KR900006133B1

KR900006133B1 - 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900006133B1
Application number: KR1019860000693A
Authority: KR
Inventors: 슈나이더 월터; 에르니 이시도르; 카스파르 헤게트슈바일러 한스
Original assignee: 라보라토리엔 하우스만 에이지; 에이. 뮬러 비. 뤼테만
Priority date: 1985-02-02
Filing date: 1986-02-01
Publication date: 1990-08-24
Also published as: KR860006432A; DE3503614A1; JPS61210058A; AR242177A1; EP0190676A1; PT81955A; ES551485A0; ATE41654T1; IN166368B; US4794197A; CA1289963C; AU5285986A; ES8704446A1; EP0190676B1; AU589156B2; DE3662520D1; GR860301B; PT81955B; JP2519205B2; DE3503614C2

Abstract

내용 없음.

Description

올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 유도체(또한 "시스-1,3,5-트리아미노-1,3,5-트리데옥시-이노시톨"이라고 불리어지기도 함)의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 유도체들과(또는) 공지의 모화합물인 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올을 함유하는 의약제제 및 동물과 특히 인체에 철농도가 과도하게 축적된 경우에 그 치료용 약품으로서 상기 유도체들과 그 모 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 기타 불필요한 철 침착물의 분해용으로서의 상기 유도체들(배위자)의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 기타 금속이온, 특히 이온선택전극에 이온 운반물질로서("이온선택전극" 캠브리지 유니버시티 프레스, 캠브리지(1983)참조), 또는 치료용 또는 진단용(Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemistry Society, Washington, D. C.(1980) P121-140, 91-101, and 103-119참조)으로서의 상기 배위자의 용도에 관한 것이다.

철은 생체 조직내에 광범위하게 분포되어 있으며 중요한 생화학적 반응에 참여하고 있다. 건강한 성인체내에 약 4g 정도의 철이 함유되어 있다. 상기 철의 함량중의 2분의 1 이상(약 2.6g)이 해모글로빈과 적혈구중에 존재한다. 철 대사(代謝)의 여러 가지 장해물이 인체내에서 생성된다. 철의 결핍증은 비교적 일반적으로 알려져 있으나 건강을 심각하게 해치는 경우는 드물다. 그러나 철 농도가 과도한 경우는 그렇게 많지 않지만 이 경우에는 건강에 대한 영향은 더 심각하다. 인체는 세포가 손상되거나 혈액의 손실에 의해서만이 철이 제거될 수 있다. 조직내에 흡수된 철의 양이 많으면 먼저 특수 축적물내에 축적될 수 있으나 만약 그 양이 과도하면 철은 독성으로 작용하기 시작한다. 이와같이 발생한 병리적 증상은 크롬혈증 또는 철혈증으로서 알려져 있다. 예컨대 먼후일(약 40년후)에 과잉흡수 형태의 철 흡수력을 조절하는데 어려움을 겪게 된다. 또한 이러한 증상은 예를 들어 철 농도를 과도하게 축적시키게 하는 빈번한 수혈에 의해서만이 치료될 수 있는 혈액병에 걸려 있는 환자에게 일어날 수 있다. 이와같은 병의 한 예로는 β-해양빈혈이 있다. (Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemical Society, Washington, D.C.(1980), P251-261 참조). 철을 계속적으로 공급하면 불용성 수산화철(III)로서 여러 가지 기관에 축적된다. 이와같은 수산화철의 축적은 20-25세 정도로 조기사망의 원인이 될 수 있다.

이와같은 수산화철의 축적은 인체에서 가용성의 형태로하여 제거시킬 수 있는 착염형성물질(배위자)을 투여시킴으로서 지연시킬 수 있다. 이러한 목적으로 30-아미노-3,14,25-트리히드록시-3,9,14,20,25-펜타아자-2,10,13,21,24-트리콘탄-펜타온-메탄 황산염(데페록사민)을 투여하는 것으로 알려져 있다(FR 694 M and Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemical Society, Washington, D.C.(1980), P279-312참조).

그런데 이것은 다음과 같은 결점이 있다.

존재하는 참착물이 동시에 분해될 수 있다.

약품을 비경구적으로 투여하여만 된다.

인체내에서의 반감기는 매우 짧다. 그러므로 계속해서 주사하여야 할 필요가 있다.

이러한 화합물은 얻기가 매우 어렵다.

장기간 투여후에 심각한 부작용을 나타낸다(시력장해).

그러므로 본 발명의 목적은 다음과 같은 조건을 가능한한 충족시킬 수 있는 배위자를 발견하는데 있다.

(1) 부작용을 경감시키고 수산화철의 침전을 방지하기 위하여 의학적 매체내에서 충분한 안전성을 지닌 착염을 형성하기 위하여 Fe(III)에 대하여 고선택성을 가질 것.

(2) 수산화철을 아주 신속하게 분해시킬 수 있는 기능을 가질 것.

(3) 배위자와 착염이 저독성일 것.

(4) 인체내에서 배설될 수 있도록 배위자와 착염이 충분히 서서히 분해될 것.

(5) 경구투여 가능할 것.

상기 조건(1)을 만족시키기 위한 일반적인 기준은 최신 문헌에 상세히 기재되어 있다(Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemical Society, Washington, D.C.(1980), P279-3112 참조). 그런데 후술하는 시클로헥산 유도체들이 상기 두가지 조건(1)과 (2)를 최상의 조건으로 만족시키고, 조건(3)-(5)을 고도로 만족시킬 수 있다는 사실을 발견하였다. 이들은 착염의 형성에 의하여 철과 기타 금속을 용해시키고 특히 인체 및 동물의 체내에서 이들을 제거시키는데 적당하다.

다음의 인자들은 양호한 착염을 형성하는 데 결정적인 역할을 한다.

a) 철의 최적 O₆-배위결합이 관능기들로서 치환된 두 개의 배위자 또는 한 개의 배위자에 의하여 이루어질 수 있도록 시클로헥산환상의 산소의 모든 축방향, 이 모든 축의 위치는 3개의 암모늄기(알킬화된 또는 양자화된)에 의하여 생긴다.

b) 중성대역에 양자화되거나 또는 4급기화된 시클로헥산환에 질소원자의 양성자에 의하여 종래의 지방족 알코올과 비교되는 약 8PK-단위로 수산화기의 산성화.

만약 상기 2가지 조건들을 충족시키지 못한다면, 트리히드릭 및 그보다 고급의 히드릭 알코올은 중성범위내의 철과 안전한 착염을 형성하지 못한다.

그러므로 본 발명은 상기와 같은 조건들을 충족시킬 수 있는 새로운 물질을 제조하는데 그 목적이 있는 것이다.

화학자들에게 잘 알려진 바와 같이 이들 화합물들은 입체적인 분야에 가능한 치환체들의 결합체들만을 갖는다.

