DE883435C

DE883435C - Process for the preparation of dioxyacetone compounds

Info

Publication number: DE883435C
Application number: DEE3676A
Authority: DE
Inventors: Gian Luigi Dr Chierici; Pier Nicola Dr Giraldi; Willy Dr Logemann
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1951-04-29
Filing date: 1951-04-29
Publication date: 1953-07-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dioxyacetonverbindungen, die bei der Behandlung von Arthritis verwendet werden können.Process for the preparation of dioxyacetone compounds The invention relates to a process for the preparation of dioxyacetone compounds, which in the Can be used to treat arthritis.

Durch Kendull und Hench wurde das Cortison in die Therapie .der Arthritis eingeführt. Diese Verbindung ist aber nur in einem langwierigen Prozeß, der viele Stufen umfaßt, synthetisch zugänglich.Kendull and Hench made cortisone a therapy for arthritis introduced. This connection is only in a protracted process that many Includes stages, synthetically accessible.

Es wurde nun ;gefunden, daß auch einfacher und leichter herzustellende Verbindungen, deren besonderes Kennzeichen das Vorhandensein eines aromatischen Ringsystems mit einer Dioxyacetonseitenkette mit einer dem Ringsystem benachbarten, tertiären Hydroxylgruppe ist, ähnliche Wirkungen wie das Cortison zeigen. Die tertiäre Hydroxylgruppe kann auch verestert oder veräthert sein. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel wobei R, Phenyl, Diphenyl, Stilgen oder ein Derivat dieser Verbindungen, beispielsweise ein p-Oxyderivat oder dessen Ester oder Äther, oder ein methyliertes oder äthyliertes Derivat, wie z. B. Diäthylstilben oder eine Äthyldiphenylverbindung, R2 Wasserstoff, eine Ester- oder Äthergruppe, oder eine Gruppe, die man in die primäre alkoholische Gruppe überführen kann, R3 eine unsubstituierte oder substituierte Alikylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, und R4 Wasserstoff oder eine Ester- oder Äthergruppe bedeutet. Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der erwähnten. Dioxyacetonverbindungen, indem man aus Ketonsäuren der allgemeinen Formel RI CO-COOH durch Grignardierung die entsprechenden disubstituierten Glykolsäuren herstellt, anschließend die tertiäre Hydroxylgruppe dieser Glykolsäuren durch Veresterung oder Verätherung schützt und diese Säuren nach üblichen Methoden, z. B. durch Diazomethan über die Chloride, in die disubstituierten, um ein Kohlenstofatom reicheren Dioxyketone überführt, worauf man in bekannter Weise die schützende Ester- oder Äthergruppe wieder abspaltet und gegebenenfalls die primäre alkoholische Gruppe verestert oder veräthert.It has now been found that compounds which are simpler and easier to prepare, whose special characteristic is the presence of an aromatic ring system with a dioxyacetone side chain with a tertiary hydroxyl group adjacent to the ring system, show effects similar to those of cortisone. The tertiary hydroxyl group can also be esterified or etherified. The new compounds have the general formula where R, phenyl, diphenyl, stilgene or a derivative of these compounds, for example a p-oxy derivative or its ester or ether, or a methylated or ethylated derivative, such as. B. diethyl stilbene or an ethyldiphenyl compound, R2 is hydrogen, an ester or ether group, or a group that can be converted into the primary alcoholic group, R3 is an unsubstituted or substituted alicyl group, e.g. B. a methyl group, and R4 is hydrogen or an ester or ether group. According to the invention, the above-mentioned are produced. Dioxyacetone compounds by preparing the corresponding disubstituted glycolic acids from ketonic acids of the general formula RI CO-COOH by Grignardation, then protecting the tertiary hydroxyl group of these glycolic acids by esterification or etherification and these acids by conventional methods, e.g. B. by diazomethane via the chlorides into the disubstituted dioxyketones richer by one carbon atom, whereupon the protective ester or ether group is split off again in a known manner and, if necessary, the primary alcoholic group is esterified or etherified.

