DE1229526B - Verfahren zur Herstellung von delta 4,1-3-Oxo-11beta-hydroxy-19-nor-steroiden-durch Einfuehrung von Sauerstoff in 11-Stellung auf chemischem Wege - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von delta 4,1-3-Oxo-11beta-hydroxy-19-nor-steroiden-durch Einfuehrung von Sauerstoff in 11-Stellung auf chemischem Wege

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DE1229526B
DE1229526B DER38097A DER0038097A DE1229526B DE 1229526 B DE1229526 B DE 1229526B DE R38097 A DER38097 A DE R38097A DE R0038097 A DER0038097 A DE R0038097A DE 1229526 B DE1229526 B DE 1229526B
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Robert Joly
Julien Warnant
Jean Jolly
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Roussel Uclaf SA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. Cl.:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
Nummer: 1 229 526
Aktenzeichen: R 38097 IV b/12 ο
Anmeldetag: 8. Juni 1964
Auslegetag: 1. Dezember 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von J4 · 9-3-Oxo-11 ^-hydroxy-19-nor-steroiden durch Einführung von Sauerstoff in 11-Stellung auf chemischem Wege.
Bekanntlich ist die Einführung von Sauerstoff in die 11-Stellung von Steroiden ein Problem, das sich sowohl bei gewöhnlichen präparativen Arbeiten als auch bei der Totalsynthese der Steroide erhebt und das meistens erhebliche Schwierigkeiten verursacht, wenn man mit chemischen Methoden vorzugehen versucht. In bestimmten Fällen kann dieses Problem durch mikrobiologische Oxydation gelöst werden, die allerdings besondere Einrichtungen erfordert. Es stehen bisher aber nur wenige chemische Methoden zur Verfügung, und diese führen nicht immer zu befriedigenden Ausbeuten. So werden z. B. durch Einwirkung von Persäuren auf 9,11-Dehydrosteroide nur die 9,11-Epoxyde erhalten. Durch Einwirkung von unterbromiger Säure auf ein 9, H-Dehydroderivat wird ein oft unerwünschtes Halogenatom in das Steroidmolekül eingeführt, das man anschließend wieder entfernen muß.
Es wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu anderen Steroidstrukturen und besonders zu 9,H-Dehydroverbindungen, die keine Doppelbindung in 5(10)-Stellung zulassen, die Oxydation von 3-Oxo- |5(i0).9(ii).i9.nor.sterOj(jen in schwach basischem Milieu zu 11/i-Hydroperoxyden führt, ohne daß ein Angriff auf die zweifach aktivierte Methylengruppe in der 4-Stellung erfolgt.
Diese Oxydation in 11-Stellung im vorliegenden Fall stellt keine Analogie zur Oxydation in 4-Stellung von 3-Oxosteroiden dar, bei der man den Sauerstoff auf ein Kaliumoleat einwirken läßt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen ll/i-Hydroperoxy-19-nor-steroide lassen sich nach an sich bekannten Methoden leicht zu den entsprechenden Carbinolen reduzieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das im Reaktionsschema wiedergegeben ist, besteht darin, daß man ein 3-Oxo- I5<10)-9in>-gonadien der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung von
Δ 4· a-3-Oxo-11 /j-hydroxy-19-nor-steroidendurch Einführung von Sauerstoff in il-Stellung
auf chemischem Wege
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise;
Julien Warnant, Neuilly-sur-Seine, Seine;
Jean Jolly, Clichy-sur-Bois, Seine-et-Oise
(Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 10. Juli 1963 (941 004),
vom 22. Oktober 1963 (951 379),
vom 17. Januar 1964 (960 726)
sondere den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, und A eine
= O- oder X1
\R„
-Gruppe
—A
worin R einen niedermolekularen Alkylrest, insbebedeutet, in der R' Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acetyl- oder Benzoylrest, und R" Wasserstoff oder einen niedermolekularen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, insbesondere den Äthinyl-, Chloräthinyl-, Vinyl-, Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit Hilfe von Sauerstoff oder von Luft in schwach basischem Medium oxydiert und anschließend das
609 729/431
erhaltene 3-Oxo-ll/?-hydroperoxy-.l4-9-gonadien der allgemeinen Formel II
HOO
II
worin R und A die angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden zum entsprechenden llß-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel III 3-Oxo-l l/U 7/?-dihydroxy-17«-methyll4-9-östradien
HO
—A
15
III
worin R und A die angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Die Basizität des Oxydationsmediums kann sichergestellt werden durch ein tertiäres aliphatisches Amin, wie Triäthylamin, oder durch ein tertiäres cyclisches Amin, wie Pyridin, oder auch durch ein organisches quaternäres Ammoniumderivat, das den Benzyltrimethyl-ammoniumrest enthält.