이들의 신규 화합물의 모 화합물인 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올은 이미 공지되어 있다. 1,3,5-트리아미노플로로글루시놀(2)의 수소화에 의한 이 화합물의 합성법은 이미 공지되어 있다(G. Quadbeck, E.Rohm, Chem. Ber. 89, 1645-1648(1956); F.W. Lichtenthaler, H. Leinert, Chem. Ber, 99, 903-907(1966); G. Bracher, Diploma work ETH Zuerich(1973)). 발명자들은 먼저 불안전하고 폭발성을 지닌 트리니트로소플로로글루시놀을 제조한 다음 발연 질산으로써 트리니트로소플로로글루시놀로 산화시켰다. 이 반응은 다만 그람(g) 단위의 양으로 실시할 수 있다. 그러므로 대규모 생산에는 부적당하다. 플로로글루시놀을 직접 질화시키는 방법은 아주 최근에 공개되었다(A.A. DeFusco, A.T. Nielson, R.L. Atkins, Org. Prep. Proceed. Int. 14, 393-242(1982)참조). 이 방법은 미묘하고 불완전한 반응이다. 그런데 이 모화합물의 약리학적 용도 또는 이용에 관하여 아직까지 알려진 바 없다. 상기와 같이 공지의 제조방법이 매우 불완전하므로 본 발명은 이 화합물 및 그 유도체의 제조방법을 새롭고 간단한 방법으로 개선하는 데 그 목적이 있는 것이다. 또한 본 발명은 청구범위에 기재된 바와 같은 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하여 제조된 새로운 화합물들은 비교적 지독성을 가지며 정맥내에 투여할 수 있고 어떤 경우는 경구투여할 수도 있다.

의약적 생성물로 추천되지 않은 본 발명의 방법에 의하여 제조된 새로운 화합물의 공지된 상기 모화합물 역시 비교적 저독성을 가지며, 또한 착염형성에 의하여 철을 용해시키는 효과를 갖는다.

그러므로 본 발명을 후술하는 일반식(I)-(VI)에 해당하는 화합물 또는 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올과 임의로 공지의 약리학적 희석제, 첨가제 또는 주형제들을 함유하는 의약제제에 관한 것이다.

실험에 의하여 입자규격이 5×6×6nm인 β-FeO(OH)의 입자가 공지의 화합물인 데페록사민보다 R₁=R₂=R₃=R₄=R₅=R₆=CH₃인 일반식(I)에 해당하는 본 발명의 화합물에 의해서 5배 더 신속히 용해될 수 있다는 사실을 알았다.

본 발명에 의하여 사용된 화합물들은 체중 1kg에 대하여 활성성분을 1-50mg 함유하는 투여량을 투여하는 것이 적당하다. 1-10mg/kg은 만성적인 해독에 충분하며 50mg/kg까지는 급성해독에 투여할 수 있다.

본 발명의 약제를 1일(또는 1주일)에 1-3차례 투여하여야 된다.

본 발명의 화합물은 요구되는 통상의 방법으로 적당한 제약형태로 제조할 수 있다.

1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올은 질소와 산소원자의 위치에 대하여 10개의 서로다른 다이아스테레오머 형태로 존재할 수 있다. 이것은 본 발명에 의하여 흥미를 갖게된 소위 올-시스-1,3,5-트리아미노- 또는 -트리알킬아미노-2,4,6-시클로헥산트리올이다. 이것은 다음과 같이 간단한 형태로 나타낼 수 있다.

본 발명에 의하여 요망되는 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올은 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있으며, 이것으로서 종래의 합성법의 결점을 알수 있을 것이다.

그러므로 본 발명은 플로로글루시놀(5)를 헬러(Heller, Berichte 45, 421(1912))의 방법에 따라 초산무수물에 의하여 트리아세테이트(9)로 전환시키는 방법을 제공한다. 그래서 화합물들을 보호시킬 때 발연질산내에서 니트즈키와 몰씨의 질화법(Nietzki and Moll, Berichte 26, 2185-2187(1983))에 의하여 실시하면 안전하다. 예를 들면, 생성된 통상의 수용성 트리칼륨염은 순수한 형태로 쉽게 얻어질 수 있는 난용성 바륨염으로서 침전될 수 있다. 산(예, 황산)을 화학량론적량을 첨가시키면 소기의 트리니트로 프롤로글루시놀(4)을 분리시킨다.

이어서 트리니트로플로로글루시놀의 수소첨가 반응이 일어난다. 그래서 우선 산소에 극히 예민한 트리아미노플로로 글루시놀을 분리시킬 필요가 있다. 이 사실은 순도 또는 수율에 영향을 받지않는다는 것을 알 수 있다. 유리페놀(4) 대신에 이것의 모노 알칼리금속염, 특히 칼륨염을 사용할 수 있다.

수소첨가 방법은 조제품이 생산되도록 충분히 격렬하게 교반하여 실시한다. 여러 가지 폴리히드록시-폴리아미노-시클로헥산의 혼합물이 생성되는데, 이것으로부터 요구되는 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올을 염(예, 황산염(10a))의 형태로 단리시킬 수 있는데, 예컨대 물-메탄올로부터 반복해서 재결정시켜서 단리시킨다.

먼저 생성된 황산염(10a)으로부터 여러 가지 염을 제조할 수 있는데 예컨대 음이온 교환수리를 사용하여 이온교환을 시켜서 트리클로로(10b) 또는 트리포르메이트(10c)또는 유리염기(1) 등을 제조할 수 있다. 별법으로는 황산(10a)과 바륨을 화학량론적인 반응을 시켜서 구조식(1)의 화합물을 얻을 수 있다.

N-알킬화 및 N-아실화 화합물은 유리아민 또는 이것의 염을 알킬화 또는 아실화시켜서 얻을 수 있다. 아민을 알킬화 또는 아실화시키는데 적당한 통상의 물질을 사용할 수 있다. 적합한 알킬화제에 대한 예를 들면 탄소원자수가 1-18개인 알킬할로겐화물이다(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸의 요오드화물 또는 브롬화물), 부가 또는 축합반응에 의하여 알킬화시키는데 사용 될 수 있는 올레핀 및 알코올에 대한 예를 들면 탄소원자수가 1-18개인 올레핀(예, 니트릴기, 예컨대 아크릴니트릴과 같은 활성치환체를 함유하는 것)과 탄소원자수가 1-18개인 알코올(예, 니트릴기, 예컨대 글리콜산 니트릴과 같은 활성치환체를 함유하는 것)등이 있다. 또한 1-18개의 탄소원자를 갖는 알데히드 및 케톤과 환원적 알킬화 반응으로 수행할 수 있다.

아실화제에 대한 예를 들면 산할로겐화물, 특히 산염화물, 산무수물 및 에스테르와 같은 알킬모핵내에 1-18개의 탄소원자를 함유하는 알칸산의 반응유도체가 있다. 아세틸클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 카프릴산 클로라이드 및 숙신산 무수물은 이에 대한 특수한 예이다.

알킬화 및 아실화제는 1개 또는 그 이상의 동일 또는 상이한 관능기 또는 이들의 선구물질, 특히 금속 양이온(특히 철(III))에 배위결합될 수 있는 것에 의하여 치환될 수 있다. 이러한 관능기들은 특히 반응중에 사용된 알킬화 또는 아실화 조건 또는 이들의 일부분에 의하여 영향을 받을 위험성이 있을 때 차폐된 형태로 존재할 수 있다.

이러한 치환체들에 대한 예를 들면 다음과 같다. 수산기, 카르복실기( 및 이들의 선구물질로서 염, 아미드 및 에스테르 및 니트릴기와 같은 이들의 유도체), -CON(OH)R(여기서 R은 탄소원자수가 1-6개, 특히 1-4개인 알킬기임), -OPO₃H 및 이것의 염 및 에스테르, -PO₃H 및 그 염 및 에스테르, -SR(여기서, R은 -CON(OH)R, -CN 및

및/또는

에서와 같은 의미를 갖는다)

일반식(III)에 해당되는 디에테르 유도체를 제조하기 위하여 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-트리히드록시-시클로헥사논 화합물을 대응하는 2개의 관능기를 가진 알킬화제, 예컨대, 알킬렌 할로겐화물, 예를 들면 메틸렌 또는 에틸렌 할로겐화물(예, 브롬화물 또는 요오드화물)과 이들의 4급 유도체(예, 일반식 II)의 형태로 반응시킬 수 있다. 이 반응은 용매로서 대응하는 알코올중에 알코올레이트, 예컨대 알칼리 금속 및(또는) 알칼리 토금속의 메톡시드 또는 에톡시드와 같은 강염기의 존재하에 수행하는 것이 좋다.

