DE1618871B2

DE1618871B2 - Verfahren zur herstellung eines steroidketonderivates

Info

Publication number: DE1618871B2
Application number: DE19641618871
Authority: DE
Inventors: Gordon Alan Dr.; Smith Herchel Dr.; Wayne Pa. Hughes (V.StA.)
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.StA.)
Priority date: 1962-10-17
Filing date: 1964-08-10
Publication date: 1973-07-26
Also published as: AT301045B; IN137555B; SE331470B; DE1618872A1; DE1618872B2; NL6409391A; IN95058B; BE651797A; GB1100443A; DE1618872C3; FR1566154A; DK127475B; JPS4837029B1; DE1618871A1; NL139307B; IL21826A; FR4915M; NO129905B; NL7308508A; CH498819A

Description

OH

-C=C-Cl

R³O-¹ in welcher R¹ eine Äthyl- oder Propyl-, Q eine Methylen- oder Äthylen- und R³O eine Alkoxygruppe ist.

R R

worin jede R-Gruppe Wasserstoff oder eine Alkyl- 25 gruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Äthyl- oder Propylgruppe, R² eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und X eine säurehydrolysierbare geschützte Oxo- 30 Gruppe darstellt, insbesondere eine 3-aliphatische Oxy-, Acyloxy-, aliphatische Thio- oder Acylthio-Gruppe oder eine 3-aliphatische, -dialiphatische Acyl-, Diacyl- oder -aliphatische Acyl-Amino-Gruppe und der Kern zwei doppelte Bindungen, 35 meinen Formel I eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung enthält, oder eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, dadurch 40 gekennzeichnet, daß ein Steroid der allgemeinen Formel II

45 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Herstellung eines Steroidketonderivates der allge-

(II)

worin R, R¹, Q und X die vorstehende Bedeutung besitzen, und die Ungesättigtheit im A- oder B-Ring wie oben angegeben ist, in der 17-Stellung unter Einführen einer Halogenalk-1-inyl-Gruppe R² in an sich bekannter Weise alkyliert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Ausgangsmaterial R¹ eine Äthylgruppe ist.

worin jede R-Gruppe Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, R¹ eine Äthyl- oder Propylgruppe, R² eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, Q eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und X eine säurehydrolysierbare geschützte Oxo-Gruppe darstellt, wie eine 3-aliphatische Oxy-, Acyloxy-, aliphatische Thio- oder Acylthio-Gruppe oder eine 3-aliphatische, -dialiphatische Acyl-, Diacyl- oder aliphatische Acyl-Amino-Gruppe und der Kern zwei doppelte Bindungen, eine in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung und die andere in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung enthält, oder eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe und der Kern eine doppelte Bindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung enthält, das da-

durch gekennzeichnet ist, daß ein Steroid der allgemeinen Formel II

(H)

IO ist und der Ring A äthylenische Bindungen in den 2,3- und 5,10-Stellungen hat und bei denen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B eine äthylenische Bindung entweder in der 5,6- oder 5,10-Stellung haben und weiterhin bei denen X eine Alkoxygruppe ist und die Ringe A und B äthylenische Bindungen in den 3,4- und 5,6- oder 5,10-Stellungen haben.

Gegenstand der Erfindung ist somit ferner ein Steroidketonderivat der allgemeinen Formel

OH

worin R, R¹, Q und X die vorstehende Bedeutung besitzen und die Ungesättigtheit im A- oder B-Ring wie oben angegeben ist, in der 17-Stellung unter Ein- f führen einer Halogenalk-1-inyl-Gruppe R² alkyliert wird.

Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung »Alkylgruppe mit weniger als 6 C-Atomen« umfaßt sowohl substituierte als auch nichtsubstituierte Alkylgruppen. So kann eine Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kettengruppe mit oder ohne Substituent sein. Sie schließt eine substituierte Alkylgruppe mit der aliphatischen Eigenschaft einer Alkylgruppe ein. Die Alkylgruppe ist beispielsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe.

R¹ ist eine Äthyl- oder Propylgruppe. R² ist eine Halogenalk-1-inylgruppe mit weniger als 6 C-Atomen, wobei ihre Acetylenbindung an dem Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten ist. Beispiele für Halogenalkynylgruppen sind Chloräthynyl (ClC=C-)-, Bromäthynyl-, Fluoräthynyl- und Trifluormethyläthynylgruppen.

Besonders wertvoll sind solche Verbindungen, bei denen jede R-Gruppe Wasserstoff oder nur eine Gruppe R in dem Molekül eine Alkylgruppe ist und diese eine Methylgruppe ist. Weiter jene, in denen R¹ eine Äthylgruppe und jene, in denen R² eine Chloräthynylgruppe ist.

