DE1643169C3 - C low 3 -phosphate ester of delta high 4 -3-hydroxysteroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing salts of these phosphate esters - Google Patents
C low 3 -phosphate ester of delta high 4 -3-hydroxysteroids, process for their preparation and pharmaceutical composition containing salts of these phosphate estersInfo
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Description
R'R '
in derin the
R' = -CH3. -CH2F, -CHF2, -CF3.
—X (X bezeichnet F, Cl).R '= -CH 3 . -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 .
-X (X denotes F, Cl).
R" =R " =
(»ι bedeutet hierbei eine Zahl von 1 bis 6). R'" = H, H; H, CH3, = CH2: H. X (X bezeichnet F. Cl). darstellt und deren Salze.(»Ι here means a number from 1 to 6). R '"= H, H; H, CH 3 , = CH 2 : H. X (X denotes F. Cl). And their salts.
5. Verbindung gemiiß Anspruch 4, wobei R' eine Methyl-, R" "eine Acetylgruppe und R'" 2 Wasserstoffatome sind.5. A compound according to claim 4, wherein R ' is methyl, R "" is acetyl, and R '"is 2 hydrogen.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4. wobei R' eine Methyl-, R" eine Acetyl- und R'" eine > CH2-Gruppe sind.6. A compound according to claim 4, wherein R 'is a methyl, R "is an acetyl and R'" is a> CH 2 group.
7. Verbindung gemäß Anspruch 4. wobei R' ein Fluoratom. R" eine Acetylgruppe und R'" 2 Wasserstoffatome sind.7. A compound according to claim 4, wherein R 'is a fluorine atom. R "is an acetyl group and R '" 2 are hydrogen atoms.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Salz gemäß Anspruch 4 als Wirkstoff.8. A pharmaceutical composition, characterized by a content of a salt according to Claim 4 as an active ingredient.
Die Erfindung betrifft C3-Phosphatester von proceslationaleri Steroiden der folgenden allgemeinen Formel:The invention relates to C 3 phosphate esters of proceslationaleri steroids of the following general formula:
))
))
ϊϊ
\./\ ./
((
worin R' = --CH,. -CH,F. CHF,. --CF,. —X (X bezeichne: F, Cl). R" = CO-CnH2^ + 1 (/1 bedeutet eine Zahl von 1 bis 6) und R'" = H. H; H.C!iv .--CH2; H, X (X bezeichnet F, Cl) bedeutet und deren Salze, ein Verfahren zu deren 1 !eistellung und Salze dieser· Phosphatesier enthallende pharmazeutische Zusammensetzung.where R '= --CH ,. -CH, F. CHF. --CF ,. —X (X denote: F, Cl). R "= CO-C n H 2 ^ + 1 (/ 1 means a number from 1 to 6) and R '" = H. H; HC! I v - CH 2 ; H, X (X denotes F, Cl) denotes and their salts, a process for their preparation and salts of these pharmaceutical compositions containing phosphates.
Es wurde gefunden, daß die Phosphatesier der l4-3-Hydroxyslcroide. insbesondere diejenigen der obigen Formel in ihrer Sal/form. in hohem Maße wasserlöslich sind und stabile wäßrige Lösungen bilden und demzufolge chemisch einzigartig sind im Vergleich mil den ungenügenden organischen !-stern der l4-3-Hvdroxysteroide. Fs wurde weiterhin gefunden, daß Phosphatase-Fn/yme typische 3-Phosphatester der Verbindungen der obigen Formel I leicht zu den freien 3-Hydroxyi;ieioid-Verbindungen spalten. Diese Stabilität in wäßriger Lösung bei leichter Spalibarkcit durch Phosphatase-Enzyme verleiht diesen Verbindungen besonders günstige Eigenschaften und macht sie für eine Vielzahl pharmakologischer Zwecke geeignet.It has been found that the Phosphatesier of l 4 -3-Hydroxyslcroide. especially those of the above formula in their sal / form. are highly soluble in water, and form stable aqueous solutions, and are thus chemically unique in comparison to insufficient mil organic! -Stern of l 4 -3-Hvdroxysteroide. It was also found that phosphatase Fn / yme typical 3-phosphate esters of the compounds of the above formula I easily convert to the free 3-hydroxy i; Split ieioid connections. This stability in aqueous solution with light spalibarkcite due to phosphatase enzymes gives these compounds particularly favorable properties and makes them suitable for a large number of pharmacological purposes.