일반식(IV)에 해당하는 디아민 유도체의 제조는 일반식(I)에 해당하는 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-트리히드로 시클로 헥산 유도체들 2개의 관능기를 가진 알킬화제, 예컨대 4-8개의 메틸렌기를 가진 알킬할로겐화물과 알킬화시킴으로서 성취될 수 있다. 출발물질로서 일반식(I)의 아민을 사용하는 대신 철(III) 또는 크롬(III)을 가진 2몰의 착염을 사용할 수 있다.

단쇄알킬기(특히 알킬기)를 가진 알킬화제를 사용할 때 유리아민 또는 이들의 염의 알킬화 반응에 의하여 2급 아민이 생성된다. 이 알킬화 반응은 4급 상태로 진전된다. 알킬화제로서 더 긴 장쇄를 가진 2급 또는 3급 알킬기를 도입하고 큰 치환체를 가진 알킬기를 도입하기 위하여 사용할 때 통상 대응하는 1급 아민 유도체가 얻어진다.

알데히드와 케톤으로 환원성 알킬화 반응은 특히 트리스-(디알킬아미노) 화합물(11)을 제조하는데 적합하다. 트리스(디알킬아미노) 화합물(11)은 예를 들어 염(10)(예, 황산염, 트리클로라이드 또는 트리포르메이트)를 알킬화시켜서 제조할 수 있다. 예를 들어 다음과 같은 알킬화 방법을 이용할 수 있다.

a) 알데히드 또는 케톤(예, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피론알데히드, 아세톤)과 포름산으로써 로익카르트-발라크(Leuckart-Wallach)법에 의한 환원알킬화, 요구되는 아민(12)은 염화수소화물로서 단리시킬 수 있는데, 예컨대 알코올(예, 메탄올)에서 반복하여 재결정시켜서 50%까지의 수율로 단리시킬 수 있다.

b) 알데히드 또는 케톤 수용액(예, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 또는 아세톤 용액)과 환원제로서 백금/수소로써 환원알킬화, 이 반응은 의외로 높은 수율로 입체이성질체(11)가 얻어진다. 예를 들면 올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올은 염화수소화물(12a) 또는 황산염(12b)으로서 각각 단리시킨다. 유리트리아민(11)은 수산화물과 이온교환에 의하여 1수화물 형태로 얻어진다. 이와같은 형태는 여러 가지 유기용매중에서의 용해도는 약간 높아진다. 헥산중에서 환류자비시키면 무수물이 얻어지는데 이것은 특수한 구조적인 특성(수소가교결합)에 의하여 공지의 모든 용매중에서 잘 용해한다.

상기 알킬화 생성물을 더욱 알킬화시켜서 4급알킬화 시킬 수 있다. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸할로겐화물(예, 요오드화물, 브롬화물 및 염화물)과 같은 알킬할로겐화물과 반응시키면 다음의 반응식에 따라서 대응하는 모노-, 디- 및 트리-4급 생성물이 얻어진다.

예를 들어, 올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리울(11)은 4급화제인 메틸요오드화제와 함께 반응시킴으로서 디- 및 트리-4급 생성물(18) 및 (19a)로 전환된다. 또한 모노-4급 화합물(17)을 단리시킬 수 있다.

트리-4급 요오드화물(18a)은 재결정에 의하여 침전하는 혼합물, 예컨대 구조식(17) 및 (18)의 약알칼리 수용액으로부터 분리시킬 수 있다.

트리-4급화는 예를 들어, 브로모히드릴 또는 에폭시드(예, 브로모에탄올 또는 에틸렌옥사이드)의 과잉량과 올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올의 알칼리 수용액중에서도 수행될 수 있다. 이 반응의 pH는 알칼리를 첨가시켜서 약 pH 10으로 조절하는 것이 적합하다.

본 발명의 화합물, 특히 R₁-R₆또는 R₇-R₉이 -CO-알킬인 것은 에프. 어블유. 리흐텐탈레 및 에이치 라이네르트(F.W. Lichtenthaler, and H. Leinert, Chem. Bar. 99. 903-907(1966))의 방법에 의해서도 제조될 수 있다. (여기서 R₁=R₃=R₅=-COOH₃및 R₂-R₄=R₆=H인 일반식(I)에 해당하는 화합물에 대하여 기재되어 있다).

본 발명에 의한 화합물의 약리학적으로 적합한 염은 유기산(예, 초산염, 밀레산염, 타르타르산염, 메탄황산염, 벤젠황산염, 포름산염 또는 톨루엔술폰산염) 또는 무기산(예, 염화물, 브롬화물, 황산염 또는 인산염)으로 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 화합물을 1가지 이상을 함유하는 본 발명의 약리학적 조성물은, 예를 들어 고상 또는 액상으로 할 수 있으며 인체 및 동물의 의약에 사용되는 제약형태인, 예컨대 단순한 정제 또는 코오팅한 정제, 캡슐제(겔 캡슐도 포함), 입제, 좌제 및 주사에 적합한 제제형태로 제조할 수 있다.

이들 제제형태는 통상의 방법으로 제조한다. 활성성분을 형석, 아라비아 고무, 락토오즈, 전분, 스테아린산 마그네슘 코코아 버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물 또는 식물지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 가지 수화제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 같은 의약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 혼합하여 사용할 수 있다.

청구범위 제1항의 화합물과 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올은 상기와 같이 사용될 수 있는 금속이온에 대한 예를 들면 알칼리토금속이온, 특히 마그네슘(칼슘, 스트론튬 및 바륨도 가능함)이온이다. 기타 예를 들면 회토류금속이온, 특히 가돌리늄이온이다. 또 하나의 이온그룹은 알루미늄, 갈륨, 인듐 및 테그네튬이다. 본 발명에 사용된 배위자는 이들 금속과 쉽게 결합하여 특히 안전하고 쉽게 용해할 수 있는 착염화합물을 형성한다. 또한 상기 금속은 본 출원분야에 큰 의의를 갖는다. 본 발명의 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

일반식(V)의 디아미노 유도체와 일반식(VI)의 이들의 4급 유도체들은 일반식(I)의 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 유도체를 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 주로 1급 아미노기는 대응하는 디아조늄 이온을 형성하여 제거시키는 탈아미노 반응이 수행된다. 일반적으로 카보하이드레이트, 아카데미프레스, 뉴욕; 1972, p562 ff에 기재된 와드 피그만의 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면 아미노기에 대한 보호기를 결합시키고, 수산기를 아실화시키며, 아미노 보호기의 보호기를 제거시키고 탈아민화시키기 위하여 디아조늄이온에 의한 아질산과 반응시켜 제거시킴으로써 대응하는 치환 1,3,5-트리아미노 유도체로부터 1급 아미노기를 제거시킬 수 있다. 수산기를 보호시킴으로서 탈아민 반응의 수율이 증대된다. 일반식(VI)의 4급 생성물은 일반식(I)의 유도체에 대하여 상기 일반식(V)의 유도체를 4급화시킴으로써 얻을 수 있다.

[실시예 1]

올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-시클로헥산트리올의 합성

A) 출발물질의 제조

1. 플로로글루시놀 트리아세테이트(Heller 1912)

추출물:

-플로로글루시놀, 플루카푸리스, 무수물, 건조실에서 100℃로 12시간 동안 건조함.

-초산 나트륨, 무수물 건조실에서 160℃로 12시간 동안 건조함.

