DE1966921C3 - 17 alpha-propadienyl-substituted 3-ketosteroids and process for their preparation - Google Patents
17 alpha-propadienyl-substituted 3-ketosteroids and process for their preparationInfo
- Publication number
- DE1966921C3 DE1966921C3 DE19691966921 DE1966921A DE1966921C3 DE 1966921 C3 DE1966921 C3 DE 1966921C3 DE 19691966921 DE19691966921 DE 19691966921 DE 1966921 A DE1966921 A DE 1966921A DE 1966921 C3 DE1966921 C3 DE 1966921C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- dien
- carbon atoms
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 3-dimethylamino-1 propynyl Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 17-Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229940010415 CALCIUM HYDRIDE Drugs 0.000 description 2
- UUGAXJGDKREHIO-UHFFFAOYSA-N Calcium hydride Chemical compound [H-].[H-].[Ca+2] UUGAXJGDKREHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 229960001858 Norethynodrel Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001072 progestational Effects 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QARAXUHORATRQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;pyridine Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=NC=C1 QARAXUHORATRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-M 3-methylbut-3-enoate Chemical compound CC(=C)CC([O-])=O IGRURXZWJCSNKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N Bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700046984 CDK20 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027327 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N Methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N Nandrolone Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N Potassium amide Chemical compound [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- BIUNDYUVUKUGFE-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydride;oxolane Chemical compound [H-].[H-].[H-].[H-].[Li+].[Al+3].C1CCOC1 BIUNDYUVUKUGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N azane;oxolane Chemical compound N.C1CCOC1 NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001035 methylating Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical group 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Description
OR,OR,
; H; H
worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen orier für Methyl Steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel Ilwherein Ri denotes alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and R2 denotes hydrogen, an alkanoyl group with 2 to 4 carbon atoms orier for methyl, characterized in that compounds of the formula II
OH R"'OH R "'
Ri I C^C CH, NRi I C ^ C CH, N
3 s3 s
4040
Rio RmRio Rm
llllllll
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und Ri obige Bedeutung besitzt, Rio' und Rio" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, Rio für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Y~ eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin Rj für Methyl steht, überführt.wherein the keto group in position 3 is optionally protected and Ri has the above meaning, Rio 'and Rio "are the same or different and each represent alkyl having 1 to 3 carbon atoms or together with the nitrogen atom form a pyrrolidino or piperidino ring, Rio represents alkyl with 1 to 3 carbon atoms and Y ~ represents a nucleofugic splitting group, reacts with a complex metal hydride in an inert solvent and the resulting compounds of the formula I, in which R2 represents hydrogen, optionally subsequently by reaction with an acylating agent with 2 to 4 Carbon atoms in compounds of the formula I in which R2 is an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms or converted into compounds of the formula I in which Rj is methyl by reaction with a methylating agent.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17a-Propaditnylöstra-4,9 (10)-dien-17/i-ol-3-on dadurch gekennzeichnet, daß man 17t-(3-Dimethylamino-1 -propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (i! )-dien-170-ol-methjodid mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und das so erhaltene 3-Äthylendioxy-17xpropadienylöstra-5 (10), 9 (1 l)-dien-17ß-ol durch Einwirkung einer starken Säure in 17<x-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on überführt.6. The method according to claim 5 for the preparation of 17a-Propaditnylöstra-4,9 (10) -dien-17 / i-ol-3-one thereby characterized in that 17t- (3-dimethylamino-1 propynyl) -3-ethylenedioxyöstra-5 (10), 9 (i!) -dien-170-ol-methiodide treated with lithium aluminum hydride and the thus obtained 3-ethylenedioxy-17xpropadienylöstra-5 (10), 9 (1 l) -dien-17β-ol by the action of a strong acid in 17 <x -propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17/3-ol-3-one convicted.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 17ß- Acetoxy-17«-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on dadurch gekennzeichnet, daß min 17/J-Hydroxy-17a-propadienylöstra-4,9 (10)-dien-3-on acetyliert. 7. The method according to claim 5 for the preparation of 1 7ß- acetoxy-17 "-propadienylöstra-4.9 (10) -dien-3-one, characterized in that min 17 / J-hydroxy-17a-propadienylöstra-4.9 ( 10) -dien-3-one acetylated.