Ein Vorteil der Erfindung besteht darin, daß wasserlösliche Formen progestalionaler Mittel für intravenöse Applikation zur Behandlung drohenden Aborts und anderer Zustände, die einen schnellen und erheblichen Blutspiegel dieser Mittel erforderlich machen, erhalten werden. Solche Mittel waren bisher nicht erhältlich, und viele orale progestalionale Mittel, die erhältlich sind, haben geringe Wasserlöslichkeit und ergeben daher keine vollständige und gleichmäßige Absorption.An advantage of the invention is that water-soluble Forms of progestalional agents for intravenous administration for the treatment of threatened abortions and other conditions that require rapid and significant blood levels of these agents make, be preserved. Such agents have not previously been available, and many oral progestinal agents, which are available have poor water solubility and therefore do not give a complete and uniform one Absorption.
Die erfindungsgemäßen Phosphatester von Γ-3-Η ydroxysteroiden sind in ihrer freien Säureform instabil, sie sind jedoch in ihren verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Salzformen, wie weiter unten beschrieben, beständig und nützlich.The phosphate esters of Γ-3-Η hydroxysteroids according to the invention are unstable in their free acid form, but are pharmacological in their different acceptable salt forms, as described below, stable and useful.
Die oben beschriebenen Verbindungen, insbesondere ihre Salze, linden bei der Behandlung von Säugetieren und anderen Tieren Verwendung als progestalionale Mittel. Sie können für den Zweck und in der Weise und Verabreiehur.gsform. wie in der US-Patentschrift 29 65 541 für 17<(-Acetoxy-progesleron beschrieben, verwendet werden sowie für den Zweck und in der Weise und in den Verabreichungsformell, die für progestalionale Verbindungen im allgemeinen für orale und pareiiicrale Applikation angewendetThe compounds described above, in particular their salts, linden in the treatment of mammals and other animals use as progestinal agents. You can for the purpose and in the Manner and form of administration. as in the US patent 29 65 541 for 17 <(- Acetoxy-progesleron described, as well as for the purpose and in the manner and in the dosage form which for progestational compounds generally used for oral and pareiiicrale application
werden. Bei der letztgenannten Applikationsart wird intramuskuläre oder intravenöse Applikation bevorzugt. will. For the last-mentioned type of application, intramuscular or intravenous application is preferred.
Die chemische Stabilität der Verbindungen der obigen Formel in wäßriger Lösung zusammen mit ihrer leichten Spaltbarkeit durch Phosphaiase-Enzyme machen diese Verbindungen für orale Anwendung besonders geeignet, da diese Kombination von Eigel· schäften die biologische Verfügbarkeit des progestational wirksamen Bestandteiles Estermoleküls im !0 Magen-Darm-Kanal von Säugetieren erheblich verbessert. Das beruht auf dem Vorhandensein von Phosphatase-Enzymen in dieser biologischen Umgebung. Das Vorhandensein von Phosphatase-Enzymen in Säugetiergeweben in vivo verbessert in gleicher Weise die Verfügbarkeit des progestaüonal wirksamen Steroidbestandteils des Esters bei parenteraler Applikation.The chemical stability of the compounds of formula in aqueous solution together with their ease of cleavage by Phosphaiase enzymes make these compounds for oral application especially suitable because this combination transactions of Eigel · the bioavailability of progestational active ingredient Estermoleküls in! 0 gastrointestinal - Mammalian channel significantly improved. This is due to the presence of phosphatase enzymes in this biological environment. The presence of phosphatase enzymes in mammalian tissues in vivo improves in the same way the availability of the progestational steroid component of the ester when administered parenterally.
Diese Vorteile erstrecken sich auf alle menschlichen und tierärzl liehen Anwendungen, d'ic zu einer verbesserten Absorption, gleichmäßigerer biologischer Aufnahme, verminderter Dosierung, verringerten Nebenwirkungen u. dgl. führen.These benefits extend to all human and tierärzl loan applications d'ic to improved absorption, uniform biological uptake, reduced dosing, reduced side effects and. Like. Lead.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Hersteilung von C3-Phosphatestern progestationaler Steroide, die eine Allyl-Doppelbindung enthalten, wie beispielsweise die ..^-Doppelbindung. Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem eine /l4-3/-i-Hydroxy-Verbindung, z. B. eine, die dem 3-Oxy-Teil der obigen Formel entspricht, in einem Medium, das Triäthylamin, Orthophosphorsäure und Trichloracetonitril enthält, zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion liefert den gewünschten Cj-Phosphaleslcr in einer Reaktionsstufe. A preferred embodiment of the process according to the invention relates to the preparation of C 3 phosphate esters of progestational steroids which contain an allyl double bond, such as the ... ^ double bond. The reaction is generally carried out by adding a / l 4 -3 / -i-hydroxy compound, e.g. B. one which corresponds to the 3-oxy part of the above formula is reacted in a medium containing triethylamine, orthophosphoric acid and trichloroacetonitrile. The reaction provides the desired Cj-phosphorus in one reaction step.