플로로글루시놀 300g(2.85몰)과 초산나트륨 300g(3.66몰)을 마그네틱 교반기와 딤로드 환류응측기를 설치한 3ℓ 들이 둥근 플라스크내에서 부수초산 1.7ℓ(18몰)과 현탁시킨다. 이 현탁액을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 뒤 방치하여 냉각시켰다. 백색 페이스트로 고형화시킨 것을 얼음 10kg에 부었다. 이 현탁액을 유리막대로 수차례 격렬하게 교반한 뒤 흡입여과 하였다. 이 고상의 생성물은 5ℓ들이 유리 비커에 물 2ℓ와 현탁시켜 두차례 세척한 뒤 유리막대로 교반하고 흡입여과기에 통과시켰다.

조생성물을 끓는 에탄올 2ℓ중에 용해시켜 2차례 재결정시켜 0℃에서 12시간 이상 방치시킨 뒤 흡입여과기에서 여과시켰다. 정제된 생성물을 실온에서 0.01토르로 1일동안 건조시켰다. 수율은 570g(2.26몰=95%)이다. 더 많은량의 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있다. 이 방법으로 얻은 플로로글루시놀 아세테이트는 106℃에서 용해한다(참고문헌에 나타난 도면참조: 105-106℃).

2. 트리-바륨-비스-(트리니트로플로로글루시놀 아세테이트)

(Nietzki 1893, Benedikt 1878)

1ℓ들이 유리비커에 보호 스크린뒤에 샌드바스내에 마그네틱 교반기, 온도기와 냉각조를 장치한다. 발연질산(발연질산 100%, 비중 약 1.52) 400ml을 얼음과 염이 혼합물을 동결시킨 것을 사용하여 비커내에서 0℃로 냉각시킨다. 산을 조심스럽게 냉각시키는 반면에 미세하게 분쇄한 플로로글루시놀 트리아세테이트100g(0.4몰)을 온도가 15-20℃이상 상승하지 않을 정도로 소량씩 도입하였다. 질소가스는 약 2시간 정도의 첨가기간동안 휘발하여 없어진다. 깨끗한 적갈색 용액을 3ℓ 유리비커 내에 있는 얼음 1kg에 부었다. 청황색 고상체(트리니트로플로로글루시놀 트리아세테이트)가 침전되었다. 50% KOH용액(물 650ml 중에 KOH 650g에 해당하는 1.3kg)을 첨가시켜서 냉각시키고 색깔이 황금색에서 진한 적갈색으로 변화하여 강한 알칼리 반응(pH>10)이 검출될 수 있을때까지 유리막대로 교반하였다. 중화방법에 따라서 온도는 약 60℃로 상승하며, 이 물질은 질소가스를 유리시킴으로써 발포성으로 된다. 약 20℃의 온도에서 암모니아취를 갖는 냉각현탁액은 유리제 흡입여과기(G4)에서 여과시킨다. 여과액을 버리고 트리포나슘-트리니트로플로로글루세테이트와 질산칼륨으로 구성된 고체잔사는 5ℓ들이 둥근 플라스크 내에서 뜨거운 물 3ℓ에 용해시켰다. 물 1ℓ중에 염화바륨(BaCl₂·2H₂)250g(1.2몰)의 용액을 마그네틱 교반기로써 격렬하게 교반하면서 상기 뜨거운 물에 적가하였다. 5-10분간 염화바륨을 첨가시키면 미세결정의 황색고상체가 침전된다. 현탁물을 10분 더 계속해서 교반한 다음 현탁액을 흡입여과시켰다. 잔유물을 물 2ℓ에 현탁시킨 다음 15분동안 교반한 다음 다시 흡입여과시켰다. 그 생성물을 에탄올로 세척하고 실온에서 0.01토르의 진공상태에서 건조시켰다. 약 24시간동안 건조시켜 일정한 무게로 하였다. 수율은 바륨염으로 100-125g(0.11-0.13몰)이었다.

3. 트리니트로플로로글루시놀(Nietzki 1893, Benedikt 1878)

트리-바륨-비스-(트리니트로플로로글루시네이트) 100g(0.11몰)을 마그네틱 교반기를 장치한 5ℓ들이 둥근 플라스크에서 물 2.5ℓ에 현탁시켰다. 1M 황산 340ml(0.34몰)을 상기 현탁에 첨가시키면서 교반하였다. 이 혼합물을 6시간이상 계속해서 교반한 뒤 셀라이트를 통하여 여과하였다. 잔사를 세척하므로서 수율이 약간 개선되었다. 이러한 목적으로 여과시킨 황산바륨을 셀라이트를 설치한 유리비커내에서 물 500ml에 현탁시켰다. 교체를 원심분리시킨 다음 상등액은 셀라이트를 피복시킨 흡입여과기에 통과시켰다. 다시 잔사를 물에 현탁시키고 원심분리 후에 생성된 상등액이 무색으로 변할때까지(2-3차례) 상기 공정을 반복 실시하였다. 혼합여액을 30°-40℃의 온도의 회전증발기에서 증발시켜 100ml로 감량시켰다. 상기 현탁액을 1ℓ들이 서양배 모양의 플라스크에 옮겨서 수조상에서 98℃로 가열하였다. 상기 현탁액이 완전히 용해될때까지 물을 소량씩 첨가시켰다. 4℃로서 서서히 냉각시키고, 트리니트로플로로글루시놀 수화물을 흡입여과에 의하여 모액으로부터 분리시킨 대량의 황색침상체를 얻은 다음 실온에서 젯트진공에서 건조시켰다.

수율 : 트리니트로플로로글루시놀 60g(0.21몰).

부가적인 생성물을 모액으로부터 얻을 수 있지만 이 부가적인 생성물은 비교적 대량을 취급할 때 만이 가치가 있다. 10M KOH 용액을 반응이 강한 알칼리성(pH>13)이 될 때까지 용액에 첨가시키면서 교반하였다. 고상의 황금색의 트리칼륨 트리니트로플로로글루시네이트가 침전되었다. 이 현탁액을 4℃로 12시간동안 유지시킨 다음 흡입여과시켰다. 고상물질을 뜨거운 물(<80℃)용해시키고 염화바륨 용액을 침전이 완료될때까지 첨가시켰다. 생성된 트리-바륨-비스-(트리니트로플로로글루시네이트)를 황산 수용액과 반응시켰다. 트리니트로플로로글루시놀을 순수하게 정제하였다.

B) 올-시스-1,3,5-트리암모니오-2,4,6-시클로헥산트리올 황산염(Quadbeck 1956, Lichtenthaler 1966)

새로히 제조된 2산화 백금 수화물 약 4.4g(18mmol)을 플라스틱 교반기를 장치한 2ℓ들이 유리제 고압솥에서 1M 황산액 255ml에 도입하였다. 10바의 수소압력하에서 격렬하게 교반하면서 예비 수첨반응을 수행하였다. 이 환원반응을 수분동안 수행하여 흑색 백금응집체가 생성됨으로써 반응이 완료되었음을 알 수 있다.

상기 고압솥을 열고 고상의 트리니트로플로로글루시놀 47g(168mmol)을 첨가시켰다. 현탁액을 냉각 및 교반하면서 10바의 수소압력하에서 수소첨가시켰다. 제1단계(니트로기의 환원)는 비교적 신속하게 진행되며 상당량의 열이 발생한다. 제2단계(방향족 화합물의 수소첨가)에서 더 이상 냉각시킬 필요는 없다. 제1단계 공정이 끝났다는 사실은 황색이 살아지므로서 알 수 있다.

