-
Verfahren zur Herstellung von 2a-Fluor-19-nortestosteron und dessen
17-Acylaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 2a-Fluor-19-nortestosteron und dessen 17-Acylaten durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R' Wasserstoff, eine Trifluormethyl-, niedrige Alkoxy- oder Carbalkoxygruppe
und M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeutet, mit Perchlorylfluorid, Abspaltung
des 2-ständigen Carbonylsubstituierten durch Behandlung mit einem Alkohol und einem
Alkalimetallalkylat und gegebenenfalls Acylierung der 17(3-ständigen Hydroxylgruppe
in an sich bekannter Weise. Die so erhaltenen 2a-Fluor-19-nortestosterone haben
die allgemeine Formel
in der R einen Acylrest mit insbesondere 1 bis 12 C-Atomen darstellt.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen aufbauende
und androgene Eigenschaften in günstigem therapeutischem Wirkungsverhältnis und
eignen sich daher zur Behandlung von mit Entkräftung verbundenen Krankheiten, bei
denen eine Gewebebildung erwünscht ist, ferner als Zusatzstoffe für Tierfutter.
Auf Grund ihrer progestationalen und gonadotropinhemmenden Wirkung sind sie auch
bei Schwangerschafts- und Menstruationsstörungen indiziert. Außerdem wirken sie
herzstärkend und antiarteriosklerotisch sowie beruhigend auf das Zentralnervensystem.
Zur oralen und parenteralen Verabreichung können sie mit üblichen Trägern und gegebenenfalls
anderen ihre Wirkung ergänzenden oder verstärkenden therapeutischen Mitteln in feste,
halbfeste oder flüssige Dosierungsformen übergeführt werden. Die Ausgangsstoffe
für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Umsetzung von 19-Nortestosteron
mit einem niederen Alkylformiat, Alkyloxalat oder Alkyltrifluoracetat in Gegenwart
einer Alkalimetallbase als Kondensationsmittel (vgl. die Verfahren der USA.-Patentschriften
2 767 198, 2 790 814 und 2 884 429). Die so hergestellten Verbindungen werden dann
erfindungsgemäß bei Raumtemperatur oder einer darunterliegenden Temperatur, vorzugsweise
bei Temperaturen um etwa O' C oder darunter, in einem organischen Lösungsmittel,
wie '.Methanol, mit Perchlorylfluorid behandelt. Das Perchlorylfluorid kann in Gasform
durch die Lösung geleitet oder der Lösung des Ausgangsstoffes in Form einer Lösung
zugesetzt werden. Die so erhaltene Verbindung mit einem Fluor und einem eine Carbonylgruppe
enthaltenden Substituenten in 2-Stellung wird dann mit einer Alkalimetallbase in
einem Alkanol. z. B. Natriummethylat in Methanol, umgesetzt, worauf der 2-ständige,
eine Carbonylgruppe enthaltende Substituent abgespalten wird. Das Verfahrensprodukt
kann in üblicher Weise. z. B. durch Umkristallisieren, Chromatographieren usw..
gereinigt und dann in geeignete 17-Acylate übergeführt werden.
Die
Acylierung kann in bekannter Weise durch Umsetzung mit einer Säure in Gegenwart
eines Veresterungskatalysators, durch Behandlung mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid
oder durch Umesterung erreicht werden.
-
Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere organische Carbonsäuren
mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder deren Anhydride und Halogenide.
-
Das. folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 2-Athoxyoxalyl-19-nortestosteron
in Form seines Natriumenoläts, wurden 25 g 19-Nortestosteron, 80 cm3 tert.-Butylalkohol
und 25 cm3 Diäthyloxalat gemischt und unter Stickstoff gerührt und erwärmt, bis
sich das Steroid gelöst hatte. Dann wurde auf 45°C gekühlt, mit 25 cm3 25%igem Natriummethylat
in Methanol behandelt und ohne Temperaturkontrolle 30 Minuten gerührt. Danach betrug
die Temperatur des Gemisches 28°C. Anschließend wurde in ein Gemisch aus 350 cm3
Hexankohlenwasserstoffen und 170 cm3 Ather gegossen und 10 Minuten unter Stickstoff
gerührt. Das Natriumenolat des 2-Athoxyoxalyl-19-nortestosterons, das sich in Form
eines feinen Niederschlags abschied, wurde rasch abfiltriert, mit 200 cm3 Äther-
Hexankohlenwasserstoffen (1 : 1) gewaschen und 18 Stunden im Vakuum getrocknet.
-
Das getrocknete Natriumenolat wurde in 680 cm3 Methanol gelöst und
auf -10°C gekühlt. Unter Rühren wurde dann langsam eine kalte Lösung von 10 g Perchlorylfluorid
in 400 cm3 Methanol zugefügt. Während der Perchlorylfluoridzugabe wurde die Temperatur
unter -2°C gehalten. Das erhaltene 2-Fluor-2-äthoxyoxalyl-19-nortestosteron wurde
zur Entfernung der Athoxyoxalylgruppe mit 25 cm3 25%igem methanolischem Natriummethylat
behandelt. Nach 30minütigem Rühren wurde der pH-Wert durch Zusatz von Essigsäure
auf 6 eingestellt und das Gemisch unter verringertem Druck auf 200 cm3 eingeengt.
Das Produkt wurde durch Zusatz von 150 cm3 Wasser ausgefällt und das Gemisch so
lange gerührt, bis der Niederschlag fest war. Das so hergestellte 2a-Fluor-19-nortestosteron
wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen 16 Stunden bei 40°C getrocknet.
-
Anschließend wurde das 2a-Fluor-19-nortestosteron in 650 cm3 Methylenchlorid
auf 700 g synthetisches Magnesiumsilikat gebracht und die Säule mit Hexankohlenwasserstoffen
plus 5, 10, 12, 14 und 16% Aceton eluiert. Das gewünschte Produkt befand sich in
den Fraktionen, die mit Hexankohlenwasserstoffen und 10, 12 bzw. 14% Aceton erhalten
worden waren. Der Rückstand aus diesen Fraktionen wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert, worauf man 15,77 g 2a-Fluor-19-nortestosteron mit einem Schmelzpunkt
von 160 bis 163°C und einer optischen Drehung [a]" =102` (Alkohol) erhielt. Max
= 241 mu; E = 15 750. Analyse für CisH2sF02: Berechnet .... C 73,94, H 8,62,
F 6,50; gefunden .... C 74,10, H 8,91, F 6,32.
-
3 g 2a-Fluor-19-nortestosteron wurden in 20 cm3 trockenem Pyridin
gelöst, mit 20 cm3 Essigsäureanhydrid behandelt und dann 22 Stunden bei 25°C stehengelassen.
Dann goß man in 250 cm3 Wasser und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das kristalline
Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf 3,1 g 2a-Fluor-19
- nortestosteronacetat gewonnen wurden. Eine Analysenprobe erhielt man durch Umkristallisation
aus verdünntem Methanol. F. = 148°C; [al o = 82°
(CHC13). Analyse für C2oH27F03:
Berechnet .... C 71,83, H 8,14, F 5,68; gefunden .... C 71,94, H 8,49,
F 5,74.