Ganz allgemein sind bevorzugte Ausgangsstoffe für das neue, erfindungsgemäße Verfahren bekannte l4-3,;-Olstcroidverbindungen, die herkömmliche die Reaktion nicht störende Substituenten enthalten können, wie sie bei Verbindungen dei Androstan- und Pregnanreihe und der alkylierten Androstan- und alkylierten Pregnanreihe, darunter solchen, die im Kern Doppelbindungen haben, gefunden werden. Diese Ausgangssubstanzen können in bequemer Weise durch Umsetzung des entsprechenden l4-3,i-On-Steroids mit Reduktionsmitteln, z. B. Lithiumaluminiumtributoxyhydrid, wie in der US-Patentschrift 32 09 (X)O beschrieben, hergestellt werden.In general, preferred starting materials for the new process according to the invention are known l 4 -3; - Olstcroidverbindungen which conventional substituents which do not interfere with the reaction, such as those in compounds of the androstane and pregnane series and the alkylated androstane and alkylated pregnane series, including those that have double bonds in the core can be found. These starting substances can be conveniently prepared by reacting the corresponding l 4 -3, i-on steroid with reducing agents, e.g. B. lithium aluminum tributoxyhydride as described in US Patent 32 09 (X) O can be prepared.
Das erfindungsgemäße Phosphorilierungsverfahren wird, wie oben beschrieben, durch Behandlung des l4-3p-Ols mit Triäthylamin, Orthophosphorsäure und Trichloracelonitri! durchgeführt und liefert den gewünschten Steroid-C,-Phosphat-Ester in einer Stufe.The phosphorylation process according to the invention is, as described above, by treating the l 4 -3p-oil with triethylamine, orthophosphoric acid and trichloroacelonitrile! carried out and provides the desired steroid C, -phosphate ester in one step.
Es kann jedes beliebige Lösungsmittel, das bei der Reaktion indifferent ist, oder ein Überschuß an Trichloracetonitril als Reaklionsmedium verwendet werden. Für die Reaktion können auch andere Lösungsmittel, in denen das Steroid löslich ist, sowie Bistriüthylammoniumhydrogenphosphat verwendet werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Acelo- (<o nitril, N,N - Dimethylformamid. N,N - Dimethylacetamid. Äthylacetat, Dioxan. Aceton und ähnliche Lösungsmittel oder Mischungen davon.Any solvent which is inert in the reaction or an excess of trichloroacetonitrile can be used can be used as reaction medium. Other solvents can also be used for the reaction, in which the steroid is soluble, as well as Bistriüthylammoniumhydrogenphosphat be used. Examples of such solvents are acelo- (<o nitrile, N, N - dimethylformamide. N, N - dimethylacetamide. Ethyl acetate, dioxane. Acetone and the like Solvents or mixtures thereof.
Das molare Verhältnis der drei Bestandteile der Reaktionsmischung, in dem das neue Verfahren <>< durchgeführt wird, kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken, so lange jeder Bestandteil in ausreichender Menge vorhanden ist. Is ist gut. einen Überschuß an Orthophosphorsäure zu vermeiden, um die Bildung von Steroid-Pyrophosphat-Estern als Verunreinigung zu verhindern. Außerdem ist es ratsam, einen Überschuß an Triatliylamin zu vermeiden, um verlängerte Reaktionszeiten zu verhindern. Das bevorzugte molare Verhältnis von Orthophosphorsäure zu Steroid ist ungefähr 1:1. Das bevorzugte molare Verhältnis von Triäthylamin zu Orthophosphorsäure ist etwa 1:1. Die molare Menge von Trichloracetonitril ist mindestens gleich der des Steroids.The molar ratio of the three components of the reaction mixture in which the new process <> <can be performed within a wide range vary as long as each ingredient is present in sufficient quantity. Is is good. a Avoid excess orthophosphoric acid to prevent the formation of steroid pyrophosphate esters as Prevent contamination. It is also advisable to avoid excess triatliylamine to prevent prolonged response times. The preferred molar ratio of orthophosphoric acid to steroid is about 1: 1. The preferred molar ratio of triethylamine to orthophosphoric acid is about 1: 1. The molar amount of trichloroacetonitrile is at least equal to that of the steroid.