환원반응에 필요한 시간은 교반의 강도에 따라서 크게 달라진다. 교반시간은 1200revs/min의 속도로 작동하는 기계적으로 구동되는 교반기에서의 필요한 시간이다. 몇시간 후에 백색 고상체가 침전된다. 10일 후에 반응이 중지되면 그 현탁액을 5ℓ들이 둥근 플라스크에 옮겼다. 현탁액을 물로써 3.5ℓ가 되게 희석시키다음 백색고체가 완전히 용해될때까지 교반하였다. 촉매는 G4 흡입여과기를 통하여 여과시켜 분리시키고 무색 여과액을 회전식 증발기에서 증발시켜 500ml로 농축시켰다. 1M 활산을 현탁에 첨가시켜 pH를 약 2로 조절하였다. 메탄올 1.2ℓ을 첨가시키고 흡입여과 시키기 전에 4℃에서 12시간 이상 방치하였다. 그 생성물을 다음과 같이 6차례 재결정시켰다. 최소량(약 1.6ℓ) 물(25℃)에 용해시켜 G4 흡입여과기에서 여과하여 메탄올 750ml을 상기 용액에 서서히 첨가시키면서 교반하였다. 상기 현탁액을 4℃에서 1야 방치하고 고상체를 흡입여과시켜 모액으로부터 분리시켰다. 우선 생성물을 80℃의 건조상자내에서 건조시킨다음 0.01토르의 진공하의 80℃의 온도에서 일정한 무게로 하였다.

수율은 27g(84mmol)인데 이 수율은 트리니트로플로로글루시놀의 50%에 해당된다.

각 반응전에 예를 들면 요구되는 수화 이산화백금이 다음과 같은 유기합성방법(Adams(1964))에 의하여 암모늄 헥사클로로플라티네이트(IV)로부터 얻어진다.

질산나트륨 100g과 암모늄 헥사클로로플라티네이트 8g의 혼합물을 250ml 파이렉스 유리비커에 넣었다(유기합성법(1964)에 기재된 질산칼륨을 사용하면 반응과정에 유리제 비커를 파손시킬 수 있다). 이 혼합물을 샌드바스내의 개방된 도가니에서 가열하였다. 이 혼합물이 갈색으로 변할 때 가스를 격렬하게 유입시켜 용융시킨다. 유리막대로 교반하여 기포 및 분산을 방지할 수 있다. 고도의 유동성을 가진 용융체가 최종적으로 얻어지는 데 이것을 500°-540℃로 30분동안 가열하였다(19.8-21.5mV, Ref.=20℃). 냉각시키면 액체가 응고된다. 물 150ml 이상을 첨가시키고 모든 질산나트륨이 용해될때까지 교반하였다. G4 흡인여과기를 통하여 여과시킴으로서 질산용액으로부터 진한 갈색고상체를 분리시켜 건조시키지 않고 사용한다.

수소와 백금촉매를 접촉시키기 전후에 수차례 질소로써 세척하였다.

반응중에 부식에 의한 분해된 철이 생성물과 착염을 형성하기 때문에 상기 반응혼합물을 강철(불수강철)제 장치와 접촉시켜서는 안된다. 이러한 급속착염은 분리시키기가 매우 어렵다.

[실시예 2]

울-시스-1,3,5-트리스-(디메틸암모니오)-시클로헥산트리올-트리클로라이드 디하이드레이트

처음 제조한 아산화백금 수화물 약 2.2g(9.0mMol)을 물 200ml 에 현탁시켰다. 이 현탁액을 10바의 압력하에 실온에서 2ℓ 들이 유리제 압력솥내에서 격렬하게 교반(1200revs/min)하면서 예비수첨 반응시켰다.

압력솥을 열고 울-시스-트리아미노-시클로헥산트리올 황산염 15g(46.3mMol)과 40% 포름알데히드 수용액을 첨가시켰다. 그 후 수소첨가 반응을 10바의 압력하에서 실온에서 24시간 동안 수행하였다. 압력솥을 다시 열고 용액의 pH를 측정하였다. 만약 반응이 명료하게 산성을 나타내지 않는다면 그 반응 혼합물을 2ℓ들이 유리비커에 옮겨서 G4 흡입여과기로써 분리시킨다. 여과액을 회전 증발기에서 증발 건조시키고 물 100ml 중에 용해시켜 이온교환 칼럼 도웩스 1, Cl^-형(칼럼규격 : 길이 30cm, 지름 : 3cm, 이온교환수지 : Dowex 1, X 4.50/100메쉬, 염화물형태 : 활성화 및 재생 : 2M HCl 2ℓ로써 용출시킨다음 용출물이 중화될때까지 물로써 용출시킴) 적용시켰다. 여과액이 염화물로부터 유리될 때까지 계속해서 용출시키고 이 여과액을 황산염 상에서 묽은 염화바륨용액으로 시험하였다. 만약 황산바륨 용액의 침전물이 관찰된다면 재생 칼럼상에서 이온교환을 반복 시행하여야 한다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 증발건조시킨 다음 무색잔사를 끓는 메탄올의 최소량(약 300ml)으로부터 재결정화 시켰다. 끓는 메탄올로부터 잔사를 증발건조시키고 재결정화시키으로써 모액으로부터 여분의 생성물을 얻었다.

그 다음 양 유분을 에테르로써 세척하고 0.01 토르 압력하의 실온에서 12시간 동안 건조시켰다. 수율 : 12g(29.5mMol)=63.7%

[실시예 3]

올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올

물 100ml에 용해시킨 트리스-(디메틸암모니오)-시클로헥산트리올-트리-클로라이드 디하이드레이트 12g(29.5mMil)을 이온교환 칼럼 도웩스 1, OH형에 적용시켰다.[칼럼규격 : 길이 30cm, 지름 3cm, 이온교환수지 : 도웩스1, X4 50/100메쉬, 활성화 및 재생, 2M 염산 2ℓ로써 용출하여 용출 물이 중성이 될 때까지 물로써 세척함, 0.2M NaOH용액으로 용출(CO₂로부터 유리된 물을 사용)(용출액은 최종적으로 알칼리와 반응되어야 함), 용출물이 중성이 될 때까지 CO₂로부터 유리된 물로써 용출함].

용출액이 중성이 될 때까지 물로써 계속해서 용출시킨다. 회전 증발기에서 증발시켜 농축시킨 결과 올-시스-1,3,5-트리스(디메틸아미노)-시클로헥산트리올-하이드레이트 C₁₂H₂₇N₃O₃·H₂O의 황색고체를 얻었다. 이 고상체를 환류하여 헥산 500ml 중에서 30분동안 끓인다. 그 다음 용매 200ml을 증류시키고(물-헥산의 공비혼합물) 뜨거운 용액을 여과지로써 여과시킨 결과 150ml 가 더 증류되었다.

여과액을 4℃에서 24시간 동안 방치하였다. 무색고체가 침전되었으며 이 고체를 끓는 헥산 150ml에서 재결정시켰다. 이 생성물을 흡입여가시키고 0.01 토르 압력하에 실온에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 무수 트리스-(디메틸아미노)-시클로 헥산 트리올 79(26.8mMol)이 생성되었다.

상기 실시예에서 얻은 생성물의 물리적 성질은 다음과 같다.