Beispielsweise wird die Diphenylglyoxylsäure mit Methyl- oder Äthylmagnesiumbromid umgesetzt, die tertiäre Hydroxylgruppe durch Veresterung geschützt und die freie Carboxyl.gruppe über :das Chlorid mit Diazomethan in das Ketocarbinol übergeführt. Die einzelnen Stufen dieses Verfahrens lassen sich durch folgende Gleichungen darstellen Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens soll . nun an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.For example, diphenylglyoxylic acid is reacted with methyl or ethylmagnesium bromide, the tertiary hydroxyl group is protected by esterification and the free carboxyl group is converted into ketocarbinol via: the chloride with diazomethane. The individual stages of this process can be represented by the following equations The implementation of the method according to the invention should. will now be explained in more detail using an exemplary embodiment.

Beispiele a) 7,5 g Diphenyl-glyoxylsäure werden in i 2o ccm wasserfreiem Äther gelöst und mit Eis-Kochsalz-Mischung abgekühlt. Zu dieser Lösung wird in einem inerten Gasstrom langsam eine Griagnardlösung, hergestellt aus 9,5 g Methylbromid und 2,5 g Magnesium in 5o ccm wasserfreiem Äther, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch i Stunde auf dieser Temperatur gehalten und dann-3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Grignardverbindung wird mit verdünnter Säure zersetzt und die Ätherschicht neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert. Die Substanz zeigt dann einen Schmelzpunkt von 168 bis 169o.Examples a) 7.5 g of diphenylglyoxylic acid are anhydrous in i 2o ccm Ether dissolved and cooled with ice-table salt mixture. This solution becomes in one inert gas stream slowly a Griagnard solution, prepared from 9.5 g of methyl bromide and 2.5 g of magnesium in 50 cc of anhydrous ether, added. The reaction mixture is kept at this temperature for an hour and then -3 hours on the water bath warmed up. The Grignard compound is decomposed with dilute acid and the ethereal layer washed neutral. After drying and evaporation of the ether, the residue becomes recrystallized from acetic acid. The substance then shows a melting point of 168 to 169o.

b) 4,8 g der nach a dargestellten Verbindung werden. in io ccm wasserfreiem Pyridin und 5o ccm Chloroform gelöst und mit 2-,2 g Chlorameisen= säureäthylester unter Kühlung mit Eis-Kochsalz-Mischung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit eisgekühlter verdünnter Schwefelsäure ausgeschüttelt und die Ch'loroformlösung mit Wasser neutral gewaschen. Aus der Chloroformlösung scheidet sich ein Teil der Carbäthoxyverbindung in kristalliner Form ab. Schmelzpunkt der Kristalle 127,5 bis 129' (unter Zersetzung). Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 2o ccm Thionylchlorid mehrere Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit wenig kaltem Petroläther verrieben und filtriert. Man kristallisiert das Chlorid aus Ligroin um; der Schmelzpunkt beträgt 71 bis 73°. Das so erhaltene Chlorid wird ohne weitere Reinigung mit Diazomethan umgesetzt.b) 4.8 g of the compound shown in a. in 10 cc anhydrous Pyridine and 50 cc of chloroform dissolved and treated with 2, 2 g of chloroforms = ethyl ester mixed with ice-common salt mixture while cooling. After standing for several hours The mixture is extracted with ice-cold dilute sulfuric acid at room temperature and the chloroform solution washed neutral with water. From the chloroform solution Part of the carbethoxy compound separates out in crystalline form. Melting point of crystals 127.5 to 129 '(with decomposition). After drying with sodium sulfate the chloroform is evaporated in vacuo and the residue with 2o ccm thionyl chloride warmed for several hours on the water bath. Then the excess thionyl chloride distilled off in vacuo and the residue triturated with a little cold petroleum ether and filtered. The chloride is recrystallized from ligroin; the melting point is 71 to 73 °. The chloride obtained in this way is with diazomethane without further purification implemented.