Die Reaktion wird in flüssiger Phase, vorzugsweise bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Temperatur nicht von wesentlichem Einfluß, aber die Reaktionszeiten können bei Temperaturen wesentlich unter 20° C langer sein. Die bevorzugte anfängliche Reaktionstemperatur liegt aus Gründen der technologischen Bequemlichkeit zwischen 50 und 8O0CThe reaction is carried out in the liquid phase, preferably at atmospheric pressure. Under these conditions the temperature does not have a significant influence, but the reaction times can be longer at temperatures significantly below 20 ° C. The preferred initial reaction temperature is, for reasons of comfort technological between 50 and 8O 0 C
Die erforderliche Reaktionszeit für ausreichende Umsetzung hängt von den chemisch-ihermodynumischen Merkmalen der Reaktionsmischung ab, wie jedem Fachmann ohne weiteres klar sein wird. Vorzugsweise wird das Mischungsverhältnis der Reaktionsteilnehmer und die Reaktionstemperatur so gewählt, daß innerhalb von 4 Stunden eine vollständige Umsetzung erreicht wird. Der Verlauf der Umsetzung kann nach jeder beliebigen herkömmlichen Methode, wie Dünnschichtchromatographie oder Ionenaustauschchromatographie, verfolgt werden.The required reaction time for adequate conversion depends on the chemically-thermodynamic Features of the reaction mixture, as will be readily apparent to any person skilled in the art. Preferably the mixing ratio of the reactants and the reaction temperature is chosen so that complete conversion is achieved within 4 hours. The course of implementation can be performed by any conventional method, such as thin layer chromatography or ion exchange chromatography, to be tracked.
Die Abtrennung des gewünschten C,-Phosphalesters aus der Reaktionsmischung kann durch Umwandlung in das Cyclohcxylaminsalz oder ein anderes wasserunlösliches cyclisches Aminsalz leicht bewirkt werden, und dieses Salz kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln wie heißen Aceton-Wasser-Mischungen gereinigt werden. Der gewünschte C3-Phosphatester kann auch durch Behandlung mit Natriumhydroxyd als Dinalriumsaiz isoliert werden. In gleicher Weise können unter Anwendung der entsprechenden Hydroxyde die Kalium-, Lithium-, Ammonium- odei anderen pharmakologisch akzeptablen Salze hergestellt werden.The separation of the desired C, -phosphate ester from the reaction mixture can easily be effected by conversion into the cyclohexylamine salt or another water-insoluble cyclic amine salt, and this salt can be purified by recrystallization from solvents such as hot acetone-water mixtures. The desired C 3 phosphate ester can also be isolated as dinalrium salt by treatment with sodium hydroxide. In the same way, the potassium, lithium, ammonium or other pharmacologically acceptable salts can be prepared using the corresponding hydroxides.
Die folgende Präparation beschreibt die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I oder allgemein die vorher beschriebenen I4 3//-Ol-Steroide. Andere Stoffe können nach der in US-Patentschrift 32 09 0()0 beschriebenen Methode hcmestellt werden.The following preparation describes the preparation of the starting compounds of the formula I or, in general, the previously described I 4 3 // oil steroids. Other substances can be produced according to the method described in US Pat. No. 32 09 0 () 0.
Präparation IPreparation I.
38.8 g 6«- Methyl -17.< - acetoxyprogestcron wurde in 450 ml auf 0"C abgekühltem, gereinigtem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer kalten (0 C) Lösung vor. 30.Ci g Lithiumaluminium - tri -1. - buloxyhydrid in 150 ml gereinigtem Tetrahydrofuran gemischt. Die ganze Zeit hindurch wird eine Stickstoffschutzalmosphäre verwendet. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0 C gerührt und dann Γ : Stunden bei /ininieriemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichicr gegossen, der eine Mischung von 125 ml Essigsäure, W)O 1! kleingestoßenes E.is und 400 ml Wasser enthielt. Die Mischung wurde dreimal mit v: 225 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-LAUaku wurden vereinigt und mit 300 ml Wasser. il;is 75 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd enthielt, und anschließend sechsmal mit je 400 ml Wasser sicwaschen. Die Chloroformextrakte wurden mit Na-38.8 g of 6 "- methyl -17. <- acetoxyprogestcron was dissolved in 450 ml of purified tetrahydrofuran cooled to 0" C. and preceded with a cold (0 C) solution. 30. Ci g of lithium aluminum - tri -1. - buloxyhydride in 150% ml of purified tetrahydrofuran. The whole time a nitrogen blanket was used. The solution was stirred for 30 minutes at 0 C and then left to stand for Γ: hours at / ininieri temperature. The solution was poured into a separator, which was a mixture of 125 ml of acetic acid, containing W) O 1 small crushed E.is and 400 ml of water The mixture was washed three times with v: extracted 225 ml of chloroform The chloroform LAUaku were combined and 300 ml with water il; containing 75 ml is concentrated ammonium hydroxide, and then!... Wash six times with 400 ml of water each time.
