AT358204B

AT358204B - Verfahren zur herstellung von neuen d- -homosteroiden

Info

Publication number: AT358204B
Application number: AT417478A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-10-07
Filing date: 1978-06-08
Publication date: 1980-08-25
Also published as: ATA417478A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
EMI1.1
worin R6 6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ; R17a Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder-Alkyl,
EMI1.2
eine fakultative C-C-Bindung bedeutet.

Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C ,-Alkanoyloxygruppen. Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein, vorzugsweise enthalten sie bis zu 15 C-Atome. Besonders bevorzugt sind Niederalkoxygruppen. Niederalkylgruppen sind solche mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl bzw. Methoxy und Äthoxy.
EMI1.3
aufweisen, wobei die a-Isomeren bevorzugt sind.

Die D-Homosteroide der Formel (I) können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man an die 1,2-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel
EMI1.4
worin R6, R17a und R21 sowie die gestrichelte Linie in 6,7-Stellung die oben genannten Bedeutungen haben, eine Methylengruppe addiert, gewünschtenfalls ein erhaltenes 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) in 6, 7-Stellung dehydriert, gewünschtenfalls ein erhaltenes 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) in 6-Stellung methyliert und gewünschtenfalls die 17a-Hydroxygruppe in
EMI1.5
Formel (II) mit einer aus Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxyd hergestellten Reaktionslösung um.

Sie kann beispielsweise auch durch Anlagerung von Diazomethan und thermische Zersetzung des erhaltenen Zwischenproduktes erfolgen.

Die fakultative Einführung einer t :. 6 -Doppelbindung in ein 6, 7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel (I) kann z. B. mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil [vgl. J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960) ; 81, 5951 (1959)] oder mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxyd [vgl. J. Am. Chem. Soc. 75, 5932 (1953)] erfolgen.

Die fakultative Methylierung kann z. B. dadurch bewerkstelligt werden, dass man eine 6, 7-gesättigte Verbindung der Formel (I) in einen 3-Enoläther überführt (z. B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, wie Äthyl-orthoformiat, in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols oder durch Behandlung der Ver-
EMI2.1
B. 2, 2-Dimethoxypropan6&alpha;-Methyl-#4-3-keton übergeführt werden kann.

Die fakultative Acylierung der 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Acylhalogenid oder-anhydrid in Gegenwart von p-N, N-Dimethylaminopyridin, erreicht werden.
EMI2.2
Acyloxy, Alkoxy bedeutet.

Weiterhin sind solche D-Homosteroide der Formel (I) bevorzugt, worin R6 6 Wasserstoff, Chlor 17a 21 oder Methyl, R Hydroxy oder C-AlkanoyIoxy und R Wasserstoff oder Chlor darstellen und insbesondere solche, worin RWasserstoff,R Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R17a Ct-,-Al- kanoyloxy darstellen und eine 6, 7-Doppelbindung anwesend ist.

Beispiele von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind : 17a&alpha;-Acetoxy-6-chlor-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion (Fp. 218 bis 219 C)
EMI2.3
(Fp. 183 bis 185, 5DC), 17a&alpha;-Methyl-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion (Fp. 160, 5 bis 167 C).

Die Verbindungen der Formel (I) wirken hormonal, insbesondere auf das endokrine System und sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. Sie können demgemäss als hormonal wirksame Mittel, z. B. als Progestativa, verwendet werden und oral oder parenteral verabreicht werden.

Als Dosierungsrichtlinie kommen 0, 005 bis 0, 15 mg/kg pro die in Betracht.
EMI2.4
rate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1 : 6, 07 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 138 ml Dimethylsulfoxyd mit 992 mg Natriumhydroxyd versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 4, 65 g 17aa-Methyl- - D-homo-l, 4, 6, 16-pregnatetraen-3, 20-dion zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert und liefert 3, 9 g 17aa-Methyl-la, 2a-methylen-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion vom Fp. 160, 5 bis 167 C. UV : E2B3 = 19400.

Beispiel 2 : 4, 1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 93 ml Dimethylsulfoxyd mit 671 mg Natriumhydroxyd zu Dimethylsulfoxoniummethylid umgesetzt. Zu dieser Lösung werden 3, 15 g 17a-Hydroxy-D-homo-1, 4, 6, 16-pregnatetraen-3, 20-dion gegeben und 18 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 2 g rohes 17aa-Hydroxy-la, 2a-methylen-D-homo-4, 6, 16-pregnat- rien-3, 20-don erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 198, 5 bis 200, 5OC. UV : E2B3 = 20000.

Beispiel 3 : 3, 3 g rohes 17aa-Hydroxy-la, 2a-methylen-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion werden in 16, 7 ml Triäthylamin und 10, 3 ml Essigsäureanhydrid mit 1, 1 g 4-Dimethylamino-pyridin 18 h bei 5 C stehengelassen. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Aceton 2, 4 g 17aa-Acetoxy-la, 2ct-methylen-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion vom Fp. 216 bis 218 C erhalten. UV : EH2 = 20500.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel EMI3.1 worin R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ; R17a Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder-Alkyl, 21 bedeuten ; R Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellen und die gestrichelte Linie in 6, 7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man an die 1, 2-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 der Formel (l) in 6, 7-Stellung dehydriert, gewünschtenfalls ein erhaltenes 6,7-gesättigtes D-Homo- steroid der Formel (I) in 6-Stellung methyliert und gewünschtenfalls die 17a-Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel (1) acyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 17a α-Hydroxy-D-homo-1,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 6-Chlor-17aα-acetoxy-D-homo-1, 4, 6, 16-pregna- EMI4.2

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial D- Homosteroide der Formel (II) verwendet, worin R6 Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R Hydroxy 21 oder C t- 7-Alkanoyloxy und R Wasserstoff oder Chlor darstellen.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial D- Homosteroide der Formel (II) verwendet, worin R 21 Wasserstof, R 6 Wasserstoff, Chlor oder Methyl EMI4.3