DE1156800B

DE1156800B - Process for the preparation of 17ª ‰ -acyloxy-3-keto-19-nor-í¸-androstadienes or of OEstradiol-17ª ‰ -monoacylates

Info

Publication number: DE1156800B
Application number: DEL37374A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerard Nomine; Dr Daniel Bertin; Michel Vignau
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1959-11-03
Filing date: 1960-10-27
Publication date: 1963-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 17P-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(10)-androstadienen bzw. von Ostradiol-17p-monoacylaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acyloxy-3-1,-eto-19-nor-_#14,9(I0)-androstadienen der allgemeinen Formel I: worin Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeutet, bzw. von deren Isomerisationsprodukten, den entsprechenden Östradio1-17ß-monoestern.Process for the preparation of 17P-acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9 (10) -androstadienes or of ostradiol-17p-monoacylates The invention relates to a process for the preparation of 17β-acyloxy-3-1, -eto -19-nor -_ # 14,9 (I0) -androstadienes of the general formula I: where Ae denotes the acyl radical of an organic carboxylic acid, or of its isomerization products, the corresponding estradio1-17ß-monoesters.

Die erfindungsgemäße Herstellung von 17ß-Acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9(I0)-androstadienen bestehtdarin, daß man eine All(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4-[3'-acyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalinverbindung der allgemeinen Formel 11, worin Ae die obenerwähnte Bedeutung hat, mit Hilfe eines alkalischen Mittels, in an sich bekannter Weise cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium zu dem entsprechenden Östradio1-17fl-monoester isomerisiert.The inventive preparation of 17ß-acyloxy-3-keto-19-nor-A4,9 (I0) -androstadienes consists in that one All (9) -3-methyl-7-keto-8- (3 "-ketobutyl) -3,4- [3'-acyloxy-cyclopentano- (2 ', 1')] - octahydronaphthalene compound of the general formula 11, in which Ae has the abovementioned meaning, cyclized in a manner known per se with the aid of an alkaline agent and the compound obtained isomerized, if appropriate by heating in the presence of palladium, to the corresponding estradio1-17fl monoester.

Die Cyclisierung wird mit Hilfe eines alkalischen Mittels, z. B. Natrium-t-amylat, durchgeführt.The cyclization is carried out with the aid of an alkaline agent, e.g. B. Sodium t-amylate, carried out.

Die Isomerisierung der erhaltenen 17fl-Acyloxy-3-keto-19-ner-A4,9(10)-androstadiene zu den entsprechenden Östradiolestern wird durch Erhitzen in Gegenwart von Palladium, z. B. Palladiumaktivkohle, ausgeführt.The isomerization of the obtained 17fl-acyloxy-3-keto-19-ner-A4,9 (10) -androstadienes to the corresponding estradiol esters by heating in the presence of palladium, z. B. palladium activated carbon.

Die so hergestellten Verbindungen können zur Synthese von Steroiden und ähnlichen Verbindungen, insbesondere zur Herstellung von Östradiol, verwendet werden.The compounds so produced can be used to synthesize steroids and similar compounds, especially for the production of estradiol, used will.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind die auf dem Maquenneschen Block bestimmten augenblick- lichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Herstellung von 17P-Benzoyloxy-3-keto-19-nor- A 4,1(10)-androstadien (1, Ae # C,H,CO) Man gibt 1,25 ccm einer 1,52normalen Lösung von Natrium-t-amylat in Toluol in eine Lösung von 0,715 g A8(9)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-ketobutyl)-3,4- [3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',l')l-octahydronaph- thalin (II, Ac = C,H,CO, F. = 116,5 bis 118', [LX] 20 = +43 0 [Methanol]) in 10 cem Toluol. Die Ver- 0 bindung 11 wurde durch Kondensation von A9(10)-3- Methyl - 7 - keto - 3,4 - [Y- benzoyloxy - cyclopentano- (2',1')]-octahydronaphthalin mit 1,3-Dichlorbuten-(2) in Gegenwart von Natrium-t-amylat und Hydrolyse des entstandenen Ag(10)-3-Methyl-7-keto-8-(3"-chlor-2"-butenyl)-3,4-[3'-benzoyloxy-cyclopentano-(2',1')]-octahydronaphthalins mit Schwefelsäure nach dem in Patent 1 142 603 beschriebenen, hier jedoch nicht beanspruchten Verfahren erhalten.The following examples explain the process according to the invention. The melting points are the on the Maquenne block determined the moment- common melting points. The temperatures are in Degrees Celsius. Example 1 Production of 17P-benzoyloxy-3-keto-19-nor- A 4,1 (10) -androstadien (1, Ae # C, H, CO) 1.25 ccm of a 1.52 normal solution of Sodium t-amylate in toluene in a solution of 0.715 g of A8 (9) -3-methyl-7-keto-8- (3 "-ketobutyl) -3,4- [3'-benzoyloxy-cyclopentano- (2 ', l') l-octahydronaph- thalin (II, Ac = C, H, CO, F. = 116.5 to 118 ', [LX] 20 = +43 0 [methanol]) in 10 cem toluene. The Ver- 0 bond 11 was obtained by condensation of A9 (10) -3- Methyl - 7 - keto - 3,4 - [Y- benzoyloxy - cyclopentano- (2 ', 1')] - octahydronaphthalene with 1,3-dichlorobutene- (2) in the presence of sodium t-amylate and hydrolysis of the resulting Ag (10) -3-methyl-7-keto-8- (3 "-chloro-2" -butenyl) -3,4- [3'-benzoyloxy-cyclopentano- (2 ', 1')] - octahydronaphthalins obtained with sulfuric acid by the process described in Patent 1,142,603, but not here claimed process.