triumsulfat gut getrocknet und im Vakuum zu einer viskosen Flüssigkeit (etwa 70 ml) eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml Äther verdünnt, und innerhalb von 10 Minuten begann die Kristallisation. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die kristalline Masse mit 50 ml Äther verdünnt, und die Verbindung wurde durch Filtration isoliert. Nach Waschen mit Äther und Trocknen betrug die Ausbeute an rohem 3/i - Hydroxy - 17« - ncetoxy - 6.< - methyl-4 - pregnen - 20 - on 37,8 g (97% der Theorie). Die Verbindung wurde aus Ί00 ml heißem Acetonitril umkristallisiert und ergab beim Abkühlen 27.9 g 3 - Dihydro - 6« - methyl - 1 7« - acetoxyprogesieron. Eine zusätzliche Menge von 4,1 g wurden beim Abkühlen der Mutterlauge auf -150C erhalten. Dünn-Schichtchromatographie zeigte einen Fleck mit einer kaum nachweisbaren Verunreinigung an Ausganasmaterial, F. 181 bis i84'C.Trium sulfate dried well and evaporated in vacuo to a viscous liquid (about 70 ml). The residue was diluted with 30 ml of ether and crystallization began within 10 minutes. After 3 hours at room temperature the crystalline mass was diluted with 50 ml of ether and the compound was isolated by filtration. After washing with ether and drying, the yield of crude 3 / i - hydroxy - 17 "- ncetoxy - 6th <- methyl-4 - pregnen - 20 - one was 37.8 g (97% of theory). The compound was recrystallized from Ί00 ml of hot acetonitrile and gave, on cooling, 27.9 g of 3 - dihydro - 6 "- methyl - 17" - acetoxyprogesierone. An additional amount of 4.1 g were obtained to -15 0 C during cooling of the mother liquor. Thin-layer chromatography showed a spot with a scarcely detectable contamination of the outgoing gas material, mp 181 to 184.degree.
3/i-Phosphato-17«-acetoxy-6«-methyl-4-pregncn-20-on 3 / i-Phosphato-17 "-acetoxy-6" -methyl-4-pregn-20-one
5 g kristalline Phosphorsäure wurde in 50 ml Acetonitril, das 0,5 ml Wasser enthielt, durch Erwärmen auf 60° C aufgelöst. Die Lösung wurde mit 13.4 m) Triäthylamin, 19,4 g 3// - Hydroxy - 17« - acetoxy-6« - methyl - 4 - pregnen - 20 - on und 20 ml Trichloracetonitril behandelt. Die entstehende gelbe Lösung wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde mit 225 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde im Vakuum bei 25°C bis zu einem Volumen von 75 ml eingedampft. Die gelbe Lösung wurde mit 5 ml Cyclohexylamin behandelt, und innerhalb von 5 Minuten bildete sich eine kristalline Abscheidung des Bis - cyclohexylammoniumsalzes des 3/i - Phosphato -17</ - acetoxy - 6a - methyl - 4 - pregnen-20-on. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 8,7 g. Das Produkt wurde aus einer heißen Accton-Wasser-Mischung (1:1) umkristallisiert.5 g of crystalline phosphoric acid was dissolved in 50 ml of acetonitrile containing 0.5 ml of water by heating dissolved to 60 ° C. The solution was with 13.4 m) triethylamine, 19.4 g 3 // - hydroxy - 17 "- acetoxy-6" - methyl - 4 - pregnen - 20 - one and 20 ml of trichloroacetonitrile treated. The resulting yellow solution was kept at room temperature for 4 hours. The solution was diluted with 225 ml of water and extracted four times with 100 ml of ether each time. The aqueous layer was in vacuo at 25 ° C to a Evaporated volume of 75 ml. The yellow solution was treated with 5 ml of cyclohexylamine, and within after 5 minutes a crystalline deposit of the bis-cyclohexylammonium salt formed 3 / i - Phosphato -17 </ - acetoxy - 6a - methyl - 4 - pregnen-20-one. The product was isolated by filtration, washed successively with water and acetone and dried in vacuum; Yield 8.7g. The product was made from a hot mixture of Accton and water (1: 1) recrystallized.
Um das Dinatriumsalz des 3/i-Phosphato- 17«-acetoxy-6«-methyl-4-prcgnen-20-on herzustellen wurde die folgende Methode angewendet. Das Bis-cyclohexylammoniumsalz wurde in Wasser unter Zuhilfenahme einer äquimolaren Menge an Natriumhydroxyd aufgelöst. Das freigesetzte Cyclohexylamin wurde durch Extraktion mit Äther entfernt, und die entstandene farblose Lösung wurde gefriergetrocknet und ergab Dinatrium - 3// - phosphato - 17«- acetoxy-6«-methyl-4-pregnen-20-on in Form eines weißen Pulvers.To the disodium salt of 3 / i-phosphato-17 "-acetoxy-6" -methyl-4-prcgnen-20-one the following method was used to prepare. The bis-cyclohexylammonium salt was dissolved in water with the aid of an equimolar amount of sodium hydroxide. The released cyclohexylamine was removed by extraction with ether, and the resulting colorless solution was freeze-dried and gave disodium - 3 // - phosphato - 17 "- acetoxy-6" -methyl-4-pregnen-20-one in the form of a white powder.
