブポンプMP−３型）にて毎時28mlの速さで滴加す
る。容器中の液温を55゜〜70℃に保ちつつ、上記反応
混合溶液を20ml/分で循環させ、５時間後反応を終了す
る。反応終了液を実施例１と同様の処理をすることで白
色結晶26.7g（収率42％）を得る。
81gを混合溶解せしめる。それを次のような反応装置を
つかい合成反応を行なう。すなわち、200mlの三つ口フ
ラスコ（これをとする）と500mlの三つ口フラスコ
（これをとする）をビニルチューブで直列に配置して
回路をつくり、回路内を循環ポンプ（岩城（株）製、イ
ワキメータリングポンプEX−C60型）にて毎分20mlの流
速で反応液が循環するようにする。この装置に上記混合
液を入れ循環させつつ、容器を氷浴で冷却し、内の
液温を15゜〜20℃に保つ。一方容器はシリコンオイル
バスで加熱して内の液温を55゜〜70℃に保つ。しかる
のちに、容器中に液温15゜〜20℃にてオキシ塩化リン
と水酸化ナトリウム水溶液を次のような条件で５時間か
けて滴加する。すなわち、オキシ塩化リンをマイクロフ
ィーダー（東電気工業（株）製、モデルMF−２型）にて
毎時9.63mlの速さで滴加し、同時に水酸化ナトリウム水
溶液（水酸化ナトリウム56.32gを純水126mlに溶解させ
たもの）をポンプ（東京理化器機（株）製、マイクロチ
ューブポンプMP−３型）にて毎時28mlの速さで滴加す
る。容器中の液温を55゜〜70℃に保ちつつ、上記反応
混合溶液を20ml/分で循環させ、５時間後反応を終了す
る。反応終了液を実施例１と同様の処理をすることで白
色結晶26.7g（収率42％）を得る。
Claims (1)
- 【請求項１】Ｌ−アスコルビン酸もしくはその塩又は５
及び６位に保護基が結合したＬ−アスコルビン酸もしく
はその塩をオキシハロゲン化リンにてリン酸化して対応
するＬ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル類を製造
する方法に於いて、リン酸化反応後の反応液を加熱する
ことによりＬ−アスコルビン酸に由来する反応副生物を
Ｌ−アスコルビン酸に転換せしめ、再びオキシハロゲン
化リンによるリン酸化反応に付すことを特徴とするＬ−
アスコルビン酸−２−リン酸エステル類の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1098059A JP2747001B2 (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Ｌ―アスコルビン酸―２―リン酸エステル類の製造法 |
| US07/542,550 US5110951A (en) | 1989-04-18 | 1990-06-25 | Method for producing L-ascorbic acid 2-phosphates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1098059A JP2747001B2 (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Ｌ―アスコルビン酸―２―リン酸エステル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02279690A JPH02279690A (ja) | 1990-11-15 |
| JP2747001B2 true JP2747001B2 (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=14209751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1098059A Expired - Lifetime JP2747001B2 (ja) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Ｌ―アスコルビン酸―２―リン酸エステル類の製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110951A (ja) |
| JP (1) | JP2747001B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ATE125814T1 (de) * | 1990-03-07 | 1995-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von derivaten der ascorbinsäure. |
| ATE141922T1 (de) * | 1991-04-10 | 1996-09-15 | Hoffmann La Roche | Trocknungsverfahren zur herstellung von ascorbinsäure-2-monophosphaten |
| DE4232997A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Basf Ag | Verfahren zur Reduzierung des Phosphatgehaltes im Abwasser bei der Herstellung von Metallsalzen des Ascorbinsäure-2-monophosphats |
| DE19831056A1 (de) * | 1998-07-13 | 2000-01-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Salzen von Ascorbyl-2-phosphorsäureestern |
| JP2002255981A (ja) * | 2001-03-02 | 2002-09-11 | Showa Denko Kk | カルシウム含量が低減されたアスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム塩 |
| CN105121451B (zh) * | 2013-04-23 | 2017-05-31 | 株式会社日冷生物科学 | 新型美白剂 |
| WO2022059775A1 (ja) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 昭和電工株式会社 | オートファジー活性化剤 |
| WO2022059776A1 (ja) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 昭和電工株式会社 | オートファジー活性化剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5218191B1 (ja) * | 1967-10-31 | 1977-05-20 | ||
| US3671549A (en) * | 1970-03-05 | 1972-06-20 | Merck & Co Inc | Process for preparing ascorbyl-3-phosphate and salts thereof |
| US4179445A (en) * | 1976-05-06 | 1979-12-18 | Kansas State University Research Foundation | Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid |
| JPS594438B2 (ja) * | 1976-05-06 | 1984-01-30 | カンサス・ステ−ト・ユニバ−シテイ・リサ−チ・フアンデ−シヨン | アスコルビン酸の燐酸エステルの製法 |
| US4647672A (en) * | 1985-06-25 | 1987-03-03 | Kansas State University Research Foundation | Ascorbate 2-polyphosphate esters and method of making same |
| US4939128A (en) * | 1988-04-25 | 1990-07-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use |
| JPH0263597A (ja) * | 1988-08-30 | 1990-03-02 | Akua Runesansu Gijutsu Kenkyu Kumiai | 上向流式嫌気性流動床型醗酵槽 |
-
1989
- 1989-04-18 JP JP1098059A patent/JP2747001B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-25 US US07/542,550 patent/US5110951A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02279690A (ja) | 1990-11-15 |
| US5110951A (en) | 1992-05-05 |
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