Die Erfindung betrifft neue propadienylsubstituierte Steroide der Formel IThe invention relates to new propadienyl-substituted steroids of the formula I.
OR,
'■ CH-C-CH,OR,
'■ CH-C-CH,
worin Ri Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für Methyl steht.wherein Ri is alkyl having 1 to 3 carbon atoms and R2 represents hydrogen, an alkanoyl group with 2 to 4 Carbon atoms or methyl.
In der US-PS 33 92 166 sind bereits Formelbilder von Derivaten des östrenolons mit einer Propadienylgruppe in 17-Stellung gezeigt. Nach dem dort angegebenem Herstellungsverfahren können diese Verbindungen jedoch nicht erhalten werden. Der Fachmann konnte daher diesem Stand der Technik auch keine Anregung zur Herstellung der neuen propadienylsubstituierten östradienolonderivate entnehmen, die, wie überraschenderweise erkannt wurde, besonders vorteilhafte hormonale Eigenschaften aufweisen.In US-PS 33 92 166 are already formula pictures of Derivatives of estrenolone with a propadienyl group in position 17 are shown. According to the one specified there However, manufacturing processes cannot obtain these compounds. The specialist could therefore this prior art does not provide any suggestion for the production of the new propadienyl-substituted Find estadienolone derivatives, which, as has surprisingly been recognized, are particularly advantageous have hormonal properties.
Erfindungsgemäß kann man zu Verbindungen der Formel 1 gelangen, indem man Verbindungen der Formel 11According to the invention, compounds of formula 1 can be obtained by adding compounds of Formula 11
NN
\ COH
\ C
worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist und Ri obige Bedeutung besitzt, Rio' und Rm" gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, Rio für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Y eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Verbindungen der Formel I, worin R2 für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4wherein the keto group in position 3 is optionally protected and Ri has the above meaning, Rio 'and Rm "are identical or different and each represent alkyl having 1 to 3 carbon atoms or together with the nitrogen atom form a pyrrolidino or piperidino ring, Rio represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms and Y represents a nucleofugic splitting group, reacts with a complex metal hydride in an inert solvent and the resulting compounds of the formula I, in which R 2 represents hydrogen, optionally subsequently by reaction with an acylating agent with 2 to 4 Carbon atoms in compounds of the formula I in which R2 represents an alkanoyl group with 2 to 4
Kohlenstoffatomen steht, bzw. durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in Verbindungen der Formel I, worin R2 für Methyl steht, überführt und die geschützte Carbonylgruppe der erhaltenen Reaktionsprodukte in eine ungeschützte Carbonylgruppe überführt. Carbon atoms, or by reaction with a methylating agent in compounds of the formula I, in which R2 is methyl, and the protected carbonyl group of the reaction products obtained converted into an unprotected carbonyl group.
Da bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I durch die Reaktionsbedingungen bei den in der letzten Stufe verwendeten Ausgangsprodukten unerwünschte Reaktionen eintreten können, ist es daher ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung, die Carbonylgruppe, die durch die Reaktionsbedingungen leicht angegriffen werden kann, durch übliche Schutzgruppen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, in an sich bekannter Weise zu schützen. Die entsprechend geschützte Gruppe läßt sich dann ohne weiteres wieder in die Ketogruppe der gewünschten Verbindungen der Formel I umwandeln.Since in the preparation of the compounds of formula I by the reaction conditions in the The starting materials used in the last stage can cause undesirable reactions, it is therefore a preferred feature of the invention, the carbonyl group, which is easily attacked by the reaction conditions can be, by customary protecting groups, which are stable under the respective reaction conditions, to protect in a manner known per se. The correspondingly protected group can then be without further convert back into the keto group of the desired compounds of formula I.