Analyse Tür C24H35Na2PO7:Analysis door C 24 H 35 Na 2 PO 7 :
Berechnet ... C 56,25, H 6,88, P 6.04. Na 8.97;
gefunden .... C 55,76. H 7,28. P 5.99. Na 8.6K.Calculated ... C 56.25, H 6.88, P 6.04. Na 8.97;
found .... C, 55.76. H 7.28. P 5.99. Na 8.6K.
Die Reinheit der Verbindung wird durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagcl G unter Verwendung
des Systems Isopropylalkohol- Wasser
Ammoniak (7:2:1) bewiesen, wobei nur ein I-leck
mit einem Rf-Wcrt von 0,5 auftritt. Der Fleck wird durch Besprühen mit Schwefelsäure und Frhit/en
auf 150 C sichtbar gemacht.The purity of the compound is determined by thin layer chromatography on silica gel using the isopropyl alcohol-water system
Ammonia (7: 2: 1) proved, with only one leak with an Rf-Wcrt of 0.5. The stain is made visible by spraying sulfuric acid and meat at 150 ° C.
Bis-cyclohexylammonium-3/:-phosphato-Bis-cyclohexylammonium-3 /: - phosphato-
17«-caproyloxy-6«-methyl-4-pregnen-20-on und17 "-caproyloxy-6" -methyl-4-pregnen-20-one and
die entsprechenden Dinalriumsalzethe corresponding dinalrium salts
Verwendet man in Präparation 1 als Ausgangsmaterial 17« - Caproyloxy - 6« - methyl - progesteron, so erhält man 3/i - Hydroxy - 1 Ία - caproyioxy - 6«- methyl-4-pregnen-20-on. Wird diese Verbindung in das Verfahren des Beispiels 1 eingesetzt, so erhält man Bis - cyclohexylammonium - 3/i - phosphato-17« - caproyloxy - 6« - methyl - 4 - pregnen - 20 - on. das nach dem Verfahren des letzten Absatzes des Beispiels 1 in das entsprechende Dinatriumsalz. Dinatrium - 3/i - phosphato -17« - caproyloxy - 6« - methyl-4-pregnen-20-on umgewandelt wird.If 17 "- caproyloxy - 6" - methyl - progesterone is used as the starting material in preparation 1, 3 / i - hydroxy - 1 α - caproyioxy - 6 "- methyl-4-pregnen-20-one is obtained. If this compound is used in the process of Example 1, bis - cyclohexylammonium - 3 / i - phosphato-17 "- caproyloxy - 6" - methyl - 4 - pregnen - 20 - one is obtained. according to the procedure of the last paragraph of Example 1 into the corresponding disodium salt. Disodium - 3 / i - phosphato -17 "- caproyloxy - 6" - methyl-4-pregnen-20-one is converted.
Bis-cyclohexylammonium-3/i-phosphato-17«-acetoxy-4-pregnen-20-on und dieBis-cyclohexylammonium-3 / i-phosphato-17 «-acetoxy-4-pregnen-20-one and the
entsprechenden Dinatriumsalzecorresponding disodium salts
Verwendet man in Präparation 1 als Ausgangsmateriai 17a - Acetoxyprogesteron, so erhält man 3/i-Hydroxy-17«-acetoxy-4-pregnen-20-on. Wird diese Verbindung in das Verfahren des Beispiels 1 eingesetzt, so erhält man Bis-cyclohexylammonium-3/i - phosphato -17« - acetoxy - 4 - pregnen - 20 - on, das nach dem Verfahren des letzten Absatzes des Beispiels 1 in das entsprechende Dinatriumsalz, Dinatrium-3/i-phosphato-17«-acetoxy-4-pregnen-20-on. umaewandelt wird.If one uses as starting material 17a in preparation 1 - acetoxyprogesterone, one obtains 3 / i-Hydroxy-17 "-acetoxy-4-pregnen-20-one. Will If this compound is used in the process of Example 1, bis-cyclohexylammonium-3 / i is obtained - phosphato -17 «- acetoxy - 4 - pregnen - 20 - one, made according to the procedure of the last paragraph of the example 1 into the corresponding disodium salt, disodium-3 / i-phosphato-17 «-acetoxy-4-pregnen-20-one. is converted.