Es ist vorteilhaft, die Oxydation in einem niedermolekularen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in einem Ν,Ν-Dialkylamid, wie Dimethylformamid oder auch in einer Mischung derselben auszuführen.
Als Reduktionsmittel wählt man vorzugsweise ein Phosphit, z. B. Trimethylphosphit, und arbeitet in alkoholischer Lösung, z. B. in Methanol oder Äthanol.
Die Reduktion kann z. B. auch durch Einwirkung eines Alkalijodids, wie Kaliumiodid, in Gegenwart von Essigsäure bewirkt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere die folgenden neuen Verbindungen hergestellt werden:
3,17-Dioxo-ll/?-hydroxy- i4-9-östradien
in, R = CH3, A= ;c = o
3-Oxo-l l/i,17/J-dihydroxy-l4-9-östradien
III, R = CHj», A= )C\
3-Oxo-11 ^-hydroxy-17ji7-benzoyloxyl4-9-östradien
/OCOC6H5)
50
6o
III, R = CH3, A = )C( 7
l4-9-östradien
III, R = CH3, A= )C(
,OH
in, R = CH3, A= ;c(
3-Oxo-ll/i,17^-dihydroxy-17a-äthyl-I4'9-Östradien
/OH
III, R = CH3, A = /C(
X ^C2H5,
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III zeigen interessante physiologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine starke hypocholesterinämische Wirkung.
Andererseits stellen die neuen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte für die Steroidsynthesen dar. So kann z. B. das 3,17-Dioxo-ll/Miydroxy- I4-9-östradien (III, R = CH3, A=>C = 0) analog dem Verfahren des deutschen Patents 1 156 800 zu llß-Hydroxyöstron isomerisiert werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten j5(io).9(ii)_3_KetosteiOide der Formel I können z. B. gemäß der in der USA.-Patentschrift 3 052 672 beschriebenen Methode hergestellt werden, indem man Pyrrolidin auf ein entsprechendes 4,5-Seco-J9-3,5-diketosteroid oder ein entsprechendes J4-9-3-Ketoderivat einwirken läßt und das erhaltene Enamin anschließend mit Essigsäure behandelt.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung, das auch auf andere Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I, besonders auf solche, die in 13-Stellung einen anderen niedermolekularen Alkylsubstituenten als die Methylgruppe tragen, angewendet werden kann.
Die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangssteroide, für die im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, wird im folgenden durch die Herstellung des in der Literatur bisher nicht beschriebenen 3,17-Dioxoj5(io).9(ii)_östradiens (T5 R = CH3 und A = >C=O) näher erläutert:
Man gibt 20 g 3,5,17-Trioxo-4,5-seco-J9<10)-östren zu 100 ecm Methanol, das vor Licht geschützt und in Stickstoffatmosphäre gehalten wird, fügt innerhalb von 5 Minuten 10 ecm Pyrrolidin zu und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Man kühlt auf —100C, saugt ab, wäscht mit auf —100C gekühltem Methanol und trocknet unter Vakuum. Man erhält 21,8 g 3-Pyrrolidino-17-oxo- |3.5(io).9(ii).östra. trien, F. = 175 bis 176 0C, [a]l° = +500 ±5° (c = 0,5%, Dimethylformamid).
Das Produkt ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Alkohol, Äther und Aceton, löslich in Benzol und Chloroform.
Analyse: C22H29ON = 323,46.
Berechnet... C 81,69, H 9,04. N 4,33%;
gefunden ... C 81,7, H 9,1, N 4%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Man mischt 45 ecm Essigsäure mit 900 ecm Wasser unter Stickstoff und in der Dunkelheit, fügt dann 30 g 3-Pyrrolidino-17-oxo-]3-5(10!-9<u>-östratrien zu und rührt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei
Zimmertemperatur. Man kühlt mit Eis auf ungefähr 0°C, läßt durch die erhaltene Suspension einen Stickstoffstrom perlen, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter Vakuum und erhält 23,8 g des Produktes.