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann man als komplexes Metallhydrid beispielsweise Lithiumaluminiemhydrid verwenden. Die Umsetzung läßt sich bei Temperaturen zwischen etwa —80 und +80"C durchführen, wobei man als inertes Lösungsmittel beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden kann. Weder Temperatur noch Lösungsmittel 2; lind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y~ kann beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonat-Rest sein. Die Substituenten Rio, Rio' und Rio" sind vorzugsweise jeweils gleich und stellen vorzugsweise jeweils Methyl dar. y In the process according to the invention, lithium aluminum hydride, for example, can be used as the complex metal hydride. The reaction can be carried out at temperatures between about -80 and +80 ° C., in which case diethyl ether or tetrahydrofuran, for example, can be used as the inert solvent. Neither temperature nor solvent 2; and are critical -, iodine, methanesulphonate or p-toluenesulphonate radical. The substituents Rio, Rio 'and Rio "are preferably each the same and preferably each represent methyl. Y
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß an Acylierungsmittel. Als Acylierungsmiitel verwendet man zweckmäßigerweise Säuren, Säurehologenide oder Säureanhydride der Formeln ACOOH, ACOHaI und (ACO)2O, worin A Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai für Brom oder Chlor steht, sowie Enolacylate, vorzugsweise Ester von »Isopropenylalkohol«, beispielsweise Isopropenylacetat, und führt die Acylierung in Gegenwart stark saurer Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure, durch. Die Einführung einer Acetylgruppe in Stellung \7ß gelingt jedoch auch durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Calciumhydrid.The reaction of compounds of the formula I in which R2 is hydrogen with an acylating agent having 2 to 4 carbon atoms is carried out either in an inert organic solvent or in an excess of acylating agent. Acylating agents are advantageously used acids, acid halides or acid anhydrides of the formulas ACOOH, ACOHaI and (ACO) 2 O, where A is alkyl with 1 to 3 carbon atoms and Hal is bromine or chlorine, as well as enol acylates, preferably esters of "isopropenyl alcohol", for example Isopropenyl acetate, and carries out the acylation in the presence of strongly acidic catalysts, such as p-toluenesulfonic acid or perchloric acid. However, the introduction of an acetyl group in the \ 7ß position is also possible by the action of acetic anhydride in the presence of calcium hydride.
Die Methylierung von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, erfolgt unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie beispielsweise eines Methylhalogenids, wie Methyljodid. Hierbei werden zunächst die entsprechenden Verbindungen der Formel I mit einer starken Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak bei Temperaturen zwischen -30bis +3O0C, •vobei 1 bis Äquivalente der Base pro Äquivalent ei !sprechender Verbindungen der Formel I verwendet weiden, oder mit Methyllithium in Diäthyläther behandelt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel In entsprechenden Methylierungsmittel, beispielsweise mit einem Methylhalogenid, wie Methyljodid, in einem Überschuß von 1 bis 50 Äquivalent Halogenid pro Äquivalent einer Verbindung der Formel In behandelt.The methylation of compounds of the formula I in which R2 is hydrogen is carried out using a methylating agent, such as, for example, a methyl halide such as methyl iodide. In this case, first, the corresponding compounds of formula I with a strong base, for example sodium or potassium amide in liquid ammonia at temperatures between -30 to + 3O 0 C, ei • vobei 1 to equivalents of base per equivalent! Speaking the compounds of formula I used graze , or treated with methyllithium in diethyl ether, and the compounds of the formula In thus obtained are treated with corresponding methylating agents, for example with a methyl halide such as methyl iodide, in an excess of 1 to 50 equivalents of halide per equivalent of a compound of the formula In.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, insbesondere der Tetrahydropyranylgruppe, erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäurehydrat oder 11 N-Salzsäure in Methanol, Äthanol oder Benzol oder Eisessig und Wasser bei Raumtemperatur.The protective groups, in particular the tetrahydropyranyl group, are preferably split off by Treatment with acids in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example with the help of p-toluenesulfonic acid hydrate or 11 N hydrochloric acid in methanol, ethanol or benzene or glacial acetic acid and water at room temperature.