Bis-cyclohexylammonium-3/i-phosphato-Bis-cyclohexylammonium-3 / i-phosphato-
17«-aeetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-on und17 «-aeetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-one and
die entsprechenden Dinatriumsalzethe corresponding disodium salts
Verwendet man in Präparation 1 als Ausgangsmaterial 17«-Aceloxy-6 - methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion, so erhält man 3/i-Hydroxy-na-acetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-on. Wird diese Verbindung in das Verfahren des Beispiels 1 eingesetzt, so erhält man Bis-cyclohexylammonium-3/i-phosphato-17«-acetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-on, das nach dem Verfahren des letzten Absatzes des Beispiels 1 indasentsprechende Dinatriumsalz,Dinatrium-S/i-phosphato-na-acetoxy-o-methyM.o-pregnadien-3.20-dion, umgewandelt wird.If 17'-aceloxy-6-methyl-4,6-pregnadiene-3,20-dione is used as starting material in preparation 1, 3 / i-Hydroxy-na-acetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-one is obtained in this way. If this compound is used in the procedure of Example 1, bis-cyclohexylammonium-3 / i-phosphato-17 «-acetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-one is obtained, the corresponding disodium salt, disodium-S / i-phosphato-na-acetoxy-o-methyM.o-pregnadiene-3.20-dione, according to the procedure of the last paragraph of example 1, is converted.
Bis-cyclohexylammonium-3/i-phosphalo-Bis-cyclohexylammonium-3 / i-phosphalo-
17«-acetoxy-6-methyl-16-methylen-17 «-acetoxy-6-methyl-16-methylene-
4.6-pregnadien-20-on und die entsprechenden4.6-pregnadien-20-one and the corresponding
DinatriumsalzeDisodium salts
Verwendet man in Präparation 1 als Ausgangsmaterial 17··«- Acetoxy - 6 - methyl -16- methylen - 4,6-pregnadien-3,20-dion, so erhält man 3/i-Hydroxy-171(-acetoxy-6-methyl-lo-methylen-4,6-pregnadicn- 20-on. Setzt man diese Verbindung in das Verfahren des Beispiels 1 ein. so erhält man Bis-cyclohexylammonium - 3/i - phosphato -17« - acetoxy - 6 - methyl-16-mcthylen-4.6-prcgnadicn-20-on, das nach dem Verfahren des letzten Absatzes des Beispiels I in das entsprechende Dinatriumsalz. Dinatrium-3/i-Phosphato-17«-acetoxy-6-methyl-16-methylen-4.6-pregnadien-20-on. umgewandelt wird.If 17 ·· «-acetoxy-6-methyl-16-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione is used as starting material in preparation 1, 3 / i-hydroxy-17 1 (-acetoxy-6 -methyl-lo-methylen-4,6-pregnadicn-20-one. If this compound is used in the process of Example 1, bis-cyclohexylammonium-3 / i-phosphato-17- acetoxy-6-methyl is obtained -16-methylene-4.6-prcgnadicn-20-one, which is converted into the corresponding disodium salt according to the method in the last paragraph of Example I. Disodium-3 / i-Phosphato-17 «-acetoxy-6-methyl-16-methylene-4.6 -pregnadien-20-on. is converted.
Bis-cyclohexylammonium-Sfi-phospluito-Bis-cyclohexylammonium-Sfi-phospluito-
17u-acetoxy-6-chlor-4,6-prcgnadien-20-on und17u-acetoxy-6-chloro-4,6-prgnadien-20-one and
die entsprechenden Dinatriumsalzcthe corresponding disodium saltsc
Verwendet man in Präparation 1 als Ausgangsmaterial I 7a-Acetoxy-6-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion. so erhält man 3/(-Hydroxy-17n-acetoxy-6-chlor-4,6-pregnadien-20-on. Wird diese Verbindung in das Verfahren des Beispiels 1 eingesetzt, so erhält man Bis - cyclohexylammonium - 3/i - phosphato-1 7k - acetoxy - 6 - chlor - 4,6 - pregnadien - 20 - on, das nach dem Verfahren des letzten Absatzes des Beispiels 1 in das entsprechende Dinatriumsalz. Dinatrium - 3/i - phosphato -17a - acetoxy - 6 - chlor - 4,6-pregnadien-20-on, umgewandelt wird.Is used in preparation 1 as starting material I 7a-acetoxy-6-chloro-4,6-pregnadiene-3,20-dione. 3 / (- Hydroxy-17n-acetoxy-6-chloro-4,6-pregnadien-20-one is obtained in this way. If this compound is used in the process of Example 1, then obtained one bis - cyclohexylammonium - 3 / i - phosphato-1 7k - acetoxy - 6 - chloro - 4,6 - pregnadien - 20 - one, that according to the procedure of the last paragraph of Example 1 into the corresponding disodium salt. Disodium - 3 / i - phosphato -17a - acetoxy - 6 - chlorine - 4,6-pregnadien-20-one, is converted.
