DE959187C - Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 ª‡-aethinyltestosteron bzw. von 11ª‰-Oxy-17-ª‡-aethinyltestosteron - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 28. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 2504 INTERNAT. KLASSE C07c

L ipiosIVb/120

Georges Muller, Paris

ist als Erfinder genannt worden

Les Laboratoires Frangais de Chimiotherapie, Paris

Verfahren zur Herstellung

von ll-Keto-17a-äthinyltestosteron bzw. von ll/?-Oxy-17-

α-äthinyltestosteron

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 25. Juni 1954 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 30. August 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 7. Februar 1957 Die Priorität der Anmeldung in Frankreich, vom 27. Juni 1953 ist in Anspruch genommen

von

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Derivaten des 4-Androsten-3, ii, 17-trions (Adrenosteron) der allgemeinen Formel

in der R /■ oder O = bedeutet.

Unter diese Formel (I) fallen das 11 /?-Oxy-17-äthiny!testosteron und das ii-Keto-17-äthinyltestosteron, denen in dem zur Erläuterung des erfiiidungsgemäßen Verfahrens beigefügten Reaktionsschema die Formeln (II) und (III) zukommen. Als Ausgangsmaterial wird Adrenosteron, das die Formel (IV) besitzt, verwendet.

Diese neuen Verbindungen finden wegen ihrer Hormoneigenschaften Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin und können auch als Zwischenprodukte zur Synthese anderer Verbindungen durch Umwandlung einer oder mehrerer ihrer charakteristischen Gruppen dienen.

Fieser und Fieser haben die Addition von Acetylen an Dehydroepiandrosteron mit Kaliumacetylid und flüssigem Ammoniak oder mit Acetylen in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat (Natural Products Related to Phenanthrene, 1949, S. 393) beschrieben. Die Übertragung dieser Reaktion auf das Adrenosteron, das im Gegensatz zum Dehydroepiandrosteron eine 3 ständige Ketogruppe enthält, die ebenso reaktionsfähig ist wie die i7ständige, würde zu einer unerwünschten Anlagerung einer weiteren Äthinylgruppe in 3-Stellung führen.

Erfindungsgemäß wird deshalb das Adrenosteron zum Schutz der 3ständigen Ketogruppe gegen die Einwirkung der als Reaktionsteilnehmer verwendeten Acetylenverbindungen in bekannter Weise in ein Carbonylderivat der Formel (V) übergeführt, das ■ in alkalischem Mittel beständig ist und eine leichte Wiedergewinnung des freien Ketons in saurem Mittel gestattet (vgl. die schweizerischen Patentschriften 220 206 sowie 228 923). Durch die nach bekannten Verfahren durchgeführte Anlagerung von Acetylen gelangt man dann zu einem Carbonylderivat des 11- Keto -17α- äthiny ltestosterons der Formel (VI), das zu der entsprechenden 11 /?-Oxyverbindung der Formel (VII) reduziert wird, ohne daß dabei eine Veränderung der Äthinylgruppe in 17-S teilung erfolgt. Zu dieser Reduktion werden Alkalimetallhydride verwendet, -von denen zwar bekannt ist, daß sie gute Reduktionsmittel für 11 ständige Ketogruppen darstellen, deren Verwendbarkeit bei gleichzeitigem Vorliegen einer Äthinylgruppe im Molekül jedoch noch nicht beschrieben war und daher erst geprüft werden mußte. Die übliche saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel (VII) führt zum 11 /?-Oxy-17 a-äthiny!testosteron (II), die direkte Hydrolyse von Verbindungen der Formel (VI) liefert das 11-Keto-17 ct-äthiny!testosteron (III).

Es wurde festgestellt, daß ein besonders guter Schutz der 3ständigen Ketogruppe des Adrenosterons erzielt wird, wenn folgende Derivate des Adrenosterons verwendet werden:

Seine Enoläther oder -thioäther; allgemeine Formel (V), worin X = a oder b und R' einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet,

seine cyclischen Acetale; allgemeine Formel (V), worin X = c und R" einen Rest, wie;—1CH₂ — C H₂—, bedeutet,

seine Hemimercaptale; allgemeine Formel (V), worinX = dundR"einenRest, wie^CH₂—'CH₂—, bedeutet,

seine cyclischen Mer,captale; allgemeine Formel (V), worin X = e und R" einen Rest, wie -CH₂-CH₂-, bedeutet,

oder seine Enamine; allgemeine Formel (V), worin X = f und R'" und R"" je einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten oder auch zusammen einen zweiwertigen Rest, wie —(CH^₄—, bilden.

