KR940007418B1 - L-아스코빌-2-인산에스테르염 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 식품, 의약품, 화장품등에 사용될 수 있는 다음 구조식(I)로 표시되는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
L-아스코빌은 노화방지 효과 및 미백효과가 뛰어나지만 열, 광, 산소 등에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 잃을 뿐만 아니라 변색이 되는 문제 때문에 그 사용에 있어서 제한을 받아 왔다. 이러한 문제를 해결하기 위해서 여러가지 안정한 유도체들이 개발되어 왔다. 그중의 하나인 L-아스코빌산의 2-위치를 인산화시킨 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 경우 수용액내에서 그 안정성이 크게 향상되었고, 체내에 흡수되면 알칼리 포스파타제에 의해서 쉽게 인산기가 분해되어 아스코빌산과 동등한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.(참고 : Chim.Ital.19964(1961))그러나 L-아스코빌-2-인산에스테르염을 화장품이나 연고제로 사용할 경우에는 용해성 및 피부흡수도 등의 사용성 문제로 그 응용에 한계가 있었다.
그리고 기존의 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조법을 밝힌 미국특허 4,179,445호, 일본공개특허소59-51293호, 59-106494호, 62-30791호등에서는, 목적화합물이 다음 반응도 1에서 보는 바와 같이 무기염과 함께(Ia)와 같은 중간체로 생선된다. 따라서, 인산화 반응결과 생성되는 무기염과 (Ia)중의 K-이온을 제거하기 위하여, 반응액을 양이온 교환수지에 통과시키는 탈염과정을 거치게 되는데, 이때 통과액이 강산성으로 바뀌므로 5, 6위치에 탈보호가 일어나게 된다.
본 발명자들은 이러한 문제점을 보완하기 위해서, 연구한 결과 구조식(I)의 화합물과 같이 5, 6위치가 친유성기로 치환되면 용해성 및 피복흡수도가 보다 향상되는 것을 발견하고, 5, 6 위치가 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염을 제조하는 방법을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 5, 6 위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산 에스테르염 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명에서는, 케탈이나 아세탈로 보호된 L-아스코빌-2-인산에스테르는 pH1.5이상, 10℃이하에서는 탈보호가 일어나지 않으며, 또 5, 6-위기가 보호된 L-아스코빌-2-인산에스테르는 알콜류에 잘 용해된다는 본 발명자들의 발견에 기초하여 반응액중에 생성된 과량의 무기염 대부분을 유기용매를 첨가하여 석출, 여과시켜서 미리 제거하므로써, 이온교환수지 통과단계에서 통과된 액이 강산성이 되는 것을 미리 방지하였다. 또한 수지통과공정을 10℃이하의 낮은 온도에서 수행하고, 통과된 액은 즉시 중화시키므로써 상기 혼합물(I)을 고순도로 제조할 수 있었다.
본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.
출발물질로 사용되는, 반응도 2의 구조식(VIII)과 같이 아세탈이나 케탈로 5, 6-위치가 보호된 아스코빌산은 공지의 방법으로 합성하였다.
이 구조식(VIII)의 화합물을 공지의 방법과 같이 피리딘 존재하에서 옥시염화인과 수산화칼륨 용액으로 pH13을 유지하면서 인산화반응을 시킨다. 이렇게 얻어진 반응액으로 부터 피리딘을 감압증류하여 제거한후, 유기용매를 첨가하여 KCl 및 K3PO4등의 무기염 대부분을 석출여과시켜서 제거한다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아세톤등이 좋으며 이중에서도 메탄올이 가장 적당하다.
대부분의 염이 제거된 여액은 미량 존대하는 무기염을 제거하기 위하여 양이논 교환수지(Amberlite-200(H+)를 SV=1(SV=시간당 통과액부피/컬럼부피)의 속도를 통과시킨다. 통과시의 온도는 0-10℃로 유지하며, 바람직하게는 5℃로 유지한다. 통과시킨 액은 2시간 이내에 낮은온도(5-10℃)에서 금속산화물이나 유기염기로 중화한다. 이때, 금속산화물은 산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 말하며, 유기염기로는 트리에탄올아민을 사용한다. 중화액을 농축하고 유기용매를 첨가하여 목적화합물(I)을 석출시켜서 얻게 된다. 석출용 용기용매로는 아세톤이나 테트라히드로퓨란, 이소프로팔알콜 등을 사용한다.
상기 목적화합물(I)의 제조방법은 다음 실시예와 같다.
[실시예 1]
pH전극이 설치된 250ml이 3구 플라스크에 피리딘 25ml(310mmol)와 이온수 100ml를 넣고, 공지의 방법으로 제조된 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌산 12.3g(57mmol)을 첨가하여 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한다.
