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Verfahren zur Herstellung von 10 ß-Alkyl- oder -Allyl-17 ß-hydroxy-19-nor-d4,9
<ll>.-androstadienen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
lOß-Alkyl- oder -Allyl-17ß-hydroxy-19-nor-d4#9c11>-androstadienen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren, dessen Reaktionsfolge im Schema dargestellt
ist, besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 17ß-Acyloxy-3,5 - diketo
-4,5 - seco -19 -nor-49(10) -androsten selektiv in 3-Stellung ketalisiert, das erhaltene
3-Monoketal der Einwirkung eines niedermolekularen Alkylierungs- oder Allylierungsmittels
in Gegenwart eines Alkalimetall-tert.-alkoholats unterwirft, das erhaltene 10#-Alkyl-
(bzw. -Allyl)-3,5-diketo-4,5-seco-17ß-acyloxy-19-nor-d9(11)_androsten-3-ketal sauer
hydrolysiert und das erhaltene 17ß-Acyloxy - 3,5 - diketo - lOß - alkyl - (bzw.
- allyl) - 4,5 - seco-19-nor-d9c11f-androsten mit einem alkalischen Mittel unter
Wasserabspaltung und gleichzeitiger Verseifung cyclisiert.
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Verfahrensgemäß ist es vorteilhaft, die 3-Ketogruppe der Verbindungen
I in Form des Äthylenketals zu schützen, das man z. B. durch Einwirkung von Äthylenglykol
oder 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bildet.
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Die Alkyl- bzw. Allylgruppe in lOß-Stellung wird zweckmäßig durch
Einwirkung eines entsprechenden Halogenids, vorzugsweise des entsprechenden Alkyljodids
bzw. von Allylbromid, in Gegenwart eines Natrium-tert: alkoholats eingeführt. Durch
die vorherige Blockierung der 3-Ketogruppe der Verbindungen der Formell verläuft
die Alkylierung bzw. Allylierung stereospezifisch, so daß nur die entsprechende
lOß-Verbindung entsteht.
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Die Cyclisierung wird vorteilhaft ausgeführt, indem man als alkalisches
Mittel Kaliumhydroxyd in Methanol verwendet.
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Die Verbindungen der Formel 1 können nicht nur als Zwischenprodukte
zur Synthese von Cortisonderivaten verwendet werden, sondern man kann daraus z.
B. auch weitere Testösteronderivate, wie Testosteron selbst und 9a-Fluor-llß-hydroxytestosteron,
herstellen.
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Wenn die Verbindungen der Formel IV eine Methylgruppe in lOß-Stellung
tragen, werden verfahrensgemäß die üblichen, bekannten Steroide erhalten; ist in
lOß-Stellung aber eine andere niedere Alkylgruppe, z. B. eine Äthyl- oder Propylgruppe
bzw. eine Allylgruppe vorhanden, so erhält man neue Steroide.
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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 1 ist in Patent
1 142 603 beschrieben.
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Bei dem Verfahren der Erfindung kann man auch von Verbindungen der
Formell ausgehen, worin Ac z. B. eine CH3CH2C0-, C6H11C0- oder (N02)2C6H3C0-Gruppe
bedeutet.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 Herstellung von 9(11)-Dehydrotestosteron Stufe A. Ketalisierung
Man löst 705 mg gemäß Patent 1 142 603 hergestelltes 17-Benzoyloxy-3,5-diketo-19-nor-4,5-secods(1o)-androsten
(I, Ac = COC6Hs) in 7 ccm wasserfreiem Benzol und 7 ccm 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan
auf. Die entstandene Lösung versetzt man mit 14 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in Natriumbicarbonatlösung,
rührt, trocknet die organische Phase über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft zur
Trockne ein. Der Rückstand wird in Äther wieder aufgelöst und ergibt 797 mg aus
dem Äthylenmonoketal II (Ac = C6H5C0) bestehendes gelbes 0l, das man ohne weitere
Reinigung für die folgende Verfahrensstufe verwendet. [a] -D =
+47 ±2° (c = 1,30% in Äthanol).