플로글루시놀 트리아세테이트(9)

MP : 106℃

분석치 : C₁₂H₁₂O₆

이론치(%) : C ; 57.14, H ; 4.80

실측치(%) : C ; 57.07, H : 4.79

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : 6.84ppm(s, 3H), 2.23ppm(s, 9H)

¹³C-NMR(62.9MHz, CDCl₃, 넓은 2중밴드의 생성) : 168.4ppm, 151.1ppm, 112.7ppm, 20.8ppm

트리니트로플로로글루시놀(4)

MP : 167℃(분해, Defusco(1982)참조)

올-시스-1,3,5-트리암모니오-2,4,6-시클로헥산트리올 황산염(10a)

분석치 : C₆H₁₅N₃O₃1.5H₂SO₄

이론치(%) : C ; 22.22, H ; 5.59, N ; 12.96, S ; 14.83

실측치(%) : C ; 22.22, H ; 5.69, N ; 12.80, S ; 14.91

¹H-NMR(90MHz, D₂O) : 4.8ppm(s, HDO), 4.5ppm(m, 3H), 3.8ppm(m, 3H)

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O, 넓은 2중밴드 생성) : 65.6ppm, 50.5ppm

[실시예 4]

올-시스-1,3,5-트리암모니오-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드(10b)

상기 황산염(10a) 포화수용액을 음이온 교환수지(Dowex 1, Cl형)상에서 크로마토그래피 실시하였다. 이 용액을 회전증발기에서 증발시켜 건조하고 최소량의 물에 용해시켰다. 요구되는 염화물(10b)는 염화수소를 유입시킴으로써 결정화되었다. 수율은 실질적인 정량이 생성되었다.¹H-NMR(90MHz, D₂O) : (10a)와 동일

[실시예 5]

올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올(1)

a) 황산염(10a) 포화수용액 303mg(0.93mMol)을 음이온교환 칼럼(Dowex 1, OH형)에 도입시켰다. 이 용액을 용출액이 중성이 될 때까지 물로써 용출시켰다. 회전 증발기에서 증발시켜 농축시킴으로서 무색고체가 당성되었는데 이것을 끓는 에탄올 50ml에서 재결시켰다. 아민 70mg(0.36mMol)생성되었다.

b)황산염 5.93g(18.3mMol)을 물 1ℓ에 용해시켰다. 9.76·10^-2M 수산화 바륨용액 281ml을 첨가시킨 혼합물을 12시간동안 방치해 두었다가 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 이 무색용액을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시켰다. 이 무색고체가 생성되었다. 2가지 생성물을 공지의 특수한 방법으로 구별할 수가 없었다.

MP : 약 150℃에서 탈색됨, 200°-210℃(Lichtenthaler(1966) : 203-204℃)에서 탄화¹H-NMR(90MHz, D₂O) : 4.8 ppm(s, HDO), 3.83ppm(m, 3H), 2.80ppm(m, 3H),¹³C-NMR(62.8MHz, D₂O, 넓은 2중밴드 생성) : 73.7ppm, 51.7ppm

[실시예 6]

올-시스-1,3,5-트리암모니아-2,4,6-시클로헥산트리올 트리포름산염(10c)

황산염(10a) 6.75g(20.8mMol)을 물 1ℓ에 용해시켜 음이온 교환수지(Dowex 1, 포름산염형태)에서 크로마토그래피 실시하였다. 용출물은 회전증발기에서 오일상으로 증발되어(끓는 시간을 지연시키는 경향이 있음)소량의 물을 흡수한다. 4℃에서 무색 경정체가 얻어진다.

수율 : 4.63g(14.7mMol, 71%)

분석치 : C₉H₂₁N₃O₉

이론치(%) : C ; 34.29, H ; 6.71, N ; 13.33

실측치(%) : C ; 34.00, H ; 6.84, N ; 13.00

상기 실시예에서 제조한 생성물의 물리적 특성

올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸암모니오)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드 디하이드레이트(12a)

분석치 : C₁₂H₂₇N₃O₃·3HCl·2H₂O

이론치(%) : C ; 35.43, H ; 8.42, N ; 10.33 Cl ; 26.15

실측치(%) : C ; 35.28, H ; 8.04, N ; 10.23 Cl ; 26.40

¹H-NMR(90MHz, D₂O) : 5.0ppm(m, 3H), 4.8ppm(s, HDO),

3.6ppm(m,3H), 3.2ppm(s, 18H).

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O, 넓은 2중밴드 생성 : 64.6ppm, 61.8ppm, 42.4ppm

올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올(11)

MP : 118-119℃

분석치 : C₁₂H₂₂N₃O₃

이론치(%) : C ; 55.15, H ; 10.41, N ; 16.08

실측치(%) : C ; 55.08, H ; 10.34, N ; 15.96

¹H-NMR(90MHz, CDCl₃) : 4.35ppm(m, 3H), 3.8ppm(m, 3H), 2.47ppm(s, 18H), 1.73ppm(m, 3H)

D₂O와 같이 혼합시킨 결과 같은 신호를 얻었다. 4.7ppm(s) 새로운 것, 4.35ppm(m, 3H), 3.5-4.0ppm 범위에서 어떠한 신호도 없음.

¹H-NMR(90MHz, D₂O) : 4.80ppm(s, HDO), 4.63ppm(m, 3H), 2.45ppm(s, 18H), 2.05ppm(m, 3H).

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O, 넓은 2중밴드 생성 : 66.6ppm, 66.3ppm, 42.3ppm

[실시예 7]

올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸암모니오)2,4,6-시클로헥산트리올황산염(12b)

황산염(12b)은 묽은 황산과 상기 아민(12b)을 화학량론적인 량으로 반응시키면 얻어진다. 염화물(12a)에 비하여 끓는 메탄올중에 불용성이다.

¹H-NMR(90MHz, D₂O) : (12a)와 동일

[실시예 8]

포름알데히드와 포름산으로써 올-시스-1,3,5-트리암모니오-2,4,6-시클로헥산트리올 트리포름산염의 메틸화 올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸암모니오)-2,4,6-시클로헥산트리올-트리클로라이드 디하이드레이트(12a)

포름산염(10c) 13g(38mMol), 포름산(98-100%) 25g(약 0.5몰)과 40% 포름알데히드 수용액 25g(0.33몰)을 물 70ml에 용해시켰다. 이 용액을 18시간동안 환류하여 120℃로 가열시켰다. 포름알데히드 용액 10g(0.13몰)을 5시간 동안 첨가시켰다. 맑은용액을 회전증발기에서 증발시켜 농축하였다. 그 잔사를 메탄올 200ml에 용해시켰다. 무수 염화수소를 1시간 이상 유입시켜, 그 반응혼합물을 4℃에서 1야 방치한 후에 흡입여과 하였다. 결정체를 알코올 및 에테르로써 세척하여 고진공 상태에서 건조시켰다.

수율 : 4.5g(11mMol, 29%)(12a)이 생성물을 기계분석 결과 실시예 6에 기재된 방법에 의하여 얻은 생성물과 동일하였다.

[실시예 9]

1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올(11)의 4급화 메틸요오드화물로써 4급화

4급화 반응은 실온 또는 환류온도에서 메탄올, 아세토닐과 니트로메탄 중에서 수행되었다. 재결정화 시킴으로서 3가지 4급화합물이 생성되었다.

모노-4급화합물(17)의¹H-NMR 스펙트럼 : (90MHz, D₂O)

5.0ppm(m, 2H), 4.8ppm(s, HDO), 4.7ppm(m, H), 3.5ppm(s, 9H), 3.4ppm(t, 1H), 2.5ppm(s, 12H), 2.2ppm(m, 2H).

2가지 4급화합물(18)의¹H-NMR 스펙트럼(90MHz, D₂O

5.45ppm(m, 1H), 5.1ppm(m, 2H), 4.8ppm(s, HDO), 3.55ppm(s, 18H), 3.45ppm(m, 2H), 2.6ppm(s, 6H), 2.35ppm(m, 1H).