Die Isolierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel I kann in bekannter Weise erfolgen.The compounds of the formula I thus obtained can be isolated in a known manner.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IIIThe compounds of the formula used as starting compounds in the process according to the invention II can be prepared by adding compounds of the formula III
OHOH
R,R,
C-C-CH1-NCC-CH 1 -N
r;„r; "
R,R,
worin R,, Ri0' und Rio" obige Bedeutung besitzen und worin die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel IVin which R ,, Ri 0 'and Rio "have the above meaning and in which the keto group in position 3 is optionally protected, with compounds of the formula IV
R...VR ... V
UViUVi
worin Rio und Y obige Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei Temperaturen zwischen —20 und +300C umsetzt, und aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind in diesem Verfahren kritisch.wherein Rio and Y have the above meanings, in an inert solvent, for example acetone, at temperatures between -20 and +30 0 C, and splits off from the reaction product, the protecting group, if necessary. Neither temperature nor solvent are critical in this process.
Verbindungen der Formel IU können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VCompounds of the formula IU can be obtained by adding compounds of the formula V
R, ijR, ij
(V)(V)
worin Ri obige Bedeutung besitzt, und die in Stellung befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit Verbindungen der Formel Vlwhere Ri has the above meaning, and those in position keto group located is optionally protected, with compounds of the formula VI
O ( - ) ■ΙΛ CH = C=---CH,O (-) ■ ΙΛ CH = C = --- CH,
f>o XC C-CH; -N f> o XC C -C -CH; -N
R1'..R 1 '..
R1V,R 1 V,
(Vl)(Vl)
(In)(In)
λ X λ X
worin Ri obige Bedeutung besitzt, weiter mit einem worin X für Lithium, Natrium, Kalium, -MgBr. —Mg), Al/3 oder Zn/2 steht, und Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, und aus den erhaltenen Verbindungen die Schutzgruppe gegebenenfalls abspaltet.where Ri has the above meaning, further with a where X is lithium, sodium, potassium, -MgBr. —Mg), Al / 3 or Zn / 2, and Rio 'and Rio "have the same meaning own, converts, hydrolyzes the reaction product, and the protective group from the compounds obtained possibly split off.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -30 und +1000C, vorzugsweise -20 und +500C, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in bekannter Weise in einem neutralen ©der basischen wäßrigen Medium, beispielsweise Wasser oder einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, vorgenommen werden. Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel richtet sich nach dem jeweiligen Metallariteil der Verbindungen der Formel VI. Falls X für -MgBr, -MgJ oder Lithium licht, kann man Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden. Falls X Natrium bedeutet, läßt sich als Lösungsmittel flüssiger Ammoniak-Diathyläther, flüssiges Ammoniak-Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan-Pyridin einsetzen. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch.The reaction can in an inert solvent, at temperatures between -30 and +100 0 C, preferably be carried out -20 and +50 0 C. The hydrolysis can be carried out in a known manner in a neutral or basic aqueous medium, for example water or a saturated ammonium chloride solution. The solvent used for the reaction depends on the respective metal content of the compounds of the formula VI. If X is light for -MgBr, -MgJ or lithium, you can use diethyl ether or tetrahydrofuran. If X is sodium, the solvent used can be liquid ammonia dietary ether, liquid ammonia tetrahydrofuran, dioxane, pyridine or dioxane pyridine. Neither temperature nor solvent are critical.
Zu den Verbindungen der Formel III kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VlIThe compounds of the formula III can also be obtained by adding compounds of the formula VlI
C)H
.1V-. C-CHC) H
. 1 V-. C-CH
(Viii(Viii
C)C)
«vorin Ri obige Bedeutung besitzt und die in Stellung 3 befindliche Ketogruppe gegebenenfalls geschützt ist. •nit Verbindungen der Formel VIII«In front of Ri has the above meaning and that in position 3 located keto group is optionally protected. • with compounds of the formula VIII
HO CU, NHO CU, N
R1V,R 1 V,
Worin Rio' und Rio" obige Bedeutung besitzen, unter Mannich-Reaktionsbedingungen umsetzt und aus dem Reaktionsprodukt die Schutzgruppen gegebenenfalls tbspaltet.Wherein Rio 'and Rio "have the above meaning, below Mannich reaction conditions and optionally the protective groups from the reaction product tbspplit.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Cu + -Ionen und kleiner Mengen einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 10 und 8O0C, vorzugsweise 50 und 7O0C, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in the presence of Cu + ions and small amounts of a weak acid, for example acetic acid, at temperatures between 10 and 8O 0 C, preferably 50 to 7O 0 C, in an inert solvent, for example dioxane or tetrahydrofuran, performed.