Die Verbindung ist löslich
in Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und Alkohol und unlöslich in Wasser. Sie zersetzt
sich bei Einwirkung verdünnter wäßriger Säuren.
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Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Stufe B. Alkylierung
Man löst 788 mg des Athylenmonoketals Il (Ac = CsH5C0) in 9,2 ccm wasserfreiem Toluol
auf und versetzt dann unter Stickstoff und unter Rühren mit 0,95 ccm einer 2,24
n-Lösung von Natriumtert: amylat in Toluol. Durch 10minutiges Erhitzen der Mischung
unter Rückfluß bildet sich ein orangegelber Niederschlag. Man gibt dann 1,005 g
Methyljodid in 6 ccm wasserfreiem Toluol hinzu; das Natriumderivat verschwindet,
dann bildet sich ein neuer Niederschlag. Nach mehrminutigem Erhitzen unter Rückfluß
versetzt man mit 20 ccm Äther und 20 ccm Wasser und dekantiert die organische Phase
ab. Man trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein.
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Man erhält 725 mg gelbbraunes 01, das aus dem Äthylenmonoketal
III (Ac = C6H5C0, R = CHs) besteht. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung für
die weitere Verfahrensstufe verwendet. Sie ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton,
Benzol und Chloroform, unlöslich in Wasser und zersetzt sich bei Einwirkung verdünnter
wäßriger Säuren.
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Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Stufe C. Hydrolyse
zu 17-Benzoyloxy-3,5-diketo-4,5-seco-d9(11)-androsten IV (R = CHa, Ac = C61-1s -
CO) Man löst 720 mg des rohen methylierten Monoketals III in 25 ccm kristallisierbarer
Essigsäure auf, gibt dann 17 ccm Wasser hinzu und erhitzt eine Stunde auf 60°. Dann
gießt man in 250 ccm Wasser, dem man 40 g Natriumbicarbonat zugesetzt hat, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne
ein. Man erhält 630 mg gelbes 0l, das aus der rohen methylierten Verbindung IV (Ac
= C6H5C0, R = CHs) besteht. Man reinigt sie durch Chromatographieren an Silicagel,
wobei man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (98,2 : 1,8) eluiert.
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Die Verbindung ist löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform
und unlöslich in Wasser.
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Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Stufe D. Cyclisierung
zu 9(11)-Dehydrotestosteron Man gibt 175 mg der gereinigten Verbindung IV (R = CHa,
Ac = CsH5C0) in 17,5 ccm n;2-methanolische Kalilauge und erhitzt 1 Stunde unter
Rückfluß. Dann engt man ein und versetzt mit 20 ccm Wasser und 20 ccm Äther. Die
ätherische Phase wird bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein gelbes 01, das man
an Silicagel chromatographiert und mit einer Mischung aus Methylenchlorid und Aceton,
wie in Stufe C, eluiert; man erhält 9(11)-Dehydrotestosteron vom F. = 154'; die
Verbindung ist mit der im Journal of the American Chemical Society, 1955, Bd. 77,
S. 488, beschriebenen Substanz identisch. Beispiel 2 Herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxylOß-allyl-19-nor-d4,9(11)_androstadien
Stufe A. Allylierung 100 mg des nach Beispiel 1, A erhaltenen Monoketals II, gelöst
in 1,5 ccm Toluol, werden mit 0,25 ccm einer 1,02 n-Lösung von Natrium-tert.-amylat
in Toluol versetzt. Die Mischung wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt; es bildet
sich ein gelber Niederschlag. Man gibt im Laufe von 5 Minuten unter Rückfluß 34
mg Allylbromid, verdünnt mit 0,6 ccm Toluol, hinzu. Die zuvor beobachtete Ausfällung
verschwindet. Man erhitzt noch 5 Minuten nach der Beendigung der Allylbromidzugabe
unter Rückfluß. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit Wasser und Äther aufgenommen.