[실시예 10]

올-시스-1,3,5-트리스-(트리메틸암모니오)-2,4,6-시클로헥산트리오 트리요오다이드(19a)

a) 무수 트리아민(11)의 200mg(0.77mMol)을 니트로메탄 2ml에 용해시킨 다음 메틸요오다이드 500mg(3.5mMol)을 첨가시켰다. 백색고체의 결정체가 생성되었다. 이 반응 혼합물을 실온에서 25시간동안 계속해서 교반하여 회전증발기에서 증발시켜 건조하였다. 고진공 상태에서 건조시킨 결과 생성물이 순수한(19a)인 것을 알았다.

b) 2가지 4급화합물(18) 10g(18mMol)을 메탄올 800ml과 물 20ml에 현탁시켰다. 메틸요오드화물 10g(70mMol)을 첨가시켜 이 반응혼합물을 24시간동안 환류하여 끓인다. 이것을 24시간 동안 환류하여 증발시켜 건조시키고 3차례 재결정시켰다. 생성된 고체물질을 물 40ml에 현탁시켜 pH가 약 8-9가 될때까지 0.1M NaOH용액을 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 완전히 용해할 때 까지 가열하여 메탄올 100ml을 첨가시켰다. 0℃에서 무색결정체가 생성되었다. 이 화합물을 끓는 물에서 재결화 하였다.

분석치:C₁₅H₃₆I₃N₃O₃·0.5H₂O

이론치(%) : C ; 25.88, H ; 5.36, N ; 6.04

실측치(%) : C ; 25.63, H ; 5.10, N ; 6.03

¹H-NMR(90MHz, D₂O) : 5.6ppm(m, 3H), 4.8ppm(s, HDO), 3.7ppm(m, 3H), 3.6ppm(S, 27H)

[실시예 11]

올-시스-1,3,5-트리스-(암모니오메틴인산)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드

클로로메탄 인산의 디에틸에스테르 0.468ml(3mMol)을 물 25ml중에 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 177mg(1mMol)용액에 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 질소 기류하의 암실에서 6일동안 환류상태로 가열하였다. 올-시스-1,3,5-트리스-(암모니오메탄 인산 디에틸에스테르)-2,4,6-시클로 헥산트리올 트리클로라이드를 약 80%의 수율로 얻었다.

¹H-NMR(250MHz, D₂O, pD4) : 1.17ppm(t), 3.19ppm(m), 3.41ppm(d), 3.88ppm(m), 4.45ppm(m)³¹P-NMR(100MHz, D₂O, pD4) : 15.5ppm¹³C-NMR(02.9MHz, D₂O, pD4) : 15.9ppm, 34.6ppm, 50.4ppm, 62.0ppm, 65.2ppm

진한 염산중에서 환류하에 수시간동안 끓인 결과 올-시스-트리스-암모니오메탄 인산)-2,4,6-시클로 헥산트리올 트리클로라이드가 생성되었다.

pK-값(약) : 5.2, 6.0, 6.5, 7.0, 8.0, 9.5

철에 대한 반응

pH7.5에서 배위자는 용액상태의 철(III)을 유지하였다(배위자당 최고 2개의 Fe(III)). Fe(III) : 배위자=0.9:1인 것을 함유하는 용액은 pH가 2-12범위내에서 맑은 상태로 되었다. 착염은 pH 3-4에서 비교적 난용성이다.

[실시예 12]

올-시스-1,3,5-트리스-(2'-암모니오프로피온산-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드

1M 아크릴니트릴용액(3mMol) 3ml을 일주일동안 N₂의 암실에 방치한 물 40ml 중에서 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올 0.177g(1mMol)의 용액에 첨가시켰다. 회전증발기에서 증발건조시킨 결과 중간 생성물인 올-시스-1,3,5-트리스-(2'-아미노프로피오니트릴)-2,4,6-시클로헥산트리올이 생성되었다.

¹H-NMR(90MHz, D₂O, pD2) : 4.54ppm(m, 3H), 3.60ppm(m, 3H), 3.49ppm(t, 6H), 2.98ppm(t, 6H).

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O, pD3) : 14.9ppm, 40.6ppm, 57.0ppm, 63.2ppm, 117.4ppm

pK-값(약) : 3.0, 4.5, 6.3.

상기 니트릴을 진한 HCl중에서 3시간동안 환류하에서 자비함으로써 가수분해시켰다. 회전증발기에서 증발농축시킨 결과 올-시스-1,3,5-트리스-(2'-암모니오프로피온산)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드가 생성되었다.

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O, pD4) : 32.1ppm, 42.3ppm, 56.4ppm, 63.1ppm, 178.2ppm.

pK-값(약) : 6.2, 8.2, 9.7.

철(III)에 대한 반응

pH7.5에서 배위 1분자당 최대한 용액상태의 2Fe(III)을 갖는다. Fe(III) : 배위자=1:1을 함유하는 용액은 전체 pH 구간에서 맑은 상태로 유지되었다. pH3-6 범위에서 착염은 비교적 용해도가 낮다.

[실시예 13]

올-시스-1,3,5-트리스-(암모니오아세트산)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드

올-시스-1,3,5-트리암모니오-2,4,6-시클로헥산트리올 황산염 0.0975g(0.3mMol)을 물 60ml 중에 용해시켜 0.2M KOH 4.5ml(0.9m Mol)로써 중화시켰다. 증류한 새로운 글리콘산니트릴 0.0514g(0.903mMol)을 첨가시켜 얻은 맑은 용액을 질소가스 암식에서 6일동안 방치하였다. 연황색 용액을 회전식 증발기에서 증발건조시켰다.

¹³C-NMR(62.9MHz, D₂O) : 33.8ppm, 57.7ppm, 68.9ppm, 119ppm(broad)

pK-값(약) : 6.5 최저 약 3.

생성물을 진한 HCl 20ml 중에서 환류하에 1야 동안 끓인다. 생성물을 증발시켜 농축시킨 후 일정한 무게로 건조시켰다.

pK-값(약) : 3보다 낮음, 5.7, 7.8, 8.9.

철(III)에 대한 반응

배위차 : 철=1:1인 용액을 pH 2-11에서 맑은 상태로 유지하였다. 더 높은 pH값에서 수산화철이 침전되되었다.

[실시예 14]

올-시스-1,3,5-(N-메틸암모니오아세트산)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드

올-시스-1,3,5-트리스-(아미노아세트산니트릴)-2,4,6-시클로헥산트리올(실시예 13에서 얻은 중간생성물) 0.5mMol을 메탄올 20ml에 용해시켜 메틸요오드화물 282mg(2mMol), KHCO₃2mMol 및 K₂CO₃2mMol을 첨가시켰다. 이 혼합물을 1야 환류하에 끓였다. 증발건조시킨 후에 HNO₃로써 pH 1로 산성화시키고 AgNO₃로써 적정한 결과 올-시스-1,3,5-트리-(N-메틸암모니아아세토니트릴)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리요오드화물에 대한 이론치의 80%에 해당하는 요오드화물이 생성되었다. 이것은 메틸화반응이 완료되지 않았다는 사실을 나타낸다. 상기 니트릴을 진한 HCl 20ml 중에서 환류하여 끓임으로써 산으로 가수분해하였다.

β-FeO(OH)에 대한 반응 : 화합물은 1:1의 비율로 녹물을 용해시켰다.

[실시예 15]

올-시스-1,3,5-(N-부틸암모니오아세트산)-2,4,6-시클로헥산트리올 트리클로라이드

케틸요오드화물 대한 n-부틸, 브롬화물 0.27g을 사용하여 실시예14에서와 같이 제조하였다. AgNO₃로써 적정한 결과 이론치에 접근하는 결과를 얻었다.