Bestimmte Verbindungen der Formeln V, VII und VIII sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejeni· fen Verbindungen der Formel V, VIl und VIII, welche flicht spezifisch in der Literatur beschrieben sind, lassen lieh nach analogen Verfahren herstellen.Certain compounds of the formulas V, VII and VIII are known and can be found in the literature described method are produced. Diejeni fen compounds of the formula V, VIl and VIII, which are not specifically described in the literature, leave Lent to manufacture by analogous processes.
Die Verbindungen der Formeln IV und VI sind gekannt und können nach in der Literatur beschriebe-Hen Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formulas IV and VI are known and can be described in the literature Process are produced.
Die abspaltbare Gruppe Y kann entweder ionisch !Verbindungen der Formel II) oder kovalent (Verbindungen der Formel IV) gebunden sein.The group Y which can be split off can either be ionic (compounds of the formula II) or covalent (compounds of formula IV) be bound.
Verfahren zum Schutz der Carbonylgruppe sind aus der Literatur bekannt (vgl. beispielsweise »The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups« von John F. W. K e a η a in »Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists«, Carl Djcrarssi, Holden-Day Inc., San Francisco [1963], Kapitel 1).Processes for protecting the carbonyl group are known from the literature (see, for example, “The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups "by John F. W. K e a η a in" Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists, "Carl Djcrarssi, Holden-Day Inc., San Francisco [1963], Chapter 1).
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie besitzen insbesondere eine progestationalc Wirkung Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I in der Frauenheilkunde. insbesondere zur Behandlung von MenstruaiionsMörungen, verwendet werden.The compounds of the formula I are valuable pharmaceuticals. In particular, they have one progestationalc effect Accordingly, the compounds of formula I can be used in gynecology. especially for the treatment of menstrual disorders, be used.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt /wischen s etwa 0,01 und 10 mg.The daily dose to be administered is between about 0.01 and 10 mg.
Eine pharmazeutische Zubereitung - z. B. eine Kapsel — mit den erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermaßen formuliert sein. 2,5 Gewichtsteile 17«-Propadienylöstra-4,9 (lO)-dien-17/iol-3-on, 2 Gewichtsteiie Tragacanth, 87 Gewichtsteiie Lactose, 5 Gewichtsteile Maisstärke, 3 Gewichtsteile Talk, 0.5 Gewichtsteile Magnesiumsteara;.A pharmaceutical preparation - e.g. B. a capsule - with the compounds of the invention as an active ingredient can be formulated as follows. 2.5 parts by weight of 17 "-Propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17 / iol-3-one, 2 parts by weight tragacanth, 87 parts by weight lactose, 5 parts by weight corn starch, 3 parts by weight Talc, 0.5 part by weight magnesium steara ;.
Eine bevorzugte Verbindung ist das 17<x-Propadienylöstra-4,9(lO)-dien-170-ol-3-on. A preferred compound is 17 <x -propadienylöstra-4,9 (10) -dien-170-ol-3-one.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR-Spektren wurden bei 60 Megahertz gemessen in CDCh-Lösung, unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard.The NMR spectra given in the following examples were measured at 60 megahertz in CDCh solution, using tetramethylsilane as standard.
