DE2360176A1

DE2360176A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4,6- substituierten cyclohexan-1,3,5-triolen

Info

Publication number: DE2360176A1
Application number: DE2360176A
Authority: DE
Inventors: Horst Prof Dr Prinzbach; Reinhard Dipl Chem Schwesinger
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1973-12-03
Filing date: 1973-12-03
Publication date: 1975-06-05

Description

BASF Aktiengesellschaft 9 3 6017

Unser Zeichen: O.Z. 30 248 D/ah

6700 Ludwigshafen, 30.11.1973

Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-substituierten Cyclohexan-

I,3i5-triolen

Die Erfindung betrifft 2,4,6-trisubstituierte Cyclohexan-1,3,5-triole der scyllo-Konfiguration und ihre Herstellung.

In der Zeitschrift für Angewandte Chemie _84, 990 (1972) wird auf die Möglichkeit verwiesen, daß man cis-Trioxa-tris-ei-homobenzol, auch cis-Benzoltrioxid genannt, mit Nucleophilen umsetzen kann, ohne daß dabei eine konkrete Umsetzung angegeben wird.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß man 2,4,6-trisubstituierte Cyclohexan-l,3*5-triole der scyllo-Konfiguration erhalten kann, wenn man cis-Benzoltrioxid mit einem Hydrazin der Formel I

HN-NH- R² (I) ,

12 '

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen niederen Alkylrest., einen Phenylrest, einen Acylrest oder einen Sulfonylrest bedeuten, zum l:l-Addukt umsetzt und den verbleibenden Epoxidring mit einem Nucleophil öffnet und anschließend reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch das folgende Formelbild .der Umsetzung von cis-Benzoltrioxid mit 1 Mol Hydrazin und anschließender'Umsetzung mit Hydroxyl als Nucleophil veranschau-. liehen.

520/73 -2-

509823/0921

U.Z. $0 248

OH OH

ho—ι-——L—n— oh

H₂N

OH

Es ist überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar, daß das cis-Benzoltrioxid mit dem bifunktionellen Nucleophil Hydrazin zu dem überbrückten l:l-Addukt der Formel III umgesetzt wird. In einem zweiten Schritt wird der verbleibende Epoxidring durch Hydroxyl gezielt geöffnet zur Verbindung der Formel IV. Anschließend wird durch katalytische Hydrierung die Stickstoff-Stickstoff-Bindung gespalten zum sterisch einheitlichen scyllo-1,5-Inosadlamin der Formel V. Es sei darauf hingewiesen, daß das Monosubstitutionsprodukt der Formel II als Vorstufe für die Verbindung der Formel III angenommen wird.

Diese Reaktion kann verallgemeinert werden, so daß durch die Erfindung neue oder bisher nur außerordentlich schwerzugängliche ^,^,o-trisubstituierte Cyclohexan-l,j5,5-triole in einfacher Weise und in hohen Ausbeuten sterisch einheitlich in der scyllo-Konfiguration erhalten werden können.

Die scyllo-Konfiguration bei substituierten Cyclohexan-l,3i5-triolen ist deshalb besonders interessant, weil in der Natur vorkommende bioligsch hochwirksame Stoffe diese sterische Konfi-

509823/0921

-5- O.Z. 50 248

guration aufweisen. So hat beispielsweise das Streptainin, ein Abbauprodukt des Streptomycins, die scyllo-Konfiguration.

Das als Ausgangsverbindung verwendete cis-Benzoltrioxid ist bekannt und wird beispielsweise erhalten nach Angewandte Chemie 84, 990 (1972). Dabei ist eszweckmäßig, das Gemisch der Dibromide ohne vorherige Trennung zur Hydroxylierung einzusetzen.

In den Hydrazinen der allgemeinen Formel I kommen als niedere Alkylreste insbesondere solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, als Acylreste insbesondere Acylreste niederer Alkancarbonsäuren, bevorzugt Acetyl, oder aromatischer Carbonsäure, bevorzugt Benzoyl,und als Sulfonylrest bevorzugt Mesyl und Arylsulfonyl in Betracht. Unter einem Acylrest sollen auch der Carbobenzoxyrest und Carbo-tert.-butoxyrest verstanden werden.