옥시염화인 7.3ml(79.8mmol)을 반응온도 -5-+5℃를 유지하면서 1시간 30분동안 적가한다. 이때 10M 수산화칼륨 수용액을 사용하여 반응 pH를 13으로 유지시킨다. 적가가 끝난 후, 반응액을 감압증류하여 농축한다. 농축액을 교반하면서 메탄올 200ml을 서서히 부가하여, 석출된 염을 여과하고 소량의 잔유염을 제거하기 위하여 같은 과정을 반복한다. 여액을 증류하여 농축하고, 미리 양이온교환수지(Amberlite 200(H+))를 5℃로 냉각하면서 농축액을 SV=1으로 통과시킨다. 통과된 액은 5℃의 냉각상태를 유지하면서, 바로 산화 마그네슘 5g을 넣어 중화한다. 활성탄 3g을 첨가하여 2시간 교반한 후 여과하고, 여액을 농축한다. 농축액을 교반하면서 테트라히드로퓨란 200ml를 첨가하여 석출시킨 후 여과하고 건조시켜서 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘 15.2g을 얻었다.
순도(액체 크로마토그래피 : UV법)
5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘 97.4%
5, 6-이소프리필리덴-L-아스코빌-3-인산에스테르 마그네슘 2.0%
L-2-인산에스테르 마그네슘 0.5%
L-아스코빌산 0.1%
* 액체 크로마토그래피 조건은 J.Chromat.330408-411(1985)의 방법을 사용하였다.
[실시예 2]
5, 6-벤질리덴-L-아스코빌산 15g(57mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘 18.3g을 얻었다.
순도(액체 크로마토그래피 : UV법)
5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘 98.1%
5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-3-인산에스테르 마그네슘 1.6%
L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘 0.2%
L-아스코빌산 0.1%
[실시예 3-6]
일반식(X)의 화합물을 중화시키는데 사용된 산화마그네슘 대신에 각각 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트레이탄올아민등을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물들을 얻는다.
실시예 3. 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 칼슘
실시예 4. 5, 6-이소프로필리덴-L-이스코빌-2-인산 에스테르 나트륨
실시예 5. 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 칼륨
실시예 6. 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 트리에탄올아민
[실시예 7-10]
일반식(X)의 화합물을 중화시키기 위해 이온교환수지 통과액에 가하는 금속 산화물 또는 유기염기로서 각각 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에탄올아민으로 사용하는 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 얻는다.
실시예 7. 5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 칼슘
실시예 8. 5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 나트륨
실시예 9. 5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 칼륨
실시예 10.5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산 에스테르 트리메탄올아민
이렇게 하여 얻은 화합물(I)은 다음과 같이, 시험관내 피부흡수도 시험에서 기존의 L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘염보다 향상된 결과를 확인할 수 있었다. 이때 사용된 시험방법은 아래와 같다.
시험관내 시험 : 피부흡장치(FRAN diffusion cell : Crown Glass사)를 사용하여 화합물(I)dml 0.1% 수용액 0.2ml를 기니아 피그의 피부위에 도포시키고, 4℃에서 24시간 후에 통과액을 HPLC로 분석한다.
HPLC조건 : 컬 럼 :파르티실(Partisill)-10SAX
: 완충용액 : 0.1M 인산나트륨 수용액(pH6.9)
: 유 속 : 1ml/분
: 검 출 기 : UV(λ=254nm)
[표 1]
Claims (8)
- 하기 일반식(VIII)의 화합물을 옥시염화인과 반응시켜 하기 일반식(IX)의 화합물, K3PO4및 KCl을 생성시키고, 유기 용매를 이용하여 K3PO4및 KCl을 석출 제거하고, 일반식(IX)의 화합물에 저온에서 양이온 교환수지를 통과시키고, 이어서 금속산화물 또는 유기염기로 중화시킨 후 수용성 유기용매로 결정화함을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조방법.
상기 식중, R1은 R2가 CH3일대 CH3이고, R2가 C6H5일때 H이며, M은 K+, Ca2+, Na+, Mg2+, 또는 트레에탄올아민이다. - 제 1 항에 있어서, 무기염을 석출시키기 위한 유기용매는 메탄올, 에탄올 또는 아세톤임을 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 양이온 교환수지를 통과시킬 때의 저온이 0-10℃를 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 이온교환수지 통과액을 중화하기 위해서 사용되는 금속 산화물은 산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이고, 유기염기는 트리에탄올아민임을 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 목적화합물(I)을 석출시키기 위해 사용되는 유기용매는 아세톤이나 테트라히드로퓨란 또는 이소프로필알콜임을 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염의 제조방법.
- 상기 제 1 항의 제조방법에 의해서 제조된 하기 일반식(I)의 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염.
상기 식중, R1은 R2가 CH3일대 CH3이고, R2가 C6H5일때 H이며, M은 K+, Ca2+, Na+, Mg2+, 또는 트레에탄올아민이다. - 제 6 항에 있어서, 5, 6-이소프로필리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘임을 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염.
- 제 6 항에 있어서, 5, 6-벤질리덴-L-아스코빌-2-인산에스테르 마그네슘임을 특징으로 하는 5, 6-위치가 친유성기로 치환된 L-아스코빌-2-인산에스테르염.
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