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Aus der organischen Phase isoliert man 99 mg gelbes, aus der Verbindung
111 (R = - CH2 - CH = CH2; Ac = C6H5 - CO) bestehendes Harz. Stufe B. Hydrolyse
zu 3,5-Diketo-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-lOß-allyl-19-nor-.I9( 11 )-androsten (IV,
R = Allyl und Ac = COC6H5) Man gibt 160 mg 3-Äthylendioxy-5-oxo-17ß-benzoyloxy-4,5-seco-
lOß-allyl-19-nor-d9(11 )-androsten (III, Ac = COC6H5) in 10 ccm 75%ige Essigsäure,
erhitzt 1 Stunde auf 60°, kühlt dann ab und gießt in eisgekühltes Wasser, das mit
Natriumbicarbonat gesättigt ist. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Extrakte mit
Wasser, trocknet und verdampft dann im Vakuum zur Trockne. Der aus Isopropyläther
kristallisierte Rückstand ergibtdas 3,5-Dioxo-17ß-benzoyloxy-4,5-seco- lOß-allyl-19-nor-49(11)-androsten
(IV) vom F. = 106°, [aJfl = +65° (c = 0,68%, Methanol). Das IR-Spektrum zeigt Banden
bei 1,635, 914 und 990 cm-' die der CH2 = CH-Gruppe entsprechen; eine Bande bei
1590 cm-' entspricht der Benzoatgruppe.
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Das Produkt ergibt sich in Form von weißen prismatischen Kristallen,
die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich
sind. Analyse: C28H3404 = 434,55. Berechnet ... C 77,38%, H 7,88%; gefunden ...
C 77,4%, H 8,0%. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C. Cyclisierung zu 3-Oxo-17ß-hydroxylOß-allyl-19-nor-d4.s(11)_androstadien
Man gibt 60 mg 3,5-Dioxo-17ß-benzoyloxy-4,5-seco - lOß - allyl - 19 - nor - d9(11)
- androsten (IV) unter Stickstoffatmosphäre' in 6 ccm n/2-methanolische Kalilauge
und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Dann verdampft man unter Vakuum, nimmt den Rückstand
in Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte ergeben nach Waschen
mit Wasser und Trocknen durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum das rohe 3-Oxo-17ß-hydroxy-lOß-allyl-19-nor-44,s(11)_androstadien,
das man durch Chromatographieren an Magnesiumsilikat und Eluieren mit Methylenchlorid
mit einem Gehalt von 8% Äther reinigt.
Das Produkt ergibt sich in
Form von weißen prismatischen Kristallen vom F. = 128 bis 130°. [a]20 = + 105° (c
= 0,5%, Äthanol).
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Beispiel 3 Herstellung von 3-Oxo-17ß-hydroxy-lOß-n-propyl-19-nor-44#9(11)-androstadien
Stufe A. 3-Äthylendioxy-5-oxo-17ß-benzoyloxylOß-n-propyl-4,5-seco-19-nor-d9(11)-androsten
(III, R = n-Propyl und Ac = COC6H5) In einen Dreihalskolben gibt man unter inerter
Gasatmosphäre 4,500 g des nach Beispiel 1, A erhaltenen 3 - Äthylendioxy - 5 - oxo
-17ß - benzoyloxy-19-nor-4,5-seco-d9(10)-androstens und 45 ccm trockenes Toluol.
Man erwärmt leicht zur Auflösung und läßt dann unter Bewegen und unter inerter Atmosphäre
bei 20 bis 25° stehen. Man gibt dann unter Rühren 13 ccm einer 1 n-Lösung von Kalium-tert:
amylat in Toluol zu. Es tritt eine gelbe Färbung auf. Man erhitzt dann die Lösung
unter Rühren während 15 Minuten bei 50°, um das Kaliumsalz in Suspension zu halten.
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Man läßt auf 20° abkühlen und gibt innerhalb 15 Minuten tropfenweise
und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20° eine Lösung aus 10 ccm n-Propyljodid
und 15 ccm Toluol zu.