Alle diese Derivate sind in alkalischem Mittel beständig und gestatten aus diesem Grunde sowohl die Bindung des Acetylens als auch die Reduktion mit Doppelhydriden, wie nachstehend noch näher ausgeführt wird.

Die allgemeinen Formeln der vorstehend genannten Verbindungen sind diejenigen, die gegenwärtig angenommen werden (vgl. Poes, Arth, Beyler und Sarett, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 422).

Im folgenden sollen nunmehr die verschiedenen Stufen des Verfahrens beschrieben werden,

Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V):

Die 3-Enoläther des Adrenosterons werden durch Einwirkung der entsprechenden Orthoameisensäureester auf das Adrenosteron hergestellt. Die anderen Verbindungen der Formel (V) werden durch Umsetzung von Thiolen, Glykolen, Thioglykolen oder Aminen mit diesem Hormon erhalten. Fixierung des Acetylens in 17-Stellung und Gewinnung der Verbindungen der Formel (VI): So

Die Bindung des Acetylens an die I7ständige Ketogruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erfolgt nach den in ,der Steroidreihe bekannten Verfahren, indem in Gegenwart der Alkoholate oder Amide der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie Kalium, Lithium, Natrium oder Calcium, in einem indifferenten Lösungsmittel gearbeitet wird.

Man kann auch in Gegenwart von flüssigem Amirtoniak arbeiten, der die Alkalimetalle unter Bildung ihrer Amide in situ löst.

Man kann auch,,, ausgehend von denselben Verbindungen der allgemeinen Formel (V), die Methode über die Äthinylmagnesiumhalogenide anwenden; diese werden erhalten, indem Acetylen zunächst 95 mit einer gemischten Organo - Magnesium-Verbindung, wie Phenylmagnesiumbromid, umgesetzt wird.

Reduktion der Verbindungen der Formel (VI) zu den 11 /?-Hydroxylderivaten der Formel (VII):

Diese Reduktion wird in bekannter Weise mit einem Doppelhydrid durchgeführt. So kann man Lithiumaluminiumhydrid oder auch die Kalium-, Natrium- oder Lithiumborhydride verwenden, die die 11 ständige Carbonylgruppe zu einer ^-ständigen sekundären Alkoholgruppe reduzieren, ohne daß dabei die Acetylengruppe zur entsprechenden Äthylengruppe reduziert wird. Dies ist völlig unerwartet und war nicht vorauszusehen. Es ist nämlich aus den Arbeiten von Ch an ley (vgl. no Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, 1949, S. 4140) bekanntgeworden, daß die Doppelhydride und insbesondere das Lithiumaluminiumhydrid ausgezeichnete Mittel zur Reduktion von Acetylenen zu Äthylenen darstellen.

Das erfmdungsgemäße Verfahren gründet sich nun insbesondere auf dieser unerwarteten Beobachtung, daß nämlich bei den nach diesem herstellbaren Verbindungen ausschließlich die Reduktion der 11 ständigen Carbonylgruppe erfolgt, ohne daß iao die Gruppe — C = CH, auch nur teilweise, reduziert wird. Die Reduktion wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt, in einem indifferenten Lösungsmittel, wenn es sich um Lithiumaluminiumhydrid handelt, und in einem alkoholischen, wäßrigalkoholischen oder wäßrigen Mittel, wenn es sich

um Borhydride handelt; nachdem man das gegebenenfalls nicht umgesetzte Hydrid zerstört hat, extrahiert man die 11 /^-Hydroxylverbindung mit Hilfe eines Lösungsmittels und reinigt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels durch Kristallisation.

Saure Hydrolyse der Verbindungen (VII) zur Verbindung (II) und der Verbindungen (VI) zur Verbindung (III):
ίο Diese erfolgt am einfachsten dadurch, daß das zu hydrolysierende Produkt einige Minuten mit einem angesäuerten Alkohol gekocht wird. Je nachdem, ob man das Derivat (VI) direkt oder nach der vorstehend genannten Reduktion zur Verbindung (VII) hydrolysiert, erhält man das 11-Keto-17-äthinyltestosteron bzw. das 11 /?-Oxy-17-äthinyltestosteron.

Es sei erwähnt, daß man die Reihenfolge gewisser Arbeitsgänge variieren kann, ohne aus dem Bereich zo der Erfindung zu gelangen. So kann man beispielsweise zuerst die Reduktion in ii-Stellung durch die Hydride durchführen, nachdem man das Adrenosteron in 3- und 17-Stellung geschützt hat, und dann die schützende Gruppe in 17-Stellung selektiv hydrolysieren, oder man kann in 3- und 17-Stellung hydrolysieren und dann nur das Derivat in 3-Stellung herstellen und schließlich das Acetylen fixieren und dann das so erhaltene Derivat (VII) zur Verbindung (II) hydrolysieren. Man kann auch die Verbindung (III) zur Verbindung (VI) nach der Arbeitsweise umwandeln, die zur Umwandlung der Verbindung (IV) in die Verbindung (V) beschrieben ist, und dann nach dem Schema bis zu (II) arbeiten.