Beisp i e I 1Example I 1
17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on17a-Propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17/3-ol-3-one
a) 17<x-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5 (10), 9 (11 )-dien-17/i-ola) 17 <x- (3-dimethylamino-1-propynyl) -3-ethylenedioxyöstra-5 (10), 9 (11) -dien-17 / i-ol
Ein aus 1,50 g Magnesium, 4,68 g Äthylbromid und 70 ml Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch wird tropfenweise mit 5.3 g Dimethylaminopropin. gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, versetzt. NachOne made from 1.50 g of magnesium, 4.68 g of ethyl bromide and 70 ml of tetrahydrofuran prepared Grignard mixture is added dropwise with 5.3 g of dimethylaminopropin. dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, added. To
yo Aufhören der Äthan-Entwicklung fügt man eine Lösung von 1,9 g 3-Älhylendioxyöstra-5 (10), 9 (1 l)-dicn-l7-on in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu. wobei die Temperatur während der Zugabe auf 0 bis 5CC gehalten IV1111 wird, und man dann 4 Stunden bei 20 bis 25° reagieren yo cessation of ethane development is added a solution of 1.9 g of 3-Älhylendioxyöstra-5 (10), 9 (1 l) -dicn-l7-one in 30 ml of tetrahydrofuran added dropwise. the temperature being kept at 0 to 5 ° C. during the addition IV1111, and the reaction is then carried out for 4 hours at 20 to 25 °
läßt. Nach Zugabe von 100 ml wäßriger 2 N-Natriumhydroxid-Lösung wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 30°C auf ein Gesamtvolumen von 100 nil im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther (5 · 25 ml) extrahiert, wobei man zur Erleichterung der Phasentrennung zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösungen und Absaugen eines vorhandenen Überschusses an Dimethylaminopropin erhält man die Titelverbindung.leaves. After adding 100 ml of aqueous 2 N sodium hydroxide solution, the mixture is at temperatures of not concentrated above 30 ° C to a total volume of 100 nil in vacuo. The concentrate is made with ether (5 x 25 ml), centrifuging to facilitate phase separation. By evaporating the dried ether solutions and suction of an existing excess of dimethylaminopropine one obtains the title compound.
5. 17«-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-3-äthylendioxyöstra-5(10),9(11)-dien-17p-ol-methjodid 5. 17 "- (3-Dimethylamino-1-propynyl) -3-ethylenedioxyestra-5 (10), 9 (11) -dien-17p-ol-methiodide
2,1 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml Aceton gelöst. Nach Zugabc von 3,5 g Methyljodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 8 C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen.2.1 g of the process product obtained above are dissolved in 30 ml of acetone. After adding 3.5 g Methyl iodide is kept at 8 ° C. for 18 hours. The title compound crystallizes out, is filtered off and washed with anhydrous ether.
c)3-Äthylendioxy-17a-propadienyIöstra-5(10), 9(11)-dienl7j3-olc) 3-ethylenedioxy-17a-propadienyIöstra-5 (10), 9 (11) -dienl7j3-ol
Zu einer Suspension von 2,6 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei — 75°C 9,3 ml einer 0,525molaren Lithiutnaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C gebracht und bis zum Erhalt einer klaren Lösung (etwa 90 Min.) gerührt, und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. F.s werden 100 ml wäßrige 2 N-Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Di-tert.-butylcresol enthält, zugesetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion mit 5 · 20 ml Äther, Phasentrennung mittels einerTo a suspension of 2.6 g of the process product obtained above in 50 ml of tetrahydrofuran at -75 ° C 9.3 ml of a 0.525 molar lithium aluminum hydride tetrahydrofuran solution added. The mixture is brought to -10 ° C and stirred until a clear solution is obtained (about 90 min.), And then kept at room temperature for a further 12 hours. F.s 100 ml of aqueous 2 N sodium hydroxide solution, which contains 50 ml of di-tert-butylcresol, added, whereupon the mixture is concentrated in vacuo to a total volume of 100 ml. After extraction with 5 x 20 ml ether, phase separation by means of a
Zentrifuge, Trocknen der Ätherlösungen über Kalium- Versuchsbericht carbonat und Eindampfen erhält man das 3-Äthylendioxy-17a-propadienylöstra-5 (10), 9 (11 )-dien-l 7j3-ol.Centrifuge, drying of the ether solutions over potassium test report carbonate and evaporation give 3-ethylenedioxy-17a-propadienylöstra-5 (10), 9 (11) -dien-l 7j3-ol.
