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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel
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worin R 17 a Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy oder nieder-Alkyl und R Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellen.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C t y-Alkanoyioxygruppen. Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein, vorzugsweise enthalten sie bis zu 15 C-Atome. Besonders bevorzugt sind Niederalkoxygruppen. Niederalkylgruppen sind solche mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl bzw. Methoxy und Äthoxy.
Die D-Homosteroide der Formel (1) können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man ein D-Homosteroid der Formel
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worin R' und R"die genannte Bedeutung haben, X einen über Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel an das Ringsystem gebundenen organischen Rest darstellt und mindestens eine der in den Ringen A und B gestrichelt angegebenen Bindungen anwesend ist, unter Bildung eines A 4 -3-Ketons mit Säure hydrolysiert, und gewünschtenfalls eine 17a-Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel (I) acyliert.
Die Hydrolyse des 3-ständigen Substituenten in einem D-Homosteroid der Formel (II) kann z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder mit Carbonsäuren, wie Oxalsäure, bewerkstelligt werden.
Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere alkoholische oder wässerig-alkoholische Lösungen, z. B. Methanol oder Methanol/Wasser, das gegebenenfalls weitere Lösungsmittel, z. B. Chloroform, enthält.
Beispiele von D-Homosteroiden der Formel (II) sind solche, in denen X zusammen mit dem
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Die fakultative Acylierung der 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (III) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Acylhalogenid oder-anhydrid in Gegenwart von p-N, N-Dimethylaminopyridin erreicht werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R Hydroxy, Acyloxy oder Alkoxy ist.
Weiterhin sind solche D-Homosteroide der Formel (I) bevorzugt, worin R Hydroxy oder
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Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendeten D-Homosteroide können, soweit ihre Herstellung noch nicht beschrieben wurde, in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) wirken hormonal, insbesondere auf das endokrine System und sind durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet. Sie können demgemäss als hormonal wirksame Mittel, z. B. als Progestativa, verwendet werden und oral oder parenteral verabreicht werden.
Als Dosierungsrichtlinie kommen 0, 005 mg/kg bis 0, 15 mg/kg pro die in Betracht.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 4, 9 g 3, 3- (Äthylendioxy)-17aa-hydroxy-D-homo-19-norpregna- 5 (10), 16-dien-20-on in 100 ml Methanol wurde mit 1, 5 ml konz. Salzsäure in 10 ml Wasser versetzt und während 18 h bei 250C gerührt. Es wurde durch Zugabe von wässerigem Bicarbonat neutralisiert, am Rollverdampfer von Methanol befreit und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt.
Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer lieferten die organischen Phasen 5 g Rohprodukt, woraus aus Dichlormethan-Äther in zwei Kristallisaten 3, 4 g 17aa-Hydroxy-D-homo-19-norpregna-4, 16-dien-3, 20-dion erhalten wurden ; Smp. 219 bis 2200C ;
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Herstellung des Ausgangsmaterials :
Zu einer Lösung von 27, 7 ml N-Cyclohexyl-isopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden bei-78 C unter Argon 76, 5 ml einer zirka 20 bis 25%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugerührt. 150 ml dieser Lösung wurden inert 2 h unter Argon zu einer auf-78 C gekühlten Lösung von 20 g D-Homoöstronmethyläther in 100 ml Dichlormethan zugerührt.
Nach weiteren 2 h Rühren bei-78 C wurde mit einer Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 50 ml Wasser versetzt, die wässerige Phase durch Zugabe von 1 N Salzsäure sauer gestellt und es wurde mit Dichlormethan ausgezogen. Nach Waschen mit gesättigter Bicarbonatlösung und mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde am Rollverdampfer zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 100 ml Toluol gelöst und während 4 h am Rückfluss erwärmt, und der Eindampfrückstand an 600 g Kieselgel 0, 06 bis 0, 2 mm adsorbiert ; Eluierung mit Hexan-Essigester 9 : 1 lieferte 20, 8 g (90%) 17aa-Chlor-3- methoxy-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17ass-carboxaldehyd, Smp. 116 bis 1170C (DichlormethanHexan) ; [a] 9-5 - (Dioxan . Cj= 0, 101).
Eine Lösung von 20, 8 g 17aα-chlor-3-methoxy-D-homoöstra-1,3,5(10)-trien-17ass-carboxaldehyd
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in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde mit 2, 5 g Lithiumchlorid versetzt und während 12 h bei 50 C gerührt unter portionenweiser, allmählicher Zugabe von 5 g Natriumbicarbonat. Nach Stehen über Nacht bei 25 C wurde mit Äther versetzt, 3mal mit Wasser und 1m al mit gesättigtem Bicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wurde an 1 kg Kieselgel 0, 06 bis 0, 2 mm adsorbiert ; Eluierung mit Dichlormethan lieferte 10, 1 g (50%) 3-Methoxy-D-homoöstra-l, 3, 5 (10)-17-tetraen-17a-carboxaldehyd ; Smp. 126 bis 1270C (Aceton-Äther) ; [a1 +207 (Dioxan ; c = 0, 100).