c) Zu i2o ccm ätherischer Diazomethanlösung, hergestellt aus 12 g Nitrosomethylharnstoff, gibt man bei einer Temperatur von o bis 5° unter Rühren nach und nach .das in .der Stufe b hergestellte Chlorid. Man rührt anschließend noch i Stunde bei dieser Temperatur und läßt dann über Nacht ,stehen. Sodann wird im Vakuum konzentriert und das ausgefallene Diazoleeton abfiltriert. Anschließend wird es in 5o ccm Dioxan gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit io ccm Schwefelsäure versetzt. Man rührt über Nacht, gießt dann in die fünffache Menge Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Schicht wird mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum verdampft.c) To 120 cc of essential diazomethane solution, made from 12 g Nitrosomethylurea is added at a temperature of 0 to 5 ° with stirring little by little .the chloride produced in step b. Then stir at this temperature for another hour and then left to stand overnight. Then will concentrated in vacuo and the precipitated diazoleetone filtered off. Afterward it is dissolved in 50 cc of dioxane and with stirring at room temperature with 10 cc Sulfuric acid added. The mixture is stirred overnight, then poured into five times the amount Water and ether out several times. The essential layer is made with bicarbonate and water washed and, after drying over sodium sulfate, evaporated in vacuo.

d) 9 g des Ätherrückstandes, nach c dargestellt, werden in 25o ccm Methylalkohol gelöst unter Zugabe von 16o ccm Äther. Hierzu gibt man eine Lösung von 9 g Kalium@bicarbonat in 135 cc,n Wasser und läßt 2q. Stunden stehen. Dann gießt man in Wasser und extrahiert mit Äther.d) 9 g of the ether residue, shown according to c, are in 25o ccm Dissolved methyl alcohol with the addition of 160 cc of ether. A solution is given for this of 9 g of potassium bicarbonate in 135 cc, n water and leaves 2q. Stand for hours. Then pour one in water and extracted with ether.

Die ätherische Lösung wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand (5,6 g) wird aus Isopropylalkohol nach Zugabe von etwas Köhle kristallisiert. Schmelzpunkt des i -Diph-enyl - i -methyl- i -oxy-2-keto-propanols (3) ist 118 bis i2o°.The ethereal solution is dried and evaporated. The residue (5.6 g) becomes from isopropyl alcohol crystallized after adding some coal. Melting point of i -diph-enyl-i -methyl-i -oxy-2-keto-propanol (3) is 118 bis i2o °.

e) o.5 dieser `'erbindung werden in 5 ccin wasserfreiem Py ridin gelöst und nach Zugabe von 0.-21 ccm Essigsäureanhydrid eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird auf Eis gegossen und mit verdünnter Schwefelsäure an-esäu-crt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Äther neutral und trocknet ihn. Man erhält o,6- vom Schmelzpunkt @vio°. Das entstandene i -Diphenyl- i -m-ethyl-i-oxy-2-ketopropanolacetat-(3) wird aus g5o/oigen Alkohol umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von i i i his 112'.e) o.5 of this `` connection are dissolved in 5 ccin anhydrous pyridine and after adding 0-21 cc of acetic anhydride one night at room temperature ditched. Then it is poured onto ice and acidified with dilute sulfuric acid. Then extract with ether, wash the ether neutral and dry it. You get o, 6- from the melting point @ vio °. The resulting i -diphenyl- i -m-ethyl-i-oxy-2-ketopropanol acetate- (3) is recrystallized from 50% alcohol and then has a melting point of i i i until 112 '.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of dioxyacetone derivatives of the general formula (In this formula, R1 denotes pheny 1, dipheny 1, stilbene or a derivative of these compounds, R, hydrogen, an ester or ether group or a group that can be converted into the primary alcoholic group, R, an unsubstituted or substituted: methyl chain and R "hydrogen or an ester or ether group), characterized in that the corresponding disul) -stituted glycolic acids are prepared from ketonic acid - the general formula RI-CO-COOH by Grignardation, then the tertiary hydroxyl group of these glycolic acids by esterification or Etherification protects and this acid is converted into the disubstituted dioxyketones richer by one carbon atom by conventional methods, e.g. by diazomethane via the chlorides, whereupon the protective ester or ether group is split off again in a known manner and, if necessary, the primary alcoholic group Can esterify or etherify a group.