d) 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17j?-ol-3-on d) 17a-Propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17j? -ol-3-one
Das im Abschnitt c) erhaltene 3-Äthylendioxy-17«-propadienylöstra-5 (10), 9 (11)-dien-17j9-ol wird in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 1,5 ml 11 N-wäßriger Salzsäure gelöst und 30 Minuten auf 300C gehalten. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (5 ■ 15 ml). Nach Eindampfen der getrockneten Methylenchloridlösungen und anschließender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man reines 17a-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17j3-ol-3-on vom Smp. U Ibis 1130C.The 3-ethylenedioxy-17'-propadienylöstra-5 (10), 9 (11) -dien-17j9-ol obtained in section c) is dissolved in a mixture of 50 ml of methanol and 1.5 ml of 11N aqueous hydrochloric acid and Maintained at 30 ° C. for 30 minutes. After dilution with 100 ml of water, the product is extracted with methylene chloride (5 × 15 ml). After evaporation of the dried methylene chloride solution and subsequent recrystallization of the residue from cyclohexane gives pure 17a-Propadienylöstra-4,9 (10) -diene-17j3-ol-3-one, mp. Ibis U 113 0 C.
UV-Spektrum in Äthanol von /imax = 302,5 ΐημ, ε = 14,100 NMR-Spektrum mit Singletts bei 5,7 ppm und -1,08 ppm I R-Spektrum von 3590 und 1950 cm -'.UV spectrum in ethanol from / i m ax = 302.5 ΐημ, ε = 14.100 NMR spectrum with singlets at 5.7 ppm and -1.08 ppm I R spectrum of 3590 and 1950 cm - '.
Beispiel 2
170-Acetoxy-17Ä-propadienylöstra-4,9-dien-3-onExample 2
170-acetoxy-17Ä-propadienylestra-4,9-dien-3-one
Ein Gemisch, bestehend aus 0,05 g Calciumhydrid und 5 ml Essigsäureanhydrid, wird während 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Danach werden 0,5 g 17«-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17/3-ol-3-on zugesetzt und während weiterer 3 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wird dieses auf Eis geschüttet. Anschließend wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt (Chloroform/Methanol :98/2). Das erhaltene l70-Acetoxy-17<x-propadienylöstra-4,9(10)-dien-3-on besitzt ein [<x]d von - 233,4° C (C = 1 in Chloroform).A mixture consisting of 0.05 g calcium hydride and 5 ml acetic anhydride is for 1 hour on The reflux condenser is heated to the boil. Then 0.5 g of 17 ″ -Propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17/3-ol-3-one are added and heated to boiling for a further 3 hours on the reflux condenser. After the Mixture this is poured onto ice. It is then extracted with methylene chloride and the methylene chloride solution with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water washed. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture is evaporated. The oily one The residue is purified with the aid of thin-layer chromatography on silica gel (chloroform / methanol : 98/2). The obtained 170-acetoxy-17 <x-propadienylöstra-4,9 (10) -dien-3-one has a [<x] d of - 233.4 ° C (C = 1 in chloroform).
Bestimmung der progestationalen Wirkung von Verbindungen der Erfindung im Vergleich zum bekannten NORETHYNODREL:Determination of the progestational effect of compounds of the invention in comparison to the well-known NORETHYNODREL:
MED = minimum effective dose.MED = minimum effective dose.
Die Bestimmungen der progestationalen Wirkung der Verbindungen erfolgt unter Verwendung des bekannten Clauberg-Test, wobei unreifen mit östrogen behandelten weiblichen Kaninchen während 5 Tagen die zu untersuchende Verbindung verabreicht wird. Am Tag nach der letzten Verabreichung wird in Uterussegmenten der Tiere der Grad der Wucherung des Epitheliums das die Gebärmutter auskleidet, histologisch festgestellt Die Abschätzung der Wirkungsstärke erfolgt durct Vergleich mit Standardverbindungen (z. B. Progeste ron), das ungefähr die gleichen Wucherungen de: Epithels erzeugt (s. auch »Endocrinology 63, 465 um 466,1958).The progestational activity of the compounds is determined using the known Clauberg's test, being immature treated with estrogen the compound to be tested is administered to female rabbits for 5 days. During the day after the last administration, the degree of epithelial proliferation in uterine segments of the animals is determined that lines the uterus, determined histologically Comparison with standard compounds (e.g. progesterone), which have roughly the same growths as: Epithelium generated (see also »Endocrinology 63, 465 um 466, 1958).
