Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aza-A-homo-steroide der allgemeinen Formel
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worin R20 für eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, vorzugsweise für einen Alkanoyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch Phenylreste substituierten Alkyloxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R3 eine ketalisierte Oxogruppe z.
B. die Äthylendioxygruppe oder eine ss-ständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein a-ständiges Wasserstoffatom oder eine aständige freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit einer Acetyl- oder Hydroxyacetylgruppe oder ein a-ständiges Wasserstoffatom zusammen mit der 1',5' Dimethyl-hexylgruppe bedeutet.
Eine veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisen-, Methylkohlen-, Essig- Trifluoressig-, Trimethylessig-, Propion-, Caprin-, Dekan-, Undecylen-, Hexahydrobenzol-, Cyclopentylpropion-, Phenylpropion-, Benzoe- oder Furancarbonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen, wie Alkanolen mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Furanyl- oder Pyranylalkanolen veräthert ist.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen kommen z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, Alkenyl-, wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylreste, oder Alinyl-, wie Äthinyl- oder Propinylreste, in Frage.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem, ähnlich derjenigen der Salamander-Alkaloide; ferner weisen sie eine starke lokalanästhetische Wirkung auf und können somit in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie sind ferner wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Salamander-Alkaloide und deren Derivate. So können z. B.
entsprechende Androstanverbindungen zur Herstellung des hochwirksamen Salamander-Alkaloids Cycloneosamandion oder dessen Derivate dienen.
Die genannten neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
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oder eine A4-Derivat solcher Verbindungen, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umsetzt, das erhaltene Oxim der Beckmann'schen Umlagerung unterwirft und im Umlagerungsprodukt die gebildete Oxogruppe in 4-Stellung durch Reduktion abspaltet. Wenn erwünscht wird anschliessend eine vorhandene geschützte Oxogruppe in die freie Oxogruppe überführt, oder die Azagruppe N- acyliert.
Diese Reaktionen werden in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. So kann man beispielsweise die Bildung des Oxims durch Umsetzung der 3-Oxoverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wie Hydroxylamin-hydrochlorid, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Pyridin, durchführen. Das Oxim wird zweckmässig mit einer starken Lewissäure, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, nach Beckmann in die Azaverbindung umgelagert. Enthält das Ausgangsmaterial in 4,5-Stellung eine Doppelbindung, erhält man immer die 3-Azaverbindung während bei Abwesenheit der 4,5-Doppelbindung ein Gemisch der 3- und 4-Azaverbindungen anfällt, das sich nach dem Acylieren leicht chromatographisch trennen lässt.
Die reduktive Abspaltung der Oxogruppe in 4-Stellung erfolgt z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid.
In den erhaltenen Aza-A-homo-verbindungen können gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen, wie Ketale, hydrolytisch gespalten werden.
Die Ausgangsstoffe sowie die Reaktionskomponenten können gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die erfindungsgem äss erhältlichen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die IR-Spektren sind in Nujol aufgenommen.
Beispiel I
2 g 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-54-androsten erwärmt man mit 2 g Hydroxylamin-chlorhydrat in 40 ml Pyridin 1 '/2 Stunden auf 90o und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Oximino-17ss,19-diacetoxy-A4- androsten als amorphes Produkt, das in IR-Spektrum Banden bei 3580, 1730 und 1240 cm-' zeigt.
11,5 g des Oxims werden in 50 ml Dioxan gelöst und mit 2 ml Thionylchlorid versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 600, neutralisiert mit eiskalter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und zieht mit Methylenchlorid aus. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man chromatographiert zweimal an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm) eluiert mit einem 10:1-Gemisch von Essigester-Methanol und kristallisiert aus Aceton-Petroläther um. Man erhält so das 3-Aza-4-oxo-17ss,19-diacetoxy-A- homo-A4a-androsten vom F. 1950; [a]D = + 53O (c = 0,49 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3420, 1730, 1655 und 1240 cm-'.
3 g davon werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 1 g Pd/ C-Katalysator in 200 ml Äthanol erschöpfend hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft den Rückstand ein und kristallisiert ihn aus Aceton-Petroläther um. Das so erhaltene 3-Aza-4-oxo- 17ss,19-diacetoxy-A-homo-5a-androstan besitzt den Doppelschmelzpunkt 133/1650 [Q]D = +3 (c = 0,39 aus Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 3410,1730, 1665 und 1245 cm-'.
320 mg davon werden mit 600 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach, dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält rohes 3-Aza 17ss,19-dihydroxy-A-homo-5a-androstan. 100 mg davon werden eine Stunde im Wasserbad acetyliert und an Silicagel chromatographiert. Das mit Essigester eluierte N-Acetyl-3 aza-17ss,19-diacetoxy-A-homo-Sa-androstan ist amorph. Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730, 1625 und 1250 cm-'.
Beispiel 2
5,1 g 3-Oxo-17ss,19-diacetoxy-5ss-androstan werden in 70 ml Pyridin gelöst, und 2 Stunden mit 5,1 g Hydroxylaminhydrochlorid gekocht. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und chromatographiert an Kieselgel (Merck, 0,05-0,2 mm). Man eluiert mit einem 2:1 Gemisch von Benzol-Essigester, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther-Petroläther zweimal um. Das 3 Oximino-17S,1 9-diacetoxy-5 B-androstan schmilzt bei 1420.
[a]D = +39 (c = 0,94 in Chloroform). Im IR-Spektrum zeigt es Banden bei 3580, 1730 und 1250 cm-'.
2,1 g davon werden in 10 ml Dioxan gelöst und bei 5O mit 1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden bei 200 stehen gelassen, auf eisgekühlte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Extrakt wird gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren an Kieselgel und auslösen mit Essigester erhält man ein Produkt das bei 204-2060 schmilzt. Nach dreimaliger Kristallisation aus Aceton-Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 2052070. [a]D = +290 (c= 0,53 in Chloroform).
2 g dieses Gemisches, das aus 3-Aza-4-oxo- und 3-Oxo 4-aza-17ss,19-diacetoxy-A-homo-5 ss-androstan besteht, werden mit 4