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Verfahren zur Herstellung von 20ß-Formyloxy-11ß, 18-Oxidosteroiden
der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 20ß-Formyloxy-llß,18-oxidosteroiden
der Pregnanreihe.
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Für die Synthese von Aldosteron und ähnlichen Verbindungen haben die
Steroide mit einer 11,18-Oxidofunktion erhebliche Bedeutung. Sie dienen als erste
Zwischenverbindungen zur Überführung von Gallensäurederivaten in Verbindungen der
Aldosteronreihe. Es ist daher von großem Interesse, ein günstiges und wirksames
Verfahren zur Herstellung solcher 11,18-Oxidosteroide zu entwickeln.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine einfache Behandlung
eines substituierten Derivats von llß-Hydroxy-18,20ß-oxidopregnan zur Bildung der
gewünschten 11,18-Oxidofunktion führt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, ein llß-Hydroxy-18,20ß-oxidosteroid
der Pregnanreihe mit Ameisensäure zu behandeln und das gebildete llß,18-Oxido-20ß-formyloxyderivat
nach an sich bekannten Methoden zu isolieren.
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Die charakteristischen Gruppen des Aldosteronmoleküls können zum Teil
bereits in den Ausgangs-18,20-oxidoverbindungen anwesend sein, oder man kann sie
anschließend einführen. Durch Behandlung mit Ameisensäure erhält man die entsprechenden
20ß-Formyloxy-llß,18-oxidopregnane, und wenn das Ausgangssteroid in einer anderen
Stellung als in 11-Stellung Hydroxylgruppen trägt, werden diese gleichzeitig verestert.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels
ausgeführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Einfachheit
und schnelle Ausführbarkeit aus. Es genügt, das Steroid in Ameisensäure zu geben
und anschließend, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur der Ameisensäure, zu erhitzen.
Nach einer im allgemeinen sehr kurzen Erhitzungszeit von etwa 15 bis 60 Minuten
isoliert man nach an sich bekannten Methoden das gebildete llß,18-Oxidosteroid,
z. B. durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel.
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Man kann die als Ausgangsverbindungen dienenden 18,20ß-Oxidosteroide
erhalten, indem man ein 11-Keto-20ß-hydroxypregnan mit Bleitetraacetat zu dem entsprechenden
11-Keto-18,20ß-oxidopregnan oxydiert und die 11-Ketogruppe anschließend reduziert
(vgl. C. r., 250 [19601, S. 725 bis 727). Wenn man 3x-Acetoxy-11-keto-18,20ß-oxido-5ß-pregnanmit
einem Alkaliborhydrid unter gleichzeitiger Verseifung reduziert, erhält man das
3x, l lß-Dihydroxy-18,20ß-oxido-5ß-pregnan(III). Oxydiert man die 3-ständige Alkoholgruppe
dieser Verbindung nach Oppenauer, so erhält man das 3-Keto-llß-hydroxy-18,20ß-oxido-5ß-pregnan(I).
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Die erfindungsgemäß hergestellten 20ß-Formyloxyllß,18-oxido-pregnane
können in andere bekannte Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der Aldosteronreihe
übergeführt werden.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Die Strukturformeln der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
sind in dem Schema dargestellt. Die Schmelzpunkte sind die auf dem Kofler-Block
bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben. Beispiel 1 Behandlung von llß-Hydroxy-3-keto-18,20ß-oxido-5ß-pregnan
(I) mit Ameisensäure Man gibt zu 3 ccm Ameisensäure 1 g l Iß-Hydroxy-3-keto-18,20ß-oxido-5ß-pregnan
(1) hinzu.
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Die Mischung der Verbindung 1 mit Ameisensäure wird 15 Minuten unter
Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit 30 ccm Wasser versetzt.
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Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die ExtraktemitWasser,
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampftim Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand
wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält 0,627g 20ß-Formyloxy-3-keto-llß,18-oxido-5ßpregnan
(II) vom F. 186 bis
188' und [ex] 2D' = -I-- 85° (c = 0,5 °/o in Chloroform).
Die Verbindung bildet rechteckige Kristalle und ist löslich in Äther und leicht
löslich in Aceton, Benzol und Chloroform.
| Analyse: CZIH"04 = 360,48; |
| Berechnet ... C 73,3 °/o, H 8,95 °/o; |
| gefunden ... C 73,10/" H 9,0 °/o. |
Das IR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Die Verbindung ist bisher nicht
in der Literatur beschrieben.
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Die Verseifung des Ameisensäurcesters 1I liefert das 20ß-Hydroxy-3-keto-1
lß,18-oxido-5ß-pregnan vom F. 220° und [a]00 = -f-50° (c = 0,5 % in Chloroform),
das mit der in der obenbezeichneten Patentanmeldung beschriebenen Verbindung identisch
ist. mittel, z. B. in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform, leicht löslich
sind. Beispiel 2 Behandlung von 3a,llß-Dihydroxy-18,20ß-oxido-5ß-pregnan (11I) mit
Ameisensäure Man erhitzt die Mischung von 2 g 3a, l lß-Dihydroxy-18,20ß-oxido-5ß-pregnan
(11I) und 6 ccm Ameisensäure 30 Minuten unter Rückfluß.
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Nach dem Abkühlen versetzt man mit 60 ccm Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die Extrakte mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung und trocknet über
Magnesiumsulfat. Beim Eindampfen zur Trockne im Vakuum bleibt ein Rückstand zurück,
den man aus Äther kristallisiert. Man saugt ab und trocknet, wobei man
1,250 g 3a,20ß-Diformyloxy-llß,18-oxido-5ß-pregnan (IV) vom F. 166 bis
168' und [a] D = +93' (c = 0,5 °/o in Chloroform) erhält. Aus den
Mutterlaugen kann man eine zweite Ausbeute dieser Verbindung erhalten.
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Das erhaltene Diformiat bildet prismatische Kristalle, die in den
meisten der üblichen organischen Lösungs-
| Analyse: C23H3406 = 390,50; |
| Berechnet . . . C 70,74°/o H 8,78°;o O 20,49 °/p; |
| gefunden ... C71,00/, H8,70/, 020,40/,. |
Das IR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung IV.
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Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
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Durch Verseifung des Diformiats IV erhält man 3oc,20ß-Dihydroxy-llß,18-oxido-5ß-pregnan,
das zu dem 3,20-Diketo-llß,18-oxido-5ß-pregnan, vom F. = 154° und 161 bis 162°,
[5j200 = -f-100° (c = 0,5°/o in Chloroform), einem wichtigen Zwischenprodukt bei
der Synthese von Aldosteron, oxydiert werden kann.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.