Als Hydrazine seien beispielsweise genannt: Hydrazin, Methylhydrazin, N,N'-Dimethy!hydrazin, Pheny!hydrazin, Isopropylhydrazin, Ν,Ν'-Diacetylhydrazin, N,N'-Dibenzoylhydrazin, N,N'-Dicarbobenzoxyhydrazin, Dimethansulfonylhydrazin.

Ein Nucleophil, mit dem der verbleibende Expoxidring gemäß der Formel III geöffnet werden kann, ist im einfachsten Fall das für den ersten Reaktionsschritt verwendete Hydrazin der Formel I oder Hydroxyl.

Als Nucleophile kommen besonders N-, S- oder O-Nucleophile in Betracht. Davon sind insbesondere zu nennen:

als N-Nucleophile: Ammoniak, Azid, primäre aliphatisehe und cycloaliphatische Amine, sekundäre aliphatisehe Amine, sekundäre Amine, deren Stickstoffatom Bestandteil eines eyeloaliphatischen Ringes ist, und N-Acylarylamine.

Als primäre und sekundäre aliphatisehe Amine sind solche mit geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylresten mit Γ bis 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein können,

509823/0921

O.Z. 30 2^

wie Methylamin, Ä'thylamin, Isopropylamin, Butylamin, ß-Phenyläthylamin, Dirne thylamin, Methyl-isopropylamin, zu nennen.

Als cycloaliphatische Amine sind insbesondere solche mit 5 bis 8 C-Atomen im Cycloalkylrest, wie Cyclohexylamin, zu nennen. Als sekundäre Amine, deren Stickstoffatom Bestandteil eines Ringes ist, sind insbesondere solche mit 5 bis 6 Ringgliedern, die gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom im Ring enthalten, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, zu nennen. N-Acylarylamine sind beispielsweise Phenyl-acetylamin, p-Methoxyphenyl-acetylamin, 3Λ-Dimethoxyphenyl-acetylamin.

Als S-Nucleophile: Thiocarbonsäuren, wie Thioessigsäure, Thiopropionsäure, Merkaptane, wie Methylmerkaptan, Ä'thylmerkaptan, Thioglykolsäureester, Benzylmerkaptan, Thiophenol, MesyIfonsäure. Dabei werden die S-Nucleophile zweckmäßig als Alkalisalze, bevorzugt als Natriumsalze, eingesetzt.

Als O-Nucleophile: Wasser, insbesondere niedere aliphatisohe gesättigte Alkohole, gegebenenfalls substituierte Phenole, aliphatische gesättigte Carbonsäuren mit bis zu 18 C-Atomen, aromatische Carbonsäuren.

Davon sind beispielsweise zu nennen: Methanol, Äthanol, Isopropanol, Phenol, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure,Buttersäure, Palmitinsäure.

Die O-Nucleophile werden in der Regel in Form ihrer Alkalisalze, insbesondere Natriumsalze oder Kaliumsalze, zur Umsetzung gebracht .

Im allgemeinen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren so vorgegangen, daß das cis-Benzoltrioxid mit einer äquimolekularen oder überschüssigen Menge eines Hydrazins der Formel I in der Regel unter Erwärmen und in wäßrigem Medium umgesetzt wird. Bei hydrolyseempfindlichen bzw. schwerlöslichen Hydrazinen empfiehlt

-5-509823/0921

-5- O.Z. 30 248

sich ein wasserfreier niederer AIkOhOl₄ wie Methanol oder Äthanol, als Lösungsmittel bzw. Wasser-Alkohol-Gemische zu verwenden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis zu 100⁰C durchgeführt. Es wird zweckmäßig unter Inertgas, wie Stickstoff, gearbeitet. Die Umsetzung mit Hydrazinen kann durch Elektrolytzusatz, wie einem Alkalisalz, z.B. Natriumchlorid oder Lithiumchlorid, beschleunigt werden. - " "-

Nach Beendigung der Umsetzung, die man chromatographisch oder spektroskopisch verfolgen kann, wird nicht umgesetztes Hydrazin entfernt.

Das erhaltene Produkt kann ohne besondere Reinigung mit dem Nucleophil umgesetzt werden, indem man die Umsetzung im allgemeinen im gleichen Lösungsmittel durchführt. Je nach Art des Nucleophils kann auch ein Wechsel des Lösungsmittels vorteilhaft sein.

Die katalytisch^ N-N-Spaltung im Zwischenprodukt entsprechend der Formel IV wird im allgemeinen in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff oder mit Hydrazinhydrat durchgeführt.

