Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,107alpha;-Steroiden
Die ERfindung betrifft die Herstellung von neuen 9ss,10α-Steroiden der Formel I (I)
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in der R1 ein Halogenatom und R2 eine Carbonylgruppe oder eine der Gruppen
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bedeuten. wobei OR eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe; Y Wasserstoff oder eine Hydroxy-, eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe und Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine niedere Alkinylgruppe darstellen, sowie von A6-Derivaten davon.
Ein durch das Symbol R1 dargestelltes Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein durch das Symbol X dargestelltes Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom. Eine gegebenenfalls vorhandene Alkoxygruppe in 17-Stellung ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, tert.Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Cyclopenten-(l)-yloxy, 1 -Äthoxy-cyclo- pentyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Eine gegebenenfalls vorhandene Acyloxygruppe in 17- oder 21-Stellung leitet sich bevorzugt von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1-20 C-Atomen ab. Beispiele solcher Säuren sind: Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure. Die durch das Symbol Z dargestellten niederen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise 1 - 5 C-Atome. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Vinyl, Allyl, 1'- und 2'-Methallyl, Äthinyl und Propargyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9, ss, 10oc-Steroid der Formel
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in der R4 Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder ein #6-Derivat davon mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base behandelt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials setzt man ein 3-Keto-A4-oder ein 3-Keto-#4,6-9ss,10α-Steroid mit einem Oxalsäureester oder mit einem Ameisensäureester, besonders dem Äthylester, in Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder in Pyridin, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60-700, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder -äthylat, Natriumhydrid oder Pyridin um.
Die genannten 2-Methylenverbindungen werden dann, gegebenenfalls unter Schutz einer vorhandenen 20-Ketogruppe, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem N Halogenamid bzw. -imid, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, Chloramin T oder Dimethylchlorhydantoin in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Alkohol oder Dioxan, bei etwa - 200 bis +200, in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalialkoxyd, wie Natriummethylat, oder einem Acetat, wie Kaliumacetat, umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 9ss,10α-Ste- roide der Formel I sind hormonal oder antihormonal wirksam. So zeigt z.B. das 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α- -androst-4-en-3 -on uterotrophe und das 2ss-Fluor-17α- -methyl-17p-hydroxy-9, ss, 10sc-androsta-4, 6-dien-3-on anti- gonadotrope Wirksamkeit. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung aus 4,01 g Natrium und 70 ml Methanol wurde mit 500ml Benzol versetzt. Danach wurde das überschüssige Methanol azeotrop abdestilliert. Die resultierende Suspension wurde mit 13,2 ml Äthylformiat und einer Lösung von 25 g 9ss,10α-Androst-4-en-3,17-dion in 250ml Benzol versetzt und 20 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 24g plattenchromatographisch einheitliches Natriumsalz von 2-Hy droxymethylen-9ss,10α-androst-4-en-3,17-dion erhalten wurden, UV: Anax 244 und 303 nm, s = 8300 und 14700.
Zu einer Lösung von 24 g dieser Verbindung in 750 ml Methanol wurde bei - 200 eine Lösung aus 2,1 g Natrium und 85 ml Methanol gegeben und danach während 80 Minuten Perchlorylfluorid eingeleitet. Anschliessend wurde nach Entfernen des Kühlbades das überschüssige Perchlorylfluorid mit Stickstoff aus der Lösung ausgeblasen.
Die Reaktionslösung wurde dann auf die Hälfte eingeengt, mit 47 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren wurde die Lösung mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser, 0,5 n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl (9,5 g) wurde an Kieselgel chromatographiert (25 ml-Fraktio- nen). Die Fraktionen 195-310 enthielten ein Gemisch des 27alpha;- und des 2ss-Fluor-9ss,10α-androst-4-en3,17-dions.
Die Fraktionen 311-488 enthielten fast reines 2p-Iso- meres, das nach Umkristallisieren aus Essigester-Iso propyläther reines 2ss-Fluor-9ss,10α - androst-4-en-3,17- -dion lieferte. Schmelzpunkt: 132-133 , UV: A. mnx 240 nm, n = 15 700 [a] 25D = - 1040 (in Dioxan).
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,8 g 9b,10α-Testosteron in 70ml
Pyridin wurde mit 20 ml Äthylformiat versetzt und nach
Zugabe einer Lösung aus 940mg Natrium und 10 ml
Methanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in Äther aufgenommen. Der
Extrakt wurde mit 200 ml 20%iger Essigsäure gewaschen und sodann mit dreimal 200 ml 4%iger Natronlauge aus gezogen. Der alkalische Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Essigester reextrahiert. Nach Auf arbeiten des Essigesterextraktes wurden 5,0 g rohes 2-Hydroxymethylen-17ss-hydroxy-9b,10α-androst-4-en-3- -on erhalten, UV: #max 243 und 304 nm, s = 8800 und
14200.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid gemäss Beispiel 1 wurde das 2ss-Fluor-17ss-hy- droxy-9P,l0a-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 164 - 1660 (aus Methylenchlorid-Isopropyläther), UV: #max 242 nm, # = 15 000 [α]25D = 153 (in Dioxan).