Die Reaktionsmischung wird einige Minuten unter Stickstoff bei 95' erhitzt. Man kühlt anschließend ab, neutralisiert mit Essigsäure und engt auf ein geringes Volumen ein. Man gießt in Wasser und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, sie ergeben beim Eindampfen zur Trockne einen Rückstand von 0,70 g, den man aus Äther umkristallisiert. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt und mit Methylenchlorid, das 1,5 0/, Aceton enthält eluiert. Man erhält 0,557 g 17ß-Benzoyloxy-3-keto-1 9-nor-A 4,1(10)-androstadien (I, Ac = C,H,CO) vom F. = 155 und 164'und [a]11)1 = -73,5'(c = 0,4 0/, in Methanol).The reaction mixture is heated at 95 ' under nitrogen for a few minutes. It is then cooled, neutralized with acetic acid and concentrated to a small volume. It is poured into water and then extracted with methylene chloride. The extracts are dried over sodium sulfate and filtered; on evaporation to dryness, they give a residue of 0.70 g, which is recrystallized from ether. The product is purified by chromatography on silica gel and eluted with methylene chloride containing 1.5 % acetone. 0.557 g of 17β-benzoyloxy-3-keto-1 9-nor-A 4,1 (10) -androstadiene (I, Ac = C, H, CO) of F. = 155 and 164 'and [a] 11 are obtained ) 1 = -73.5 '(c = 0.4%, in methanol).

Die Verbindung bildet weiße Kristalle, die in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform leicht löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich sind.The compound forms white crystals in alcohol, acetone, benzene and chloroform easily soluble, sparingly soluble in ether and in water and aqueous solutions Acids and alkalis are insoluble.

Durch Cyclisierung der racemischen Form der Verbindung II (Ac = C,H,CO) nach der oben angegebenen Verfahrensweise erhält man das Rac.-mat der Verbindung I (Ac = C,H,CO) mit 690/,iger Ausbeute; F. = 186'. Cyclization of the racemic form of the compound II (Ac = C, H, CO) according to the procedure given above gives the racemic compound of the compound I (Ac = C, H, CO) with a yield of 690%; F. = 186 '.

Die Verbindung I (Ac = C,H,CO) ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.The compound I (Ac = C, H, CO) has not yet been described in the literature.

UV-Spektrum: = 230 m&t, 18900; A."# = 303 m#t, 20700. Beispiel 2 Herstellung von Östradio1-17fl-monobenzoat aus Verbindung I (Ac = C,H,CO) Man gibt 10,2 mg der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung I (Ac = C,H,CO), 10 mg Palladiumaktivkohle mit 100/0 Palladium und 0,4 ccm p-Cymol, das vorher mit Palladiumaktivkohle auf Siedetemperatur erhitzt wurde, in eine Ampulle von 1 ccm Inhalt und verschmilzt die Ampulle im Vakuum. Man erhitzt unter Schütteln 2 Stunden bei 172 bis 180', versetzt anschließend mit Äthanol und filtriert. Die Palladiumaktivkohle wird mit Äthanol gewaschen, und die vereinigten Äthanollösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 8,6 mg wird durch Papierchromatographie gereinigt, und das Ostradio1-17p-monobenzoat wird durch sein IR-Spektrum und die üblichen Farbreaktionen gekennzeichnet. Beispiel 3 Herstellung von Östradio1-17ß-monobenzoat durch Isomerisierung in Gegenwart von Palladiumhydroxyd auf Magnesiumoxyd Zur Herstellung des Katalysators, für die hier kein Schutz begehrt wird, gibt man in einen Kolben mit drei Ansatzrohren unter Rühren 4,5 g Magnesiumoxyd und 35 cem Wasser. Man hält die Temperatur bei 20' und gibt dann tropfenweise in 5 Minuten 4,5 ccm Salzsäure, die 20 0/, Palladiumchlorid enthält, hinzu; das Palladiumhydroxyd fällt rasch aus. Man rührt noch 15 Minuten, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet ihn dann über Nacht.UV spectrum: = 230 m & t, 18900; A. "# = 303 m # t, 20700. Example 2 Preparation of estradio1-17fl-monobenzoate from compound I (Ac = C, H, CO) 10.2 mg of the compound I obtained according to Example 1 (Ac = C , H, CO), 10 mg palladium activated charcoal with 100/0 palladium and 0.4 ccm p-cymene, which was previously heated to boiling temperature with palladium activated charcoal, in an ampoule with a capacity of 1 ccm and the ampoule fused in vacuo 2 hours at 172 to 180 ', then mixed with ethanol and filtered. The palladium activated carbon is washed with ethanol and the combined ethanol solutions are evaporated to dryness in vacuo. The residue of 8.6 mg is purified by paper chromatography, and the Ostradio1-17p -monobenzoate is characterized by its IR spectrum and the usual color reactions.Example 3 Production of estradio1-17ß-monobenzoate by isomerization in the presence of palladium hydroxide on magnesium oxide For the production of the catalyst, for which no protection is sought here t, 4.5 g of magnesium oxide and 35 cem of water are added to a flask with three extension tubes, while stirring. The temperature is maintained at 20 'and then dropwise in 5 minutes 4.5 cc hydrochloric acid 0 /, contains 20 palladium chloride, added; the palladium hydroxide precipitates out quickly. The mixture is stirred for a further 15 minutes, then the precipitate is filtered off with suction, washed with water until neutral and then dried overnight.