Wie vorhergehend beschrieben, finden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Form ihrer cyclischen Ammoniumsalze oder Alkalimetallsalze Verwendung als progestationale Mittel bei der Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren sowie Tieren. Ihre außerordentlichen Vorteile der verbesserten biologischen Reaktion erlaubten in vielen Fällen verringerte Nebenwirkungen und gestatteten im allgemeinen eine verbesserte biochemische überwachung der behandelten Individuen. Die folgenden Rezepturen sind typisch, und Änderungen in den Mengenangaben, Mengenverhältnissen, Konzentrationen und Umfang der Dosierungsformen können je nach den Umständen vorgenommen werden, wie es jedem Fachmann klar sein wird.As described above, the compounds prepared according to the invention are in the form their cyclic ammonium salts or alkali metal salts as progestational agents in the use Treatment of humans and other mammals and animals. Your extraordinary advantages of improved biological response allowed and allowed reduced side effects in many cases generally improved biochemical monitoring of the individuals being treated. The following Recipes are typical, and changes in the quantities, proportions, concentrations and scope of dosage forms can be made depending on the circumstances, such as it will be clear to any person skilled in the art.
Tabletten für orale Anwendung
BestandteileTablets for oral use
Components
Sprühgetrocknete Lactose 105 mgSpray dried lactose 105 mg
Stärke 5 mgStrength 5 mg
Kalziumslearat 0.6 mgCalcium clearate 0.6 mg
Gesiebtes Talk 3 mgSieved talc 3 mg
Dinatrium-.V-phosphato-nn-acct-Disodium-.V-phosphato-nn-acct-
oxy-6,i-methyl-4-prcgnen-20-on... 10 mgoxy-6, i-methyl-4-prcgnen-20-one ... 10 mg
Gesiebte, wasserfreie Lactose, IJSP. . 10 mgSieved, anhydrous lactose, IJSP. . 10 mg
Tabetic IITabetic II
Sterile Lösungen für parcntcralc Anwendung
Ingredicnticn pro MilliliterSterile solutions for parcntcralc application
Ingredients per milliliter
Dinairium-3/i-phosphato-17(i-acctoxy-6.(-methyl-4-prcgnen-20-on.... 50 mgDinairium-3 / i-phosphato-17 (i-acctoxy-6. (- methyl-4-prcgnen-20-one .... 50 mg
Natriumeitrat 5 mgSodium citrate 5 mg
Benzylalkohol 9 mgBenzyl alcohol 9 mg
Natriumchlorid q. s. ad. IsotonieSodium chloride q. see ad. Isotonicity
Salzsäure q. s. ad. pH 7,5Hydrochloric acid q. see ad. pH 7.5
Wasser zur Injektion q. s. ad 1 mlWater for injection q. see ad 1 ml
Bei den vorhergehenden Rezepturen kann die Dosis von 0,2 bis 10 mg an Cj-Phosphatester pro Kilogramm Körpergewicht des behandelten Individuums variieren. Die Dosierung kann wiederholt werden mit einer Häufigkeit und für eine Zeitdauer, die der Arzt oder Veterinär leicht bestimmen kann.With the previous formulations, the dose can range from 0.2 to 10 mg of Cj-phosphate ester per Kilograms of body weight of the treated individual vary. The dosage can be repeated at a frequency and for a length of time that the doctor or veterinarian can easily determine.
Orale Dosierungsformen, wie beispielsweise die Tabletten der Tabelle 1 oder Kapseln oder Pastillen, können von 2 bis 100 mg des erfindungsgemäß hergestellten C3-Phosphatesters enthalten. Geeignete Behandlungen mit solchen erfindungsgemäßen Dosicrungsformen schließen auch die Verwendung von geteilten und vervielfachten Formen ein. Eingekerbte Tabletten sind für geteilte Dosierungen nützlich.Oral dosage forms, such as, for example, the tablets in Table 1 or capsules or troches, can contain from 2 to 100 mg of the C 3 phosphate ester prepared according to the invention. Suitable treatments with such dosage forms of the invention also include the use of divided and multiplied forms. Notched tablets are useful for split dosing.
Lösungen, die für Injektionen geeignet sind, wie beispielsweise die in Tabelle II gezeigte, können von 2 bis 200 mg erfindungsgemäß hergestellten C3-Phosphatester pro Milliliter enthalten. Geeignete Behandlungen mil solchen Lösungen schließen natürlich auch die Anwendung geeigneter Mengen der Lösung mit einer Häufigkeit und für eine Zeitdauer, die von dem Arzt oder Tierarzt leicht bestimmt werden kann, einSolutions suitable for injections, such as those shown in Table II, can contain from 2 to 200 mg of C 3 phosphate ester prepared according to the invention per milliliter. Suitable treatments with such solutions, of course, also include the application of suitable amounts of the solution at a frequency and for a length of time which can easily be determined by the doctor or veterinarian
«09 619/4«09 619/4
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54437866A | 1966-04-22 | 1966-04-22 | |
| US54437866 | 1966-04-22 | ||
| DEU0013791 | 1967-04-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643169A1 DE1643169A1 (en) | 1971-05-13 |
| DE1643169B2 DE1643169B2 (en) | 1975-09-18 |
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