Beispiel 3
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens weise wurde 17a-Äthinyl-9P,l0a-testosteron in das Na triumsalz von 2-Hydroxymethylen-17α-äthinyl-17ss-hy- droxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on übergeführt. Durch Be handlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid ge mäss Beispiel 1 wurde 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy- -9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 146 - 150 , UV: #max 241 nm, # = 14 200.
Diese Verbindung wurde auch durch Umsetzung des im Beispiel 1 beschriebenen 2ss-Fluor-9ss,10α-androst-4- -en-3-on mit Acetylen-Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten.
Beispiel 4
Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens weise wurde aus 17ss-Hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien- -3-on das Natriumsalz von 2 - Hydroxymethylen-17j3- -hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on vomSchmelz punkt (roh) 244 - 2460 (zers.); UV: #max 288 nm, s =
11020 erhalten, das mit Perchlorylfluorid 2α-Fluor-17ss- -hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt
164-165 , UV:
#max 295 nm, # = 25 300, [α]25D = - 566 (in Dioxan) und 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta- -4,6-dien-3-on,Schmelzpunkt 146-147 , UV: #max 287 nm, ± = 25 500, [a125 = - 6430C (in Dioxan) lieferte.
Beispiel 5
34,42 g 17α-Methyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-androsta-4,6- -dien-3-on wurden mit 1,5 ml Äthylformiat und 1,1 g
Natriummethylat in 40 ml Benzol 5 Minuten am Rück fluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das ausgefallene Gemisch der Natriumsalze der
Hydroxymethylenverbindungen abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 4 n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Aufarbeiten des Extraktes wurde an Silicagel chromatographiert, wo bei 2 - Hydroxymethylen-17 -methy1-17 -acetoxy-9p,10 -androsta-4, 6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 1280 (aus Äther),
UV: #max 293 nm, # = 18 300, und 2-Hydroxymethylen -17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10α-androsta-4,6-dien-3-on,
Schmelzpunkt: 135 - 1380 (aus Äther), UV: = 296 nm, # = 16 500, [α]25D = -418 (in Dioxan) erhalten wur den.
Aus der letzteren Verbindung wurde gemäss Beispiel 1 2α-Fluor-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-andro- sta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 122- 1230 (aus Isopropyläther), UV: lmax 295 nm, ± = 25 100, [a]25D = - 58QO (in Dioxan) und 2ss-Fluor-17α-methyl- 17 - hydroxy- -9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 150-153 (aus Isopropyläther), W: #max 288 nm, E = 25000, [α]25D = -672 (in Dioxan) erhalten.
Beispiel 6
Analog der im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde aus 17α-Äthinyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-andro- sta-4,6-dien-3-on das 2-Hydroxymethylen-17α-äthinyl- -17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten. Diese Verbindung wurde als Natriumsalz gemäss Beispiel 1 fluoriert und lieferte 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy- -9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt: 215-218 (aus Methylenchlorid-Isopropyläther), UV: #max 287 nm, ± = 26 000 [α]25D = - 7520 (in Dioxan).
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 1,19 g Natriummethylat in 120 ml Benzol wurden bei 250 5,0 g Oxalsäurediäthylester gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit 3, 12 g 9ss,10α-Pregna-4,6-dien-3,20-dion versetzt und 18 Stunden gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Vakuum bei 50 getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde gemäss Beispiel 1 fluoriert. Aus dem Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie 2ss-Fluor-9ss,10α-pregna-4,76-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt: 156 - 1570, UV: #max 286 nm, s = 26000; [a] = 5110 (in Dioxan) isoliert.
Beispiel 8
Analog zu der im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise wurde aus 9ss,10α-Pregn-4-en-3,20-dion das 2P-Fluor-9P,lOa-pregn-4-en-3.20-dion erhalten. Schmelz punkt: 162-164 , UV: : lm3x 242nm, ± = 15300.
Beispiel 9
Analog Beispiel 7 wurde aus 17α-Hydroxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3,20-dion das 2ss-Fluor-17α-hydroxy- -9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt: 232- 2380.
Beispiel 10
Analog Beispiel 7 wurde aus 17α-Acetoxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3,20-dion das 2ss-Fluor-17α-acetoxy- -9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt: 204 -205 , UV: #max 287 nm, # = 26 100.
Beispiel 11
Analog Beispiel 7 wurde aus 21-Acetoxy-9ss, lOa- -pregna - 4,6 - dien-3,20-dion das 2? - Fluor- 21 - acetoxy- -9ss, 10 - pregna - 4,6 - dien -3,20-dion erhalten Schmelz- punkt: 166-168 , UV: #max 286 nm, # = 25 000.