Claims (1)
1. Substituierte Steroide der Formel IPatent claims:
1. Substituted steroids of the formula I.
2.17«-Propadienylöstra-4,9 (10)-dien-17ß-ol-3-on.where Ri is alkyl having 1 to 3 carbon atoms and R2 is hydrogen, an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms or methyl.
2.17 «-Propadienylöstra-4,9 (10) -dien-17β-ol-3-one.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 | |
US77877768 | 1968-11-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1966921A1 DE1966921A1 (en) | 1975-04-24 |
DE1966921B2 DE1966921B2 (en) | 1976-05-06 |
DE1966921C3 true DE1966921C3 (en) | 1976-12-16 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1618065C3 (en) | 21-Oxo-23-deoxo-cardenoIides, processes for their production and pharmaceuticals made therefrom | |
DE2653558A1 (en) | 16 BETA ALKYLOESTRADIOL DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
DE1966921C3 (en) | 17 alpha-propadienyl-substituted 3-ketosteroids and process for their preparation | |
DE1468902B1 (en) | 25-Aza-19-nor-1,3,5 (10) -cholestatrienes and their therapeutically acceptable acid addition salts and a process for the preparation of these compounds | |
DE1618871C3 (en) | Process for the production of a steroid ketone derivative. Eliminated from: 1468988 | |
DE1768700B1 (en) | Unsaturated 2,2-dimethyl steroids of the OEstran or Gonan series and process for their production | |
DE1966921B2 (en) | 17 ALPHA-PROPADIENYL-SUBSTITUTED 3-KETOSTEROIDS AND METHOD FOR PRODUCING THEM | |
DE1668205C3 (en) | 16 alpha-alkylthio-9beta, lOalpha steroids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
DE2741771A1 (en) | NEW 2,2-DIMETHYL-19-NOR-STEROIDS, METHOD FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
DE955419C (en) | Process for the preparation of ring-alkylated phloracylophenones | |
DE1793738C3 (en) | 3-0A-11 beta-OB-17alpha-R-17beta-OH-östra-1,3,5 (10) -trlene and medicinal products containing them | |
DE1593348C3 (en) | Process for the preparation of 19-fluoro-steroid epoxies and 19-fluoro-11,19-epoxy steroids | |
DE974201C (en) | Process for the reduction of compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series | |
DE1543282C3 (en) | 9beta, lOalpha steroids, processes for the preparation of these compounds and pharmaceutical preparations which contain these compounds as active ingredients | |
DE2441647A1 (en) | 17BETA-AETHINYL-3,17ALPHA-OESTRADIOL COMPOUNDS, METHOD OF MANUFACTURING THEREOF, MEDICINAL PRODUCTS AND 17BETA-AETHINYL-16ALPHA, 17ALPHA-EPOXYOESTRAN-3-OL COMPOUNDS | |
DE1593448C (en) | 13beta-ethyl-gon-4-en-3-one-thioketals, their preparation and agents containing them | |
DE1493162C3 (en) | nalpha-ethynyl-IS-methyl- ^ nortestosteroneether, process for their preparation, and agents containing them | |
DE1958533C3 (en) | Process for the preparation of steroids containing 17 alpha-propadienyl groups | |
DE1768700C (en) | Unsaturated 2,2-dimethyl steroids of the estran or gonan series and process for their preparation | |
DE1443546C (en) | Process for the production of 6 methyl delta to the power of 14 steroids of the pregnan series | |
CH531498A (en) | Cmpds. of formulae (I), (II) and (III):- where X = H, Cl or F R' = OH or acyloxy R2 = OH or acyloxy or with R' is alkylidenedioxy R3 = | |
DE1493165B2 (en) | 1-Hydroxyestradiol derivatives, processes for their preparation and agents containing them | |
DE1129481B (en) | Process for preparing 17ª‡-oxy-6ª‡-methyl-16-methylenepregn-4-ene-3,20-dione or its acyl derivatives | |
DE1168425B (en) | Process for the preparation of 17ª ‡ -Aethynyl-18-nor-13ª ‰ -n-propyl-oestradiol or 3-esters thereof | |
DE1643035A1 (en) | Process for the production of new 15ss, 16ss-methylene-5alpha-androst-1-ene |