β-FeO(OH)에 대한 반응 : 실시예 13과 14와 동일

[실시예 16]

올-시스-1,3,5-트리스-(숙시노일아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올의 합성

올-시스-트리아미노-시클로헥산트리올 10g(0.057몰)을 물 100ml중에 용해시켰다. 숙신산 무수룰 18.7g(0.187몰)을 최소량의 물에 용해시켜 서서히 첨가시켰다. 이 반응혼합물을 30분동안 교반한 후 증발시켜 약 20ml로 농축시켰다. pH는 약 6.0이다. DMSO 300ml을 첨가시키고 잔류한 물을 진공하에서 증발시켰다. 모든 물이 제거될 때까지 DMSO는 침전물에 남아있다. 이 침전물을 여별하여 그 생성물이 DMSO로부터 유리될때까지 건조시켰다(진공상태에서 약 16시간).

수율 : 제1유분 : 생성물 7.3g(0.015몰) 28% 증발시켜 여과함으로써 모액으로부터 더 많은 량의 생성물을 얻을 수 있다.

융점 : >300℃

용해도 : 물, 물/MeOH, 물/EtOH에 쉽게 용해, 시클로헥산에 난용성.

UV : max, 212mm

IR : CONH : 1650, 1555

[실시예 17]

올-시스-1,3,5-트리스-(옥타노일아미노)-시클로헥산트리올의 합성

올-시스-트리아미노-시클로헥산트리올 6g(0.018몰)을 유리 비커내에서 최소량의 물에 용해시켰다. 카프릴산클로라이드 20ml(0.123몰)을 첨가시켜 이 혼합물을 교반하였다. 좋은 수율을 얻기 위해서는 1:2.3 비율로 과잉량을 필요로 한다. 10N-수산화나트륨 용액을 첨가시켜 백색 침전물이 형성(일부 NCl, 일부생성물)될때까지 격렬하게 교반한다. 염화나트륨은 물을 첨가시켜 용해시킨다. 그러나 생성물은 침전물로서 잔류한다. 이 생성물은 물에 불용성이다. 이 침전물을 여별하고 다시 물로써 세척하였다. 다시 정제하여 생성물을 MeOH에 용해시키고 다시 물에 침전시킨다.

수율 : 6.0g 0.011몰=60%에 해당됨

융점 : >300℃

용해도 : EtOH, CHCl₃, 트윈 및 MeOH에 쉽게 용해하고, H₂O에 불용성임.

UV : 212nm에서 최대

IR : CONH : 1630 및 1530

약리학적 작용

올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산트리올(10), 올-시스-1,3,5-트리스-(디메틸아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올염산염(12a), 올-시스-1,3,5-트리스-(트리메틸암모니오)-24,6-시클로헥산티올(19c) 및 올-시스-1,3,5-트리스-(숙시노일아미노)-2,4,6-시클로헥산트리올이 백색생쥐에 정맥주사하여 LD₅₀-독성시험을 한 결과 다음의 결과를 얻었다 : 158, 440, 235 및 > 1000, 과잉의 철농도를 가진 쥐에 정맥내 투여한 후 오줌과 기타 배설물로서 배설시키므로서 철을 제거시켜 얻은 결과와 데스페랄(Desferal)로써 얻은 결과를 다음 표에 나타낸다.

[표 1]

Claims

(a) 트리니트로플로로글루시놀 또는 그이 모노알칼리 금속염을 촉매적 수소첨가시켜, (b) 유리아민 또는 그 염의 형태로 얻어진 생성물을 알킬화 또는 아실화시키고, (c) 다시 대응하는 모노-, 디-, 또는 트리-4급 화합물로 알킬화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-시클로헥산 유도체, 약리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 결합시킨 그의 염 및 약리학적으로 허용되는 음이온을 가진 하기 일반식(II),(IIa) 또는 (IIb)에 해당하는 이들의 4급암모늄염의 제조방법.

상기식에서, R₁,R₂,R₃,R₄,R₅및 R₆는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 알킬기 또는 -CO-알킬기를 나타내며, 여기서 알킬기 또는 -CO-알킬기에서의 알킬기는 탄소원자수가 1-8개이고, 각각 1개 이상의 동일 또는 상이한 관능기를 가지며 R₁-R₆기중의 적어도 한 개 이상의 상기 비치환 또는 치환 알킬기 또는 -CO-알킬기 중의 한가지이며, 일반식(II)(IIa) 및 (IIb)에서 R₁-R₆및 R₇, R₈및 R₉은 R₁=R₃=R₅=COCH₃이고, R₂=R₄=R₆=H인 경우를 제외하고 각각 위에서 정의된 비치환 또는 치환 알킬기 또는 -CO-알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 트리니트로플로로글루시놀의 촉매적 수소첨가 반응(a)이 백금의 존재하에 수소와 함께 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 알킬화반응(b)이 할로겐화알킬 또는 올레핀 또는 알코올로써 부가 또는 축합반응에 의하여 수행됨을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 촉매적 수소참가 반응을 난류를 형성하도록 격렬하게 요동시켜서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 공정(b)의 알킬화 반응을 알데히드 또는 케톤으로써 환원반응시킴을 특징으로 하는 제조방법.
제5항에 있어서, 환원 알킬화 반응을 포름산 또는 H₂/Pt의 수용액으로서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 공정(c)의 알킬화 반응을 메틸요오드화물로써 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 무수초산으로써 플로로글루시놀을 반응시켜, 생성된 트리아세테이트를 발연질산으로 질화시킴으로서 생성된 트리니트로플로로글루시놀을 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
1개이상의 1급아민기를 가진 제1항의 올-시스-1,3,5-트리아미노-2,4,6-트리히드록시시클로헥산 유도체를 탈아민화 시키고 잔류 아미노기를 임의로 4급화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(V) 및 (VI)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁-R₆는 위에서 정의한 것과 같으며 R₁₀은 H 또는 OH(시스/트란스)임.
제1항에 있어서, 알킬기가 1-8개의 탄소원자를 갖는 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, 알킬기가 1-6개의 탄소원자를 갖는 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, 알킬기가 1-4개의 탄소원자를 갖는 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, 각 질소에 결합된 모든 R₁-R₉중의 최대한 한 개가 2급 또는 3급 알킬치환체 또는 CO-알킬기인 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, 한개의 질소원자 또는 여러개의 질소원자와 결합한 1개의 치환체가 2급 또는 3급알킬치환체 또는 CO-알킬기이고 기타 치환체는 제1항에서 정의한 것과 같은 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, R₁-R₆또는 R₁-R₉의 모든기가 동일하고 1급 탄소원자에 결합된 알킬기인 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, R₁-R₆또는 R₁-R₉의 모든기가 메틸기 또는 COCH₃기인 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, 알킬기 또는 CO-알킬기가 금속양이온, 특히 철(III)과 배위결합할 수 있는 한 개이상의 관능기를 함유함을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 알킬기 또는 CO-알킬기상의 관능기가 COOH 또는 그 염, CN, 또는 이들의 염인 것이 특징인 제조방법.
제1항에 있어서, R₁-R₉중의 한 개 또는 수개 또는 모두가 각각 다음과 같은 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법. a) -H b) 탄소원자수가 1-8개인 알킬기 또는 알킬기중에 탄소원자 수가 1-8개인 -CO-알킬기 c) -(CH₂)_nCO₂(n은 1, 2 또는 3임).
제1항에 있어서, R₁-R₉중의 한 개 또는 수개 또는 모두가 각각 -CO-(CH₂)_nCO₂(n은 1, 2 또는 3 임)을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.