Beispiele geeigneter X-Gruppen sind Alkoxygruppen (beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), Dialkylaminogruppen (beispielsweise eine N-Pyrrolidylgruppe), Alkylendioxygruppen (beispielsweise eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppen.

Es wurde gefunden, daß typische Anordnungen der Ungesättigtheit und X-Gruppe Gemische von 3-Alkoxy-3,4- und -3,5(10)-dienen (Enoläthern von 4,5-äthylenischen 3-Ketonen), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enoläthern von 5,10-äthylenischen 3-Ketonen), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolestern von 4,5-äthylenischen Ketonen), Gemische von 3,5-Alkylendioxy-S- und -5(10)-enen (Alkylenketalen von 4,5-äthylenischen 3-Ketonen), 3,3 - Alkylendioxy - 5(10) - enen (Alkylenketalen von 5,10-äthylenischen 3-Ketonen) und 3-tert-Alkylammo-3,5(6)-dienen (tert.-Enaminen von 4,5-äthylenischen 3-Ketonen) sind.

Besonders wichtig sind solche Derivate, in welchen X eine Alkoxygruppe (beispielsweise Methoxygruppe)

in welcher R¹ eine Äthyl- oder Propyl-, Q eine Methylen- oder Äthylen- und R³O eine Alkoxygruppe ist. Unter dem Begriff »Alkylierung in der 17-Stellung«, wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, versteht man den Anschluß der Halogenalkynylgruppe an das 17-Kohlenstoffatom unter nachfolgender Bildung eines tert.-Carbinols. Geeignete Ausgangsmaterialien für ein solches Verfahren sind in der deutschen Auslegeschrift 1443 124 beschrieben und können aus den darin beschriebenen Verbindungen durch Einführung der geeigneten Gruppe in die 3-Stellung erhalten werden. So kann z. B. IS^-Äthyl-S-N-pyrrolidylgona-S^-dien-17-on durch Umsetzen von 13/?-Äthylgon-4-en-3,17-dion, das seinerseits durch Reduzieren unter den Bedingungen der Birch-Reduktion des entsprechenden 3-Alkoxygona-1,3,5(10)-trien oder 1,3,5(1O),8- oder -9(ll)-t^etraen, Hydrolysieren des so hergestellten 3 -Alkoxygona -2,5(10)- dien -Ylß- öl zu dem entsprechenden Gon-4-en-3-on-17/?-ol und Oxydieren desselben zu dem gewünschten Dion erhalten werden kann, mit Pyrrolidin unter Dehydratisierungsbedingungen hergestellt werden. Das Äthylenketal von 13j?-Äthylgon-4-en-17/S-ol-3-on kann aus dem letzteren durch Erhitzung desselben in Lösung mit Äthylenglykol und Toluol-p-sulfonsäure hergestellt werden, und das entsprechende 17-Keton kann dann durch Oxydierung mit Chromsäure oder unter Oppenauer-Bedingungen unter Bildung von 13/?-Äthylgon-4-en-3,17-dion-3-äthylenmonoketal erhalten werden, das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Alkylierungsyerfahren geeignet ist. Ein Äthylenhemithioketal kann durch Umsetzen von /J-Mercaptoäthanol mit dem geeigneten Gon-4-en-17jS-ol-3-on unter Verwendung von Toluol-p-sulfonsäure als Katalysator und durch Oxydieren des sich ergebenden 17-Carbinols unter Oppenauer-Bedingungen zu dem gewünschten 17-Keton umgesetzt werden. Ein 3-Enoläther kann in die entsprechende Äthylendioxyverbindung (das 3-Äthylenketal) durch Erhitzen desselben mit Äthylenglykol und Toluolsulfonsäure umgewandelt werden. Ein 3-Alkoxy-3,5-dien kann durch Umsetzen des geeigneten Gon-4-en-17/J-ol-3-on mit wasser-

freiem Alkohol und Äthylorthoformiat unter Rückfluß von Benzol in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid als Katalysator, wobei das Produkt der Oppenauer-Oxydierung unterworfen wird, hergestellt werden. Ein 3-Acyloxy-3,5-dien kann durch selektive Acylierung eines Gon-4-en-3,17-dions erhalten werden.

Das Alkylierungsverfahren kann durchgeführt werden, wobei als Alkylierungsreagens eine geeignete Organometallverbindung verwendet wird, die die Halogenalkynylgruppe R² enthält, deren Einführung gewünscht wird. Die Organometallverbindung kann ein Grignardreagens (z.B. Trifiuorpropynylmagnesiumbromid) oder ein Alkalimetallacetylid, beispielsweise ein Lithiumhalogenacetylid, sein. So kann die Halogenalkynylierung durch die Einwirkung von Lithiumchloracetylid durchgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion wird bei Reaktionstemperatur in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