Man kann sogar die Verbindung (III) durch Oxydation der Verbindung (II) herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher. Alle Schmelzpunkte sind die augenblicklichen Schmelzpunkte auf dem Block.

Beispiel 1

a) Herstellung des 3-Enoläthers des Adrenosterons (Formel Va; R' = C₂H₅).

Zu ig reinem Adrenosteron, F. = 220⁰; [a]g> = -f-267⁰ (c= 1% in Aceton), gibt man 5 ecm absolutes Äthanol und 1 ecm frisch destillierten Orthoameisensäureäthylester und bringt nach Zugabe von 0,2 ecm einer Lösung aus 0,1 ecm reiner Schwefelsäure in 50 ecm absolutem Äthanol zum Sieden. Man läßt genau 3 Minuten sieden. Zu der gelbgrünlichen Lösung gibt man 0,2 ecm Triäthylamin und dann unter Rühren 3 ecm Wasser. Man kühlt auf Eis, läßt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit 50%igem Alkohol (mit 0,5% Pyridin) und trocknet. Man erhält 900 mg eines Produktes (80 bis 85% Ausbeute), das auf dem Block bei etwa 150⁰ schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol (mit 0,5 °/o Pyridin) 'erhält man in einer Gesamtausbeute von 70% ein Produkt, das für die Kondensation mit dem Acetylen genügend rein ist.

Zur Analyse wird das Produkt durch mehrmaliges Aufnehmen in Aceton und wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält es dann in farblosen Rauten vom F. = 147⁰, dann 158⁰; [a]_D = +6° ±1,5 (c = 0,5% in Äthanol mit 10%> Pyridin).

Analyse: C₂₁H₂₈C₃

Berechnet C 76,79 % H 8,59 °/o,

gefunden C 76,8 °/o H 8,6 Vo,

b) Herstellung von ii-Keto-17-äthinyltestosteron (Formel III).

2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Enoläthers werden in einem Gemisch aus 20 ecm wasserfreiem Benzol und 10 ecm trockenem Äther gelöst.

Zu dieser Lösung gibt man unter Einleiten von Stickstoff etwa 80 ecm einer Lösung, die durch Auflösen von 4,75 g Kalium in 60 ecm tertiärem Ajnylalkohol und 16 ecm Benzol erhalten und mit Acetylen gesättigt wurde. Das Gemisch dieser beiden Lösungen färbt sich rotorange. Man leitet 2 Stunden Acetylen durch, ohne daß eine Änderung der Färbung eintritt. Man unterbricht das Einleiten von Acetylen und gibt unter Einleiten von Stickstoff So%ige Essigsäure bis zur Neutralität zu, wobei eine maximale Temperatur von 20⁰ eingehalten wird.

Man dekantiert, wäscht mit Wasser, mit 1 n-Natronlauge, mit Wasser, mit 1 η-Schwefelsäure, mit Wasser, mit 2%iger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser.

Dann wird getrocknet und unter Vakuum bei einer 45 ° nicht übersteigenden Temperatur zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren von Benzol werden mit Äthanol entfernt. Der zurückbleibende, rohe Äthinylenoläther liegt in Form einer sehr löslichen, hellgelben, gummiartigen Substanz vor.

Um den Enoläther zu hydrolysieren, löst man die too erhaltene gummiartige Substanz in 20 ecm Äthanol und gibt 5 Tropfen 2O%ige Salzsäure zu. Man erhitzt 5 Minuten auf 6o° und erhält reichlich Kristalle. Man kühlt auf Eis, saugt ab, trocknet und erhält so 1,6 g (80% Ausbeute) 11 -Keto-17-äthinyltestosteron vom F. = etwa 280⁰, das man aus 200 ecm Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 1,180 g reines Produkt, das auf dem Block bei 297 ° schmilzt; [a]_D = + ioi° (c = 0,5% in Dioxan).

Zur Analyse unterwirft man das Produkt einer Reinigung durch Sublimieren, um es von Spuren von Lösungsmitteln zu befreien.

Analyse: C₂₁H₂₆O₃

Berechnet C 77,26% H 8,03.%,

gefunden C 77,3 % H 8,2 °/o. "⁵

Beispiel 2

Herstellung des 1 i-Oxy-17-äthinyl-testosteron-3-enoläthers (Formel Vila; R' = C₂H₅; Gewinnnung von n-^-Oxy-17-äthiny!testosteron (Formel II).