Isomerisierung In einen Kolben mit mehreren Ansatzrohren gibt man nacheinander 0,200 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Keto-17ß-benzoyloxy-A4(5)9(I0) - östradiens, 0,100 g Katalysator, der, wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurde, und 20 ccm wasserfreies Methanol.Isomerization In a flask equipped with a plurality of lug tubes are added successively 0.200 g of the obtained according to Example 1 3-keto-17-benzoyloxy-A4 (5) 9 (I0) - östradiens, 0.100 g of catalyst, prepared as described above, and 20 cc anhydrous methanol.

Man erhitzt unter starkem Rühren 1 Stunde auf Siedetemperatur, dann läßt man die Reaktionsmischung abkühlen. Man filtriert den Katalysator ab und spült ihn mehrmals mit heißem Methanol. The mixture is heated to boiling temperature for 1 hour with vigorous stirring, then the reaction mixture is allowed to cool. The catalyst is filtered off and rinsed several times with hot methanol.

Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der trockene Rückstand von 0,230 g wird viermal nacheinander mit 3 ccm Isopropyläther aufgenommen und zur Beseitigung der letzten Methanolspuren jeweils zur Trockne eingedampft.The filtrate is concentrated in vacuo. The dry residue of 0.230 g is taken up four times in succession with 3 cc of isopropyl ether and evaporated to dryness to remove the last traces of methanol.

Der trockene Rückstand wird in der Hitze in 1,2 ccm Isopropyläther aufgelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Östradio1-17ß-benzoat in Form eines Solvats mit einem Molekül Isopropyläther aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und im Vakuum ge- trocknet. Man erhält so 0, 193 g Substanz als erste Ausbeute. Bei der Behandlung der Mutterlaugen erhält man noch 0,0163 g ebenso reine Substanz. Man erhält so 820/, Östradio1-17ß-benzoat vom F. = 89' und [oc]IL)' = +63,3' (c # 0,50/,in Äthanol).The dry residue is dissolved in 1.2 cc of isopropyl ether while hot. On cooling, the estradio1-17ß-benzoate crystallizes out in the form of a solvate with one molecule of isopropyl ether. The crystals are filtered, washed and dried before in vacuo. In this way , 0.193 g of substance is obtained as the first crop. When the mother liquors are treated, 0.0163 g of equally pure substance is obtained. This gives 820 /, estradio1-17ß-benzoate of F. = 89 ' and [oc] IL)' = +63.3 ' (c # 0.50 /, in ethanol).

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 17fl-acyloxy-3-keto-19-nor-J4, '(' O) -androstadienes of the general formula in the Ae denotes the acyl radical of an organic carboxylic acid, or of estradio1-17fl-monoacylates, characterized in that an A 8 (9) -3-methyl-7-keto-8- (3 "-ketobutyl) -3, 4- [3'-acyloxy - cyclopentano - (2 ', 1')] - octahydronaphthalene compound of the general formula in which Ae has the abovementioned meaning, cyclized with the aid of an alkaline agent in a manner known per se and the compound obtained is isomerized, if appropriate by heating in the presence of palladium, to give the corresponding 17β-estradiol monoester.

2. The method according to claim 1, characterized in that sodium t-amylate is used as the alkaline agent for the cyclization. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the isomerization of a 17β-acyloxy-3-keto-19-nor-, j4, 9 (I0) -androstadiene is carried out by heating in the presence of palladium activated carbon. References considered: Bull. Soc. Chim. France, 1954, p. 788.