Die Reaktion wird in der Regel bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen mit Wasserstoff unter Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Wenn man Raney-Nickel in Gegenwart von Hydrazinhydrat verwendet, wird die Reaktion zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls unter Erhitzen am Rückfluß bis zu Siedetemperaturen, bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung durchgeführt.

Das Reaktionsprodukt wird vorteilhaft als acylierte Verbindung, bevorzugt als Acetylderivat, aufgearbeitet, die im allgemeinen leichter isolierbar und besser kristallisierbar ist.

Die anschließende Verseifung des Acylderivates zum scyllo-2,4,6-trisubstituierten Cyclohexan-l,j5,5-triol bereitet in der Regel keinerlei Schwierigkeiten und erfolgt nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit wäßriger 6-normaler Salzsäure oder in Gegenwart von wäßrigem Alkali. -6-

50 9823/0921

-6- O. Z. J-O 248

Neben den in den Beispielen angeführten Verbindungen seien die

folgenden Verbindungen genannt:

1, J5-Dimethansulf onylamido-cyclohexan-2,4,5,6-tetrol l,5-Dimethansulfonylamido-5-methansulfonyl-oyclohexan-2,4,6-triol

l,5-Di-(inethylamino)-cyclohexan-2,4,5*6-tetrol l,5-Dianiino-5-äthoxy-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Di-(niethylaraino)-5-äthoxy-cyclohexan-2,4,6-triol l,3-Diamino-5-phenoxy-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Di-(methylamino)-5-acetoxy-cyGlohexan-2,4,6-triol

l,3-Diamino-5-benzoyloxy-cyclohexan-2,4,6-triol l,3-Di-(methylaraino)-5-benzoyloxy-oyclohexan-2,4,6-triol l,5-Dia.mino-5-äthylamino-cyGlohexan-2,4,6-triol l,3-Diaraino-5-dimethylamino-Gyclohexan-2,4,6-triol l,3-Diamino-5-piperidino-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Diamino-5-pyrrolidino-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Diamino-5-morpholino-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Diamino-5-ß-phenyläthylamino-cyclohexan-2,4,6-triol l,5-Diamino-5-p-nlethoxyphenylacetylamino-cyolohexan-2,4,6-triol l,3-Diaraino-5-äthylmerkapto-cyGlohexan-2_i4,6-triol l,5-Di-(methylamino)-5-äthylmerkapto-oyclohexan-2,4,6-trlol l,5-Diamino-5-phenylmerkapto-cyclohexan-2,4,6-triol l,5.-Diamino-5-benzylmerlcapto-cyclohexan-2_J4,6-triol l,3-Di-(methylamino)-5-benzylmerkapfco-cyclohexan-2,4,6-triol l,3-Diamino-5-aoetylthio-Gyclohexan-2,4,6-triol l,5-Di-(inethylamino)-5-aGetylthio-cyclohexan-2,4,6-triol

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindun gen bzw. ihre Säureadditionssalze sind beispielsweise wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese weiterer Verbindungen.

Beispiel Streptamin-hexaaoetat

0,6^ g cis-Benzoltrioxid werden mit 50 ml einer 1-molaren wäßrigen Lösung von Hydrazinhydrat unter Stickstoff 155 Minuten auf 50 C gehalten. Anschließend werden 50 ml einer 1-molaren wäßrigen KOH-Lösung zugegeben, die überschüssige Hydrazinhydrat-Lösung im Wasserstrahlvakuum und anschließend im ölpumpenvakuum bei 20°C

-7-509823/0921

-7- O.Z. Yj 248

abgezogen, mit 50 ml Wasser versetzt und 20 Minuten unter Stickstoff auf 100⁰C erhitzt. Dann wird 1 ml Hydrazinhydrat und Raney-Nickel aus 5 g Legierung zugegeben und unter Rühren auf 50 C erhitzt. Anschließend tropft man noch langsam 2 ml Hydrazinhydrat zu,· bis zur beendeten Stickstoff-Entwicklung"«, Es wird vom Katalysator abgesaugt, die Lösung zur Trockne eingeengt, mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Anschließend wird im Olpumpenvakuum abgezogen, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, vom ungelösten abfiltriert, die Chloroformlösung am Rotationsverdampfer eingeengt und durch Säulenchromatographie vorgereinigt (CHpClp/Aceton, 4:1, Kieselgel), anschließend wird aus Aceton zunächst das Hexaacetyltriamin, und anschließend aus Essigester Streptaminhexaacetat kristallisiert.