3,15 gdes rohen Äthinylenoläthers (Formel VIa; R' = C₂ H₅), der nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 erhalten wurde, werden in 300 ecm peroxydfreiem Äther gelöst, und man gibt unter Rühren

innerhalb von 5 bis 10 Minuten 6,5 g Lithium-Aluminiumhydrid in kleinen Portionen zu. Man bringt ι Stunde zum Sieden, kühlt ab und gibt mit Wasser gesättigten Äther bis zur Beendigung des Aufbrausens durch Gasentwicklung zu. Dann gibt man 500 ecm Wasser und· 100 ecm Essigsäure zu, dekantiert und wäscht mit 1 η-Natronlauge und mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende gummiartige Produkt wird in 15 ecm Äthanol gelöst; dann gibt man 10 Tropfen 20%ige Salzsäure zu und erhitzt 2 bis 3 Minuten unter Rückfluß. Man erhält reichlich Kristalle. Die Kristallisation wird durch Zugabe von* 100 ecm Wasser vervollständigt.

Man saugt ab, trocknet im Trockenschrank und erhält 2,56 g (80% Ausbeute) vom F. = 278⁰.

Das Umkristallisieren des Produktes erfolgt durch Auflösen in 100 Volumina Methanol, Einengen der filtrierten Lösung auf ein· Fünftel und Kühlen auf Eis. Der Schmelzpunkt erreicht dann 280⁰; [al· = + 55° (c = 0,5% in Dioxan).

Zur Analyse befreit man das Produkt von den letzten Spuren von Lösungsmittel durch Sublimieren. Die erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden angegeben:

Analyse: C₂₁H₂₈O₃

Berechnet .. C 76,79% H 8,59% 014,62%, gefunden ... C 76,7 % H 8,7 % O 15,2 %.

Das Produkt enthält tatsächlich eine Acetylengruppe; denn es fällt aus einer alkoholischen Lösung durch Zusatz von ammoniakalischem Silbernitrat aus. Andererseits gibt es die für die n-/?-Oxy-Gruppen charakteristischen Farbrekationen.

Beispiel 3

Direkte Herstellung des Enoläthers des 1 i-Keto-17-äthinyltestosterons (Formel Via; R' = C₂H₅);

Gewinnung von ii-^-Oxy-17-äthinyl testosteron (Formel II).

320 mg 11 -Keto-äthinyltestosteron werden in 1,6 ecm absolutem Äthanol in Gegenwart von 0,32 ecm Orthoameisensäureäthylester und 3 Tropfen eines Gemisches aus 0,1 ecm reiner konzentrierter Schwefelsäure und 50 ecm Äthanol zum Sieden gebracht. Nach 7minutigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Auflösung vollständig. Man beendet die Reaktion durch 3minutiges Sieden.

Mari gibt 4 Tropfen Triäthylamin und 10 ecm Wasser zu, extrahiert dreimal mit je 40 ecm Äther und wäscht mit Wasser.. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dann über Ätzkali, filtriert und konzentriert auf etwa 30 ecm.

Durch Reduktion und Hydrolyse unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen erhält man mg (88% Ausbeute) ii-^-Oxy-17-äthin.yltestosteron vom F. = 278⁰ (Block).

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 oräthinyltestosteron bzw. von 11 /J-Oxy- 17 a-äthinyltestosteron der allgemeinen Formel

   CH,

   in der R

   dadurch

   \ oder O = bedeutet,

   HO/

   gekennzeichnet, daß man 4-Androstan 3, 11, 17-trion (Adrenosteron) unter vorübergehendem Schutz seiner 3ständigen Ketogruppe in bekannter Weise mit einer Acetylenverbindung umsetzt und anschließend die 3ständige Ketogruppe durch saure Hydrolyse in bekannter Weise wieder in Freiheit setzt bzw. daß man im Anschluß an die Behandlung mit einer Acetylenverbindung die 11 ständige Ketogruppe in bekannter Weise mit einem Alkali-Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder einem Alkaliborhydrid, reduziert und sodann die 3ständige Ketogruppe durch Behandlung mit sauren Mitteln in bekannter Weise in Freiheit setzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als vorübergehend in 3-Stellung geschütztes Adrenosteron einen entsprechenden 3-Enoläther verwendet.
3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einer Aoetylenverbindung in einem indifferenten Lösungsmittel oder in flüssigem Ammoniak mit Acetylen in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalialkoholaten oder -amiden oder mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid durchführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschriften Nr. 220 206, 923, 217 936, 225 926, 208 297.

   Hierzu ι Blatt Zeichnungen

   © 609 616/491 8.56 (609 809 2.57)