Man löst das erhaltene Produkt im doppelten Volumen warmen Äthanols in Stickstoffatmosphäre, kühlt auf ungefähr -1O0C, saugt ab, wäscht mit auf —10° C gekühltem Äthanol, trocknet unter Vakuum und erhält mit einer Ausbeute von 86% nach dem Umkristallisieren das 3,17-Dioxoj5(io).9(ii).östradien, F. = 1040C, [a]i° = + 339±3,5° (c = 0,5%, Methanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen prismatischen Nadeln, die unlöslich sind in Wasser, löslich in Aceton, Benzol und Chloroform.
Analyse: C18H22O2 = 270,36.
Berechnet ... C 79,96, H 8,20%;
gefunden ... C 80,2, H 8,20%.
Beispiel 1
Herstellung von 3,17-Dioxo-ll/i-hydroxyl4-9-östradien (III, R = CH3 und A- >C = O)
Stufe A. Oxydation
Man löst 10 g 3,17-Dioxo-J5<10)-9<n'-östradien (I, R = CH3 und A = >C = O) in 100 ecm absolutem Äthanol und 0,1 ecm Triäthylamin und läßt durch die Lösung 4 Stunden einen Sauerstoffstrom perlen. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde in Sauerstoffatmosphäre auf ungefähr — 10°C abgekühlt. Man saugt ab, wäscht mit auf — 100C gekühltem Äthanol, trocknet bei ungefähr 40°C und erhält 8,5 g 3,17-Dioxo-ll/?-hydropeiOxy-.]4-9-östradien (II, R = CH3 und A = >C = O), F. = 228 bis 2300C, [a]f = +113,3° (c = 0,5%, Chloroform).
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen hexagonalen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser und wenig löslich in Äther.
Analyse: Ci8H22O4 = 302,36.
Berechnet ... C 71,50, H 7,33, 0 21,17%;
gefunden ... C 71,4, H 7,3, 0 20,9%.
Stufe B. Reduktion
Bei Zimmertemperatur gibt man unter Rühren 5 g 3,17-Dioxo-llß-hydropeiOxy-J4'9-östradien (II, R = CH3 und A - >C = O) zu 25 ecm Methanol und fügt sodann langsam 2,5 ecm Trimethylphosphit zu. Man rührt das Reaktionsgemisch V2 Stunde bei Zimmertemperatur, schüttet es sodann in eine Mischung aus Wasser und Eis, die 5 Volumprozent Perhydrol enthält, läßt 15 Minuten bei 00C stehen und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Man trocknet die Extrakte und verdampft in Stickstoffatmosphäre zur Trockne.
Das erhaltene Produkt löst man in Essigsäureäthylester, erhitzt unter Rückfluß, kühlt auf O0C ab, saugt ab. wäscht mit Essigsäureäthylester und trocknet. Die Mutterlaugen der Kristallisation destilliert man und gewinnt noch 0,57 g des Produktes. Letztlich erhält man 3,88 g 3,17-Dioxo-ll/Mrydroxyl4-9-östradien (III, R = CH3 und A = >C = O), F. = 178 bis 179°C, [n]l° = +84,4° (c = 0,5%, Chloroform).
Das Produkt ist weiß, unlöslich in Wasser und löslich in Alkohol.
Analyse: Ci8H22O3 - 286,36.
Berechnet ... C 75,49, H 7,74%;
gefunden ... C 75,3, H 7,7%.
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Zur weiteren Charakterisierung läßt sich das Produkt durch Einwirkung von Essigsäureanhydrid in Pyridin in das Acetat vom F. — 156°C und [u]f = +68° (c = 0,4%, Chloroform) überführen, das in der Literatur bisher ebenfalls noch nicht beschrieben ist.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Oxo-ll/i,17/^-dihydroxyl4-9-östradien
/OH
in, R = CH3, a = ;c(
/ -H j
Stufe A. Oxydation
Unter Rühren löst man 2 g 3-Oxo-17p'-hydroxy- |5(io).!)(in.östradien
/OH
i, R- CH3, A- ;c(
das in der USA.-Patentschrift 3 052 672 beschrieben ist, in 10 ecm absolutem Äthanol und 1 ecm Triäthylamin, setzt das Rühren 2 Stunden lang fort und leitet bei Zimmertemperatur einen Sauerstoffstrom ein. Man kühlt auf —10 C, saugt ab. wäscht unter Ansteigen mit absolutem Äthanol, saugt ab und erhält 1,275 g des Produktes.