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Die Lösung entfärbt sich nach und nach. Man rührt noch 3 Stunden weiter.
Nach dieser Zeit gibt man vorsichtig 50 ccm Wasser zu und dekantiert die Toluolphase
ab, die man abtrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Toluolphase
wird ebenfalls mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne gebracht.
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Das erhaltene Harz wird wieder in 20 ccm heißem Methanol gelöst. Durch
Einengen auf das halbe Volumen und anschließendes Kühlen auf Eis bringt man die
Kristallisation in Gang. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit
Methanol. Dann trocknet man im Vakuum.
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Man erhält so 2,65 g 3 - Äthylendioxy - 5 - oxo-17ß-benzoyloxy-lOß
- n - propyl - 4,5 - seco - 19 - nor-.1,s(11)-androsten vom F. = 92°.
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Erneutes Umkristallisieren durch Aufnehmen in heißem Methanol und
Abkühlen ergibt 1,78 g des reinen Produktes vom F. = 95°. [a] o = +60,2 ±l°
(c = 0,6%, Methanol).
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Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen prismatischen Kristallen,
die in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform,
Alkohol, Äther und Aceton, löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: CwH4o05
= 480,62. Berechnet ... C 74,96%, H 8,38%; gefunden ... C 74,801o, H 8,3%. Die Verbindung
wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe B. Hydrolyse zu 3,5-Dioxo-17ß-benzoyloxylOß-n-propyl-4,5-seco-19-nor-49(11)-androsten
(IV, R = n-Propyl und Ac = COC6H5) Man gibt 1,4 g 3-Äthylendioxy-5-oxo-17ß-benzoyloxy-lOß-n-propyl-4,5-seco-19-nor-d9(11)-androsten
(III, R = n-Propyl und Ac = COC6H5) unter Stickstoffatmosphäre in 91 ccm 75%ige
Essigsäure und erhitzt 1 Stunde auf 60°. Nach Abkühlen gießt man in Wasser, das
mit Natriumbicarbonat gesättigt ist, und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Extrakte
mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der aus Isopropyläther
kristallisierte Rückstand ergibt 3,5 - Dioxo - 17ß - benzoyloxylOß - n - propyl
- 4,5 - seco -19 - nor - d9(11) - androsten (IV, R = n-Propyl und Ac = COC6Hs) vom
F. = 75 bis 76°; [all' ° = +65 ±l' (c = 0,6%, Methanol). Das Produkt ergibt sich
in Form von weißen prismatischen Kristallen, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol
und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C23H3604 = 436,57.
Berechnet ... C 77,02%, H 8,31%; gefunden ... C 77,1%, H 8,10/0. Die Verbindung
wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe C. Cyclisierung zu 3-Oxo-17ß-hydroxylOß-n-propyl-44,9(11)-androstadien
Man gibt 1,2 g 3,5 - Dioxo - 17ß - benzoyloxy-10 ß - n - propyl - 4,5 - seco -19
- nor - d9(11) - androsten (IV, R = n-Propyl und Ac = COC6H5) unter Stickstoffatmosphäre
in 120 ccm n/2-methanolische Kalilauge und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Dann verdampft
man unter Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum
zur Trockne. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an Magnesiumsilikat und
Eluieren mit Methylenchlorid mit einem Gehalt von 4% Äther gereinigt. Man erhält
das 3-Oxo-17ß-hydroxyl 0ß - n - propyl - 19 - nor - 44,9t115 - androstadien (IV,
R = n-Propyl und Ac = -H) vom F. = 125', [a]20 _ +87,5° (c = 0,6%, Methanol).
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Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Alkohol,
Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Analyse: C21H3002 = 314,45.
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Berechnet ... C 80,20%, H 9,61%, O 10,17%; gefunden ... C 80,0%, H
9,4%, O 10,40/ö.
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UV-Spektrum (in Äthanol) Rmax = 240 bis 241 m#x ; e = 16 450.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.