Ausbeute: 1,5 g (70 %). Die Verseifung zum Streptamin erfolgt mit In-NaOH unter Erhitzen bis zum-Rückfluß innerhalb von 2 Stunden (vgl. J.Amer.Chem.Soc. 70, I672 (1948)).

Streptamin-hexaacetat

0,63 g cis-Benzoltrioxid werden mit 50 ml einer 1-molaren wäßrigen Lösung von Hydrazinhydrat unter Stickstoff 155 min auf 50⁰C erhitzt Es wird im Wasserstrahlvakuum, anschließend im Olpumpenvakuum zur Trockne eingeengt, mit 10 ml Eisessig und 1 g Natriumacetat 2 Stunden unter Stickstoff rückfließend gekocht, der Eisessig im Wasserstrahlvakuum, zum Schluß im Olpumpenvakuum destilliert, der Rückstand mit 30 ml Methanol, 1 g Hydrazinhydrat und Ra-Nickel versetzt und bis zum Ende der Gasentwicklung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; es wird vom Katalysator abgesaugt, das Rohprodukt wird wie unter a) beschrieben acetyliert und gereinigt.

scyllo-l,3j5-Inosatriamin

0,63 g cis-Benzoltrioxid werden mit 50 ml 1 m-Hydrazlnlösung versetzt und unter Rühren und schwachem Stickstoffstrom 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die überschüssige Hydrazinlösung wird im

-8-

509823/0921

.$- ο.ζ. 30 248

Wasserstrahlvakuum zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst und sofort mit frisch hergestelltem Raney-Nickel, aus 5 g-Legierung, versetzt. Nach dem Abflauen der starken Gasentwicklung (N_?) hydriert man bei Raumtemperatur und 10 at Wasserstoffdruck bis zur Sättigung. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer weitgehend eingeengt. Nach Zusatz von Methanol kristallisiert das Triamin aus. Aus der Mutterlauge läßt sich noch weiteres Produkt gewinnen. Fp.: ea. 250°C '
Ausbeute.prakt. quantitativ.

7,8-Dimethyl-7,8-diaza-3-oxa-tricyclo[4,2,1,O²' Jnonan-5,9-dlol

1,26 g (lO mmol) cis-Benzoltrioxid werden in einer Lösung von 3,3 g (25 mmol) Ν,Ν'-Dimethyl-hydrazonium-dichlorid und 1 g NaOH (44 mmol) in 10 ml Wasser gelöst und unter Kühlung 24 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Danach wird mit Aktivkohle, gereinigt., bis fast zur Trockne eingeengt, mit wenig Methanol und viel Chloroform versetzt und wiederum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, filtriert, das Chloroform abgezogen und der Rückstand in Methanol gelöst. Es wird über einen Ionenaustauscher chromatpgraphiert,-wobei zuerst Verunreinigungen eluiert werden. Die folgende Fraktion ist an Produkt angereichert und kann nach Abziehen des Lösungsmittels und Aufnehmen in wenig 1,2-Dimethoxyäthan zum Kristallisieren gebracht werden. Nach 24 Stunden Stehen bei -30⁰C wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Glykolmonomethylather nachgewaschen. Das rohe Kristallisat wird zweimal im ölpumpenvakuum bei unter 100°C sublimiert. Die Glykolmonomethyläther-Lösung wird zur Anreicherung des Produktes wiederum über einen Ionenaustauscher gereinigt. Umkristallisieren aus Essigester,
Pp.: 124-128⁰C
Ausbeute: 30 %

-9-

50 9823/0 9 21

Claims

Patentanspruch 9 9 R Π 1 7 fi

Verfahren zur Herstellung von 2,4,6-trisubstituierten-Cyclohexan-I,3j5-triolen der scyllo-Konfiguration, dadurch gekennzeichnet, daß man cis-Benzoltrioxid mit Hydrazinen der Formel I

HN-NH-R²
■ Rl

12

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest, einen Acylrest oder einen Sulfonylrest bedeuten, zum l:l-Addukt umsetzt und den verbleibenden Epoxidring mit einem Nucleophil öffnet und anschließend katalytisch reduziert.

BASF Aktiengesellschaft

509823/0921