Man löst das erhaltene Produkt im 6fachen Volumen von absolutem Äthanol, erhitzt unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, kühlt auf.--10 C. saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äthanol und erhält nach dem Umkristallisieren in einer Ausbeute von 85% das 3-Oxo-17/i-hydroxy-ll/)'-hydroperoxyl4-9-östradien
45 II, R - CH3, A
C(
F. - 202 bis 207 C, [a]f - 61 ±Γ (c - 0,5%, Dimethylformamid).
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Plättchen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther, Isopropyläther, Äthanol, kaltem Aceton und warmem Chloroform.
Analyse: Ci8H21O1 --■ 304,37.
Berechnet ... C 71.02, H 7,95%;
gefunden ... C 71.1, H 8,0%.
Stufe B. Reduktion
Man suspendiert 2 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-llß-hydroperoxyl4-9-östradien
11, R = CH3, a = ;c(
in 10 ecm Methanol, rührt bei Zimmertemperatur, versetzt schnell mit 1,5 ecm Trimethylphosphit, kühlt kräftig ab und hält das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei etwa 20 bis 22°C. Dann schüttet man es in ein
Gemisch aus Wasser und Eis, das 5% Perhydrol enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert, verdampft zur Trockne, kristallisiert den Rückstand, indem man ihn mit 10 ecm Isopropyläther verreibt, saugt ab; wäscht und erhält 1,39 g des Produktes.
Man kristallisiert das erhaltene Produkt aus dem 25fachen. Volumen Essigsäureäthylester und dem lSfachen Volumen Aceton um und erhält nach dem Umkristallisieren in einer Ausbeute von 84,2% das 3-Oxo-l IpM7/>'-dihydroxy- l4-9-östradien
30
OCOC6Ho
i, R - CH3, A- ;c(
XH
40
das in der USA.-Patentschrift 3 052 672 beschrieben ist, zu 40 ecm Äthanol, das 1% Triäthylamin enthält, und leitet in die Lösung 2 Stunden unter dauerndem Rühren bei Zimmertemperatur einen Sauerstoffstrom ein. Danach kühlt man auf —10°C ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit auf 101C gekühltem Äthanol und isoliert nach dem Trocknen 2,85 g 3-Oxo-ll/i-hydroperoxy-17p'-bcnzoyloxyl4-9-östradien
/OCOC6Ho
π, R- CH3, a = ;c(
fluß, kühlt ab und schüttet es in eine Mischung aus Wasser und Eis, die 5 Volumprozent Perhydrol enthält; man läßt 15 Minuten stehen und extrahiert dann mit Methylenchlorid; die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; auf diese Weise isoliert man 1,45 g S-Oxo-ll/f-hydroxy-nß-benzoyloxy-)4-9-östradien
III, R = CH3, A = )C(
/ XH J
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen hexagonalen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther, Aceton und Essigsäureäthylester und löslich in Alkohol.
Analyse: Ci8HuO3 = 288,37.
Berechnet ... C 74,96, H 8,39%; gefunden ... C 74,8, H 8,2%.
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
25 Beispiel 3
Herstellung von 3-Oxo-ll/^-hydroxy-17/>-benzoyloxyl4-!)-östradien
\ /OCOC6H5
III, R = CH3, A - )C(
/ XH
Stufe A. Oxydation
Man gibt unter Rühren 3,75 g 3-Oxo-17ß-benzoyloxy- |5(io).»(ii)-östradien
/OCOC6H5
III, R = CH3, A=
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und löslich in Methylenchlorid.
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Oxo-ll/i,17/i-dihydiOxy-17«-äthinyl-_ I4i9-östradien
\ /0H
in, R = CH3, a = ;c(
Stufe A. Oxydation
Man gibt bei Zimmertemperatur 9 g 3-Oxo-17/^hydiOxy-17«-äthin,ykl5<10>'9<11> -östradien
\ /0H
I, R = CH3, A= )C(
' / XC == CH
das in der USA.-Patentschrift 3 033 856 beschrieben ist, zu 45 ecm Methanol, das 1% Triäthylamin enthält, und leitet in die gebildete Suspension unter dauerndem Rühren 2 Stunden einen Sauerstoffstrom ein. Nach Beendigung der Reaktion· kühlt man V-2 Stunde auf etwa —10 bis —12° C ab, saugt ab, wäscht mit Methanol, trocknet und erhält 7,7 g 3-Oxo-ll/?-hydiOperoxy-17/9-hydroxy-17a-äthinyll4!)-östradien
0H
Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und Äthanol und löslich in Dimethylformamid.