In den obigen Formeln I und II sind die 13/Ϊ- und 13a-Verbindungen nicht einzeln unterscheidbar, da im Produkt einer Gesamtsynthese, welche keine entsprechende Trennstufe enthielt, die 13/?- und 13a-Formen in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form vorhanden sind. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine gelöste 13/3-En-antiomersubstanz. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Enantipmeren mit der 130-Alkylgruppe in Anwesenheit oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylen-antiomere, so daß die Erfindung die Herstellung der gelösten 13/S-Äthylverbindungen und der 13£-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13a-Formen und insbesondere racemische Gemische umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder als Arzneimittel mit progestionaler, pituitär-, gonadotroper. Inhibitionswirksamkeit oder anderen wertvollen Steroidhonnoneigenschaften oder als Zwischenprodukte für solche Pharmazeutika brauchbar. Beispielsweise können die Verbindungen hydrolysiert werden unter Bildung · des entsprechenden Gon-4- oder -5(10)-en-3-ons, die sowohl als Arzneimittel als auch Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika geeignet sind, beispielsweise unter Reduzierung derselben zu dem entsprechenden 3-01 und dann Acylierung unter Bildung der 3-Acyloxyverbindung. Die Hydrolyse und das Reduktionsverfahren sind im Patent 1468 988 beschrieben. Es wurde nunmehr gefunden, daß die Eigenschaften der pharmazeutischen Verbindungen denen der entsprechenden ,Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe überlegen bzw. hiervon unterschiedlich .sind. Der Unterschied in den Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und der entsprechenden 13-Methylverbmdungen ist darüber hinaus nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ. · . ■

Im besonderen wurde beobachtet, daß die Homologierung mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in der 18-Steilung (unter Bildung einer 13-Äthylgruppe) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden 13-Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit n-Propyl oder η-Butyl in der 13-Stellung geringere Potenz, jedoch sind sie noch immer wertvoll, weil sie getrennte Wirkungen zeigen, die sich von den entsprechenden 13-Methylverbindungen unterscheiden. . "

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Infrarotabsorptionsangaben (IR) beziehen sich auf die in cm"¹ angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) auf die in ηΐμ angegebenen Maxima, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen sind.

Beispiel 1

8 g (±)-130-Äthyl-3-methoxygona-2,5(lO)-dien-17-on wurden unter Rühren dem Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-l^-Dichloräthylen) in Äther (100 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther abgetrennt. Das so erhaltene feste Material wurde in heißem Methanol fein zerkleinert, abgekühlt und der kristalline Feststoff als rohes (±)- 17«-Chloräthynyl- 13/f-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/J-ol (4,5 g) abfiltriert. IR: 3390, 2200, 1695, 1670.

Beispiel 2

8 g (±)-3-Methoxy-13/?-n-propylgona-2,5(10)-dien- r~ 17-on in Äther (250 ml) wurden unter Rühren dem Lithiumchloracetylid (aus 5,53 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-Dichloräthylen) in Äther (300 ml) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und die Lösung — unter Verwendung eines Bades — auf -7O⁰C abgekühlt, gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid (50 ml) tropfenweise, danach Wasser (200 ml) zugegeben, worauf man das Gemisch Zimmertemperatur erreichen ließ. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und ergab einen Rückstand, der nach Umkristallisation aus Methanol (±)-17a-Chloräthynyl-3-methoxy^: 13£-n-propylgona-2,5(10)-dien-17/J-ol (2,5 g) bildete, Schmelzpunkt 110 bis 116°C, IR: 2200, 1685, 1660.

Beispiel 3

Zu 94,6 g Lithiummethyl in Äther (300 ml) wurden 11g cis-Dichlpräthylen während einer Stunde, dann 12g (±) - 13/Ϊ - Äthyl - d - homo - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17«-on in Äther (200 ml) suspendiert bei Zimmertemperatur unter Rühren zugegeben. Das (j Gemisch wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid (250 ml) tropfenweise zugegeben. Die abgetrennte Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Aufschlämmen des kristallinen Rückstandes mit siedendem Methanol (100 ml) ergab (±)- 17aa-Chlor-äthynyl-13/? - äthyl -Dr homo - 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien-17a/J-ol (13 g), Schmelzpunkt 120 bis 126°C (unter Zersetzung), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.

Beispiel 4 ·

(±)-13/?-Äthyl-3-methoxy-2,5(10)-dien-17-on (2,0 g) in Methanol (75 ml), enthaltend p-Toluolsulfonsäure (etwa 50 mg), wurde 1 Stunde lang gerührt. Es wurde Benzol (300 ml) zugegeben und die Mischung so lange erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, mit Natriummethoxid neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt (±)-13/J-Äthyl-3,3-dimethoxygon-5(10)-en- 17-on (1,65 g), Schmelzpunkt 99 bis 101⁰C.

Claims

Patentansprüche:

• 1. Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates der allgemeinen Formel I

10

Q (D

3. Steroidketonderivat der allgemeinen Formel