AT274254B - Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Halogen-9β,10α-pregnanen - Google Patents

Description

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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 oder 
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 genwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, bewerkstelligt werden. 



   Die Alkyl-, Cycloalkyl-und Aralkyloxygruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome. 



   Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl,   tert.-Butyl, Cyclopentyl,   Cyclohexyl und Ben- zyl. 



   Unter dem Begriff "Acyl" ist der Rest einer Carbonsäure, vorzugsweise einer gesättigten oder unge- sättigten aliphatischen, cycloaliphatischen. einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 20 C-Atomen zu verstehen. Beispiele solcher Säuren   sind : Ameisensäure,   Essigsäure, Pivalin- säure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bern- steinsäure, Benzoesäure. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen OR eine Hydroxygruppe bedeutet, können aus den entsprechenden, in 16-Stellung unsubstituierten Verbindungen auf mikrobiologischem Wege, z. B. durch
Bebrütung mit Sepedonium ampullosporum, erhalten werden. Die 16-Hydroxyverbindungen können dann   durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, z. B.   einem Säureanhydrid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, in die Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen OR eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet,   überführtwerden. Ausgangsverbindungender   Formel III können aus den entsprechenden 16-Hydroxyverbindungen der Formel II durch Wasserabspaltung, z. B. mit katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure in siedendem Benzol, erhalten werden. 



     Die Verfahrungsprodukte   sind hormonal, insbesondere progestativ wirksam. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,   wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-   oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l ;   In eine Lösung   vonO, 5g9ss, 10a-Pregna-4, 16-dien-3, 20-dion in 35 ml Chloro-   form wurde 2 h bei 00 und 4 h bei 20 bis 250 trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Reaktionslösung wurde anschliessend 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in Essigester aufgenommen, mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand wurde aus Essigester-Isopropyläther umkristallisiert und lieferte 392 mg   16a-Chlor-98,     10a-pregn-4-en-3,   20-dion vom Schmelzpunkt 152 bis   1530 ;  
UV : mat 239 nm,   e   =   16 SOO ;      la 1589 =-740   (in Dioxan). 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 98,   10a-pregna-4,   16-dien-3,20-dion wurde wiefolgthergestellt :
6,0 g   16a-Hydroxy-98, 10a-pregn-4-en-3,   20-dion wurden in 300 ml Benzol heiss gelöst und nach Zugabe von 0,6 g p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach 20 min wurden etwa 200 ml Benzol über eine kurze Vigreux-Kolonne langsam abdestilliert. Der Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol mit Kohle entfärbt und aus Methanol-Isopropyläther kristallisisert.

   Man erhielt   9ss,10a-Pregna-4,16-dien-3,20-dion   in   einer Ausbeute von 86%.   Schmelzpunkt 164 bis   1660 ;  
UV :   maux   240 nm,   e   = 25300. 
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 ester wurde wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyläther wurden   340mg 16ct-Chlor-9ss, 10ct-pregna-4,   6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt 1560 ;
UV : maux 284 nm,   e   = 26000 ; 
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 spiel 1 beschriebenen Verfahren durch Dehydratisierung von   16&alpha;-Hydroxy-9ss, 10&alpha;pregna-4,   6-dien- -3,20-dion erhalten werden.

   Schmelzpunkt 129 bis 1300 ;
UV   A maux   238 und 285 nm, e = 11700   bzw. 25 800 ;     [&alpha;]589= -417  (in Dioxan).   



   Das Ausgangsprodukt   16a-Acetoxy-9ss,     10&alpha;-pregna-4,6-dien-3,20-dion   kann durch Acetylierung von 16a-Hydroxy-9ss, 10a-pregna-4, 6-dien-3,20-dion mittels Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 1270 (aus Aceton-Hexan) ; 
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 Dioxan, das 1% o Chlorwasserstoff enthielt wurde mit 1, 3 g 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon versetzt und 2, 5 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Nach Zusatz von 0, 5 g festem Natriumbicarbonat wurde weitere 15 min gerührt, danach filtriert und das Filtrat eingeengt. Durch Chromatographie an 100 g Kieselgel mit Benzol-Aceton (9 : 1) als Elutionsmittel wurden 0,5 g 16a-   -Chlor-9ss,10&alpha;-pregna-1,   4, 6-trien-3, 20-dion erhalten.

   Schmelzpunkt 1540 (aus MethylenchloridIsopropyläther) ; 
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221, 251PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen   16-Halogen-9ss,10&alpha;-pregnanen   der allgemeinen Formel 
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 in der RI   ein 3-Keto-A -,   
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   3-Keto-#1,4¯, 3-Keto-#1,4,6¯,   
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in denen Rlo ein 3-Keto-A4-, 3-Keto-A -, 3-Keto-A 14¯ oder ein 3-Keto-A 4, 6-System und OR eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe bedeuten, mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasser- stoff behandelt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in 1- und/oder 6-Stellung dehydriert oder eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Rl ein EMI5.2