Stufe B. Reduktion
Man suspendiert 2 g 3-Oxo-llfi-hydroperoxy-17f/-bcnzoyloxy-I4i)-östradien
\ /OCOC6H.-,
11, R - CH3, a - )c;
/ XH
in 10 ecm Methanol und fügt dann langsam unter Rühren 1,5 ecm Trimethylphosphit zu. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rück-II, R = CH3, A = )Cf
/ XC H= CH
solvatisiert mit 1 Mol Methanol; [a]l° = -18,8° (c = 0,2%, Methanol).
Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und löslich in Chloroform und Äthanol. Das Produkt desolvatisiert bei 1300C und schmilzt bei 170 bis 1720C.
Analyse: CooHmO-i = 328,39.
Berechnet mit 1 Mol Methanol: C2IH28O5=360,43. Berechnet für das solvati-
sierte Produkt ... C 69,97, H 7,83%;
gefunden C 69,9, H 7,9%.
Stufe B. Reduktion
Man suspendiert 4 g 3-Oxo-ll/f-hydroperoxy-17/i-hydroxy-17a-äthinyl-.l4i)-östradien
\ /0H
II, R = CH3, A = )C(
/ XC = CH
das mit 1 Mol Methanol solvatisiert ist, in 20 ecm
Äthanol, versetzt mit 2 ecm Triäthylphosphit und erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Danach kühlt man auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 4 ecm Wasserstoffperoxyd und 4 ecm Wasser und läßt dann das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Man schüttet in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther und ergibt 2,66 g S-Oxo-ll&nß-dihydroxy-lTa-äthinyl- ^-östradien
Ill, R = CH3, A = >C(
F. = 174°C, [a]l° = -41,5° (c = 0,5%, Methanol). Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die unlöslich sind in Äther, wenig löslich in Benzol und löslich in Alkoholen, Aceton und Chloroform.
UV-Spektrum in Äthanol:
Inflektion bei'231 πΐμ, EJ* =.147; Maximum bei 297 bis 298 m^v EJ* = 645.
Analyse: C20H24O3 = 312,39. . 2S
Berechnet ... C 76,89, H 7,74%; gefunden ... C 76,8, H 8,0%.
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel 5
Herstellung'von 3-Oxo-ll/5,17^-dihydroxy-17a-äthinyl-zI4'9-östradien
\ /OH
III, R = CH3, A = )C(
/ NCs=CHj Stufe A. Oxydation
Man löst bei Zimmertemperatur 3,5 g 3-Oxo-17jff-hydroxy-17a-äthinyl-zl5<10)'9<al> -östradien
35
40
\
1,R = CH3, A = )C(
45
in 35 ecm Äthanol, das 1% Triäthylamin enthält, und leitet in die Lösung 2 Stunden unter dauerndem Rühren einen Sauerstoffstrom ein. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert dann den Rückstand aus Isopropyläther durch Verreiben. Nach dem Waschen mit Äther und Trocknen erhält man 3,9 g 3-Oxo-ll/J-hydroperoxy-17/?-hydroxy-17a-äthinyl-zl4'9-östradien
\ /OH \
II, R = CH3, A = )C(
Man löst 4 g 3-Oxo-ll^-hydroperoxy-17^-hydroxy- !4.9-östradien
/OH
II, R = CH3, A=
= CH
in 20 ecm Methanol, versetzt unter Kühlung auf Zimmertemperatur mit 2 ecm Trimethylphosphit und rührt 1Ii Stunde. Man schüttet das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eiswasser und 3Ögewichtsprozentigem Wasserstoffperoxyd, rührt 1^ Stunde, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und konzentriert den organischen Extrakt in Stickstoffatmosphäre auf ein Volumen von 40 ecm. Man fügt 12 g Aluminiumoxyd zu, dekantiert, dampft zur Trockne ein und verreibt das erhaltene öl mit Äther. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 4 g 3-Qxo-ll/S,17/S-dihydroxy-17a-äthinyl-/l4-a-östradien
/OH
in, R = CH3, A= ;c(
= CH
das sich als solvatisierte Verbindung ergibt.
Durch Erhitzen auf 105 bis 1100C im Vakuum erhält man das desolvatisierte Produkt, das man aus Acetonitril umkristallisiert und welches mit einem Schmelzpunkt von F. = 173 bis 174°C und [a]i° = — 41,5 ±1° (c = 0,5%, Methanol) mit dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 6
Herstellung von 3-Oxo-ll^,17^-dihydroxy-17a-methyl-zl4'9-östradien
\ /OH
III, R = CH3, A = )C(
/ ^CH3
Stufe A. Oxydation
Man löst 3 g S-Oxo-lT/S-hydroxy-na-methyl-/|5(io),9(ii).östra(jien
/OH
I, R = CH3, A= ;c(
welches in der USA.-Patentschrift 3118 919 beschrieben ist, in 30 ecm Äthanol, das 1% Triäthylamin enthält, und läßt durch die gerührte Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur einen Sauerstoffstrom perlen. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und erhält einen festen Rückstand, den man durch Verreiben mit Isopropyläther kristallisiert. Auf diese Weise isoliert man "nach Absaugen, Waschen und Trocknen 2,9 g S-Oxo-ll/S-hydroperoxy-n/S-hydroxy-na-methyl-/J4'9-östradien
/OH
11, R = CH3, A= )c;
in Form von weißen Kristallen, die man so, wie sie sind, weiterverarbeiten kann.
Stufe B. Reduktion
XCHs
Das Produkt kann so, wie es ist, weiterverarbeitet werden.
Stufe B. Reduktion
Man gibt 2 g S-Oxo-ll^-hydroperoxy-n^-hydroxy-17a-methyl-^4-9-östradien
65 /OH
11, R = CH3, A= ;c(
NCH3
zu 10 ecm Methanol und fügt dann langsam unter
609 729/431
Rühren und Abkühlen auf Zimmertemperatur 1,5 ecm Trimethylphosphit zu.
Nach Beendigung der Zugabe rührt-man noch" 15 Minuten. Dann schüttet man in eine Mischung aus Eiswasser und 30gewichtsprozentigem Wasserstoffperoxyd und rührt x/2 Stunde. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet und konzentriert unter Vakuum; das erhaltene öl kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Man saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet unter Vakuum. Auf diese Weise isoliert man 1,75 g 3-Oxo-lliS,17/S-dihydroxy-17a-methyl-^4'9-östradien
III, R = CH3, A =
C(
OH
OH8.
in Form von farblosen Kristallen.
Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Beispiel 7
Herstellung von 3-Oxo-llj3,17/?-dihydroxy-17a-äthyl-J4-9-östradien
\ /0H
III, R = CH3, A = )C(
X ^C2H5
Stufe A. Oxydation
Man gibt 1,8* g 3-Oxo-17/?-hydroxy-17a-äthylsdojsdDdi
35
\ /OH
i, R = CH3, A= ;c(
/ XiH5
(hergestellt wie die entsprechende 17a-Methylverbindung des vorhergehenden Beispiels) zu 20 ecm Äthanol, das 1% Triäthylamin enthält, und läßt durch die gerührte Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur einen Sauerstoffstrom perlen. Man dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und erhält einen halbfesten Rückstand,, den man mit Isopropyläther verreibt. Man saugt das erhaltene kristallisierte Produkt ab und trocknet. Auf diese Weise isoliert man 1,4 g 3-Oxo-ll/S-hydroperoxy-17/S-hydroxy-17a-äthyl-zI4.9-östradien
OH
\
II, R = CH3, A= )C
einigten Extrakte mit Wasser, trocknet und konzentriert unter Vakuum; man erhält ein Harz, das nach Zugabe von Äther kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet unter Vakuum. Auf diese Weise isoliert" man 0,75 g 3-Oxo-ll/?,17/S-dihydroxy-17a-äthyl-zl4'9-östradien
III, R = CH3, A= )c(
in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Äther und löslich in Methylenchlorid.
Diese Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Wie schon ausgeführt,.^ zeigen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III interessante pharmakologische Eigenschaften und besitzen insbesondere eine wichtige hypocholesterinämische Wirkung.
So kann z. B. das 3,17-Dioxo-lljö-hydroxyz)4-9-östradien (III, R = CH3, A = >C=O) und das 3-Oxo-ll/3,17j8-dihydroxy-17a-äthinyl-J4-9-östradien
III, R = CH3, A = ^Cr
zur Behandlung von Hypercholesterinämie und zur Vorbeugung und Behandlung von Ätheromatose und von daraus resultierenden Kreislaufstörungen verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte werden buccal, transkutan oder rektal verabreicht. Sie können in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, die in Ampullen oder Fläschchen zum mehrfachen Gebrauch konfektioniert sind, oder in Form von. Tabletten, überzogenen Tabletten oder Suppositorien angewendet werden.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von ^4·9-3-Οχο-lljS-hydroxy-19-nor-steroiden durch Einführung von Sauerstoff in 11-Stellung auf chemischem Wege, dadurch gekennzeichnet; daß man ein 3-Oxo-zJ5<10>'9(u>-gonadien der allgemeinen Formel I
II, R = CH3, A=
Man verwendet das Produkt so, wie es ist, für die folgende Verfahrensstufe.
Stufe B. Reduktion
Man gibt 1,2 g S-Oxo-ll/S-hydroperdxy-n/S-hydroxy-17a-äthyl-44'9-östradien
zu 6 ecm Methanol und fügt dann langsam unter Rühren und unter Konstanthalten der Temperatur auf etwa 200C 0,6 ecm Trimethylphosphit zu. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren noch V2 Stunde fort und schüttet dann in eine Mischung aus Eiswasser und 30gewichtsprozentigem Wasserstoffperoxyd. Danach rührt man 30 Minuten, extrahiert dann mit Methylenchlorid, wäscht die verworin R einen niedermolekularen Alkylrest, insbesondere den Methylrest, und A eine
= O- oder /Cx . -Gruppe
bedeutet, in der R' Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Benzoylrest, und R" Wasserstoff oder einen niedermolekularen, substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest, insbesondere den Äthinyl-, Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, mit Sauerstoff
oder Luft in schwach basischem Medium oxydiert und das erhaltene " 3 - Oxo -1 iß - hydroperoxyzl4-9-gonadien der allgemeinen Formel II
HOO
—A
II
IO
worin R und A die angegebene Bedeutung haben, anschließend nach an sich bekannten Methoden zum entsprechenden 11/S-Hydroxyderivat der allgemeinen Formel III
HO
—A
20
III
worin R und A die angegebene Bedeutung haben, reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Oxo-J5(10>-9(11)-gonadien der allgemeinen Formel
35
worin R einen niedermolekularen . Alkylrest, insbesondere den Methylrest, X eine OR'"-Gruppe, in der R'" Wasserstoff oder einen organischen Acylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, Y Wasserstoff oder X und Y gemeinsam eine Ketogruppe bedeuten, als Ausgangsstoff verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-1 l/?,17^-dihydroxy-17a-äthinyl-J4'9-östradien, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Oxo-17/S-hydroxy-17a-äthinyl-z!5(10»'9(11»-östradien mit Sauerstoff oder Luft in schwach basischem Medium oxydiert und das erhaltene 3-Oxo-ll/S-hydroperoxy-17/3-hydroxy-17a-äthinyl-zl4'9-östradien anschließend nach an sich bekannten Methoden reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die basische Reaktion des Oxydationsmediums durch ein tertiäres aliphatisches Amin, insbesondere Triäthylamin, bewirkt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in einem niedermolekularen Alkohol, insbesondere Methanol oder Äthanol, durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Phosphit, insbesondere Trimethyl- oder Triäthylphosphit, in Methanol oder Äthanol verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 und 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,17-Dioxoj5(io >,9(ii) . östradien, 3 - Oxo - 17/? - hydroxyz|5(io),9 <ii)_östradien, 3-Oxo-17,S-hydroxy-17a-äthinyl-zl5<10»'9<11'-östradien, S-Oxo-n/S-benzoyloxyzJ5(io),9(ii)_östradien, 3-Oxo-17j8-hydroxy-17a-methyl-J5(10).9p)-östradienoder3-Oxo-17jff-hydroxy-17a-äthyl-/l5f10»'9(11)-östradien als Ausgangsstoffe verwendet.
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