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Lösung von Methyllithium in Äther zugetropft. Nach 2 h wurde mit wässerigem Ammoniumchlorid versetzt und 4mal mit Äther ausgezogen. Die organischen Phasen wurden 2mal mit Soda gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rollverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 400 ml tert. Butanol und 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu 1, 2 I wasserfreiem Ammoniak zugetropft.
Die siedende Lösung wurde portionenweise mit 6, 1 g Natrium versetzt. Nach 2 1/2 h wurde der Ammoniak abdestilliert ; das Reaktionsgemisch am Rollverdampfer eingeengt und zwischen Äther und Wasser verteilt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde am Rollverdampfer eingeengt. Der Eindampfungsrückstand wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml Äthylenglykol und 25 ml Eisessig versetzt und während 18 h bei 25 C gerührt. Es wurde auf eiskalte 3 N Natronlauge ge-
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200 ml einer zirka lmolaren Lösung von Chromtrioxyd in Pyridin-Wasser 10 : 1 versetzt. Nach Rühren bei 25 C während 24 h wurde mit 5 ml Äthanol versetzt und am Rollverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wurde mit 500 ml Äther und 300 ml Wasser versetzt und über Speedex genutscht.
Die organische Phase des Filtrats wurde nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer an 500 g Kieselgel 0, 06 bis 0, 2 mm adsorbiert, wobei mit Dichlormethan + 0, 5 bis 1% Methanol 10, 5 g reines 3, 3- (Äthylendioxy)-D-homo-19-norpregna-5 (10), 17-dien- 20-on eluiert wurden ; Smp. 147 bis 148 C (Äther-Hexan) ; [am9 +2380 (Dioxan ; c = 0, 101).
Eine Lösung von 5, 5 g 3, 3- (Äthylendioxy) -D-homo-19-norpregna-5 (10), 17-dien-20-on in 25 ml Tetrahydrofuran wurde zu einem Gemisch von 15 ml tert. Butanol, 25 ml Dimethylformamid und 2, 5 ml Trimethylphosphit zugetropft. Die Lösung wurde auf-25 C gekühlt, mit 1, 3 g Kalium-tert. Butylat versetzt und in einer Sauerstoffatmosphäre kräftig gerührt. Innert 25 min waren 360 ml Sauerstoff verbraucht. Es wurde auf Eiswasser gegossen und mit Äther ausgezogen.
Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rollverdampfer wurde das Rohprodukt mit 2, 3 g eines identischen Rohproduktes vereinigt und an 250 g Kieselgel 0, 06 bis 0, 2 mm adsorbiert ; Eluierung mit Hexan-Essigester 4 : 1 lieferte 4, 18 g amorphes 3, 3- (Äthylendioxy)-17a-hydroxy-19-norpreg- na-5 (10), 16-dien-20-on.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 4 g 17aa-Hydroxy-D-homo-19-norpregna-4, 16-dien-3, 20-dion in 40 ml Acetanhydrid und 40 ml Triäthylamin wurde mit 0, 5 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bei 250C gerührt. Nach 24 h wurde auf eiskalte 1 N Salzsäure gegossen und mit Äther ausgezogen.
Nach Waschen mit Wasser (2mal), Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Rollverdampfer verblieben 7 g Rohprodukt, die an 200 g Kieselgel adsorbiert wurden. Eluierung mit Dichlormethan lieferte 2, 5 g 17aα-Acetoxy-D-home-19-norpregna-4,156-dien-3,20-dion; Smp. 210 bis 2120C (aus Di- chlormethan-Äther-hexa);[α]SEQ26 -196 [Dioxan; c = 0, 100).
Beispiel 3 : Eine Lösung von 2, 5 g 17aα-Acetoxy-D-home-19-norpregna-4,156-dien-3,20-dion; in 30 ml Capronsäureanhydrid und 30 ml Triäthylamin wurde mit 0, 5 g 4-dimethylaminopyridin versetzt und bei 250C gerührt. Nach 21 h wurde auf eiskalte 1 N Salzsäure gegossen und mit Äther ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser (3mal), Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen am Rollverdampfer und Erwärmen am Vakuum (0, 1 Torr) verblieben 3, 3 g Rohprodukt, die an 100 g Kieselgel
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