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Verfahren zur Herstellung von 17P-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(10)-androstadienen
bzw. von Ostradiol-17p-monoacylaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 17ß-Acyloxy-3-1,-eto-19-nor-_#14,9(I0)-androstadienen der allgemeinen Formel
I:
worin Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, bzw. von deren Isomerisationsprodukten,
den entsprechenden Östradio1-17ß-monoestern.
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Die erfindungsgemäße Herstellung von 17ß-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(I0)-androstadienen
bestehtdarin, daß man eine All(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-acyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalinverbindung
der allgemeinen Formel 11,
worin Ae die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hilfe eines alkalischen Mittels, in
an sich bekannter Weise cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch
Erhitzen in Gegenwart von Palladium zu dem entsprechenden Östradio1-17fl-monoester
isomerisiert.
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Die Cyclisierung wird mit Hilfe eines alkalischen Mittels, z. B. Natrium-t-amylat,
durchgeführt.
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Die Isomerisierung der erhaltenen 17fl-Acyloxy-3-keto-19-ner-A4,9(10)-androstadiene
zu den entsprechenden Östradiolestern wird durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium,
z. B. Palladiumaktivkohle, ausgeführt.
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Die so hergestellten Verbindungen können zur Synthese von Steroiden
und ähnlichen Verbindungen, insbesondere zur Herstellung von Östradiol, verwendet
werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Schmelzpunkte sind die auf
| dem Maquenneschen Block bestimmten augenblick- |
| lichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in |
| Celsiusgraden angegeben. |
| Beispiel 1 |
| Herstellung von 17P-Benzoyloxy-3-keto-19-nor- |
| A 4,1(10)-androstadien (1, Ae # C,H,CO) |
| Man gibt 1,25 ccm einer 1,52normalen Lösung von |
| Natrium-t-amylat in Toluol in eine Lösung von |
| 0,715 g A8(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4- |
| [3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',l')l-octahydronaph- |
| thalin (II, Ac = C,H,CO, F. = 116,5 bis
118', |
| [LX] 20 = +43 0 [Methanol]) in
10 cem Toluol. Die Ver- |
| 0 |
| bindung 11 wurde durch Kondensation von A9(10)-3- |
| Methyl - 7 - keto - 3,4 - [Y- benzoyloxy
- cyclopentano- |
| (2',1')]-octahydronaphthalin mit 1,3-Dichlorbuten-(2) |
| in Gegenwart von Natrium-t-amylat und Hydrolyse |
des entstandenen Ag(10)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-chlor-2"-butenyl)-3,4-[3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalins
mit Schwefelsäure nach dem in Patent
1 142
603 beschriebenen, hier
jedoch nicht beanspruchten Verfahren erhalten.
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Die Reaktionsmischung wird einige Minuten unter Stickstoff bei
95' erhitzt. Man kühlt anschließend ab, neutralisiert mit Essigsäure und
engt auf ein geringes Volumen ein. Man gießt in Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid.
Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, sie ergeben beim
Eindampfen zur Trockne einen Rückstand von 0,70 g, den man aus Äther umkristallisiert.
Das Produkt wird durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt und mit Methylenchlorid,
das 1,5 0/, Aceton enthält eluiert. Man erhält 0,557 g 17ß-Benzoyloxy-3-keto-1
9-nor-A 4,1(10)-androstadien (I, Ac = C,H,CO) vom F. = 155 und 164'und [a]11)1
= -73,5'(c = 0,4 0/, in Methanol).
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Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Alkohol, Aceton, Benzol
und Chloroform leicht löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich sind.
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Durch Cyclisierung der racemischen Form der Verbindung II (Ac
= C,H,CO) nach der oben angegebenen Verfahrensweise erhält man das Rac.-mat
der Verbindung I (Ac = C,H,CO) mit 690/,iger Ausbeute; F. = 186'.
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Die Verbindung I (Ac = C,H,CO) ist bisher nicht in der Literatur
beschrieben.
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UV-Spektrum: = 230 m&t, 18900;
A."# = 303
m#t, 20700.
Beispiel 2 Herstellung von Östradio1-17fl-monobenzoat aus Verbindung
I (Ac = C,H,CO) Man gibt 10,2 mg der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung
I (Ac = C,H,CO), 10 mg Palladiumaktivkohle mit 100/0 Palladium und 0,4 ccm
p-Cymol, das vorher mit Palladiumaktivkohle auf Siedetemperatur erhitzt wurde, in
eine Ampulle von 1 ccm Inhalt und verschmilzt die Ampulle im Vakuum. Man
erhitzt unter Schütteln 2 Stunden bei 172 bis 180', versetzt anschließend
mit Äthanol und filtriert. Die Palladiumaktivkohle wird mit Äthanol gewaschen, und
die vereinigten Äthanollösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
von 8,6 mg wird durch Papierchromatographie gereinigt, und das Ostradio1-17p-monobenzoat
wird durch sein IR-Spektrum und die üblichen Farbreaktionen gekennzeichnet. Beispiel
3
Herstellung von Östradio1-17ß-monobenzoat durch Isomerisierung in Gegenwart
von Palladiumhydroxyd auf Magnesiumoxyd Zur Herstellung des Katalysators, für die
hier kein Schutz begehrt wird, gibt man in einen Kolben mit drei Ansatzrohren unter
Rühren 4,5 g Magnesiumoxyd und 35 cem Wasser. Man hält die Temperatur
bei 20' und gibt dann tropfenweise in 5 Minuten 4,5 ccm Salzsäure, die 20
0/, Palladiumchlorid enthält, hinzu; das Palladiumhydroxyd fällt rasch aus.
Man rührt noch 15 Minuten, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht
ihn mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet ihn dann über Nacht.
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Isomerisierung In einen Kolben mit mehreren Ansatzrohren gibt man
nacheinander 0,200 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Keto-17ß-benzoyloxy-A4(5)9(I0)
- östradiens, 0,100 g Katalysator, der, wie vorstehend beschrieben,
hergestellt wurde, und 20 ccm wasserfreies Methanol.
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Man erhitzt unter starkem Rühren 1 Stunde auf Siedetemperatur,
dann läßt man die Reaktionsmischung abkühlen. Man filtriert den Katalysator ab und
spült ihn mehrmals mit heißem Methanol.
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Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der trockene Rückstand von
0,230 g wird viermal nacheinander mit 3 ccm Isopropyläther aufgenommen
und zur Beseitigung der letzten Methanolspuren jeweils zur Trockne eingedampft.
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Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 1,2 ccm Isopropyläther
aufgelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Östradio1-17ß-benzoat in Form eines
Solvats mit einem Molekül Isopropyläther aus. Die Kristalle werden abfiltriert,
gewaschen und im Vakuum ge-
trocknet. Man erhält so 0, 193 g Substanz
als erste Ausbeute. Bei der Behandlung der Mutterlaugen erhält man noch
0,0163 g ebenso reine Substanz. Man erhält so 820/, Östradio1-17ß-benzoat
vom F. = 89'
und [oc]IL)' = +63,3' (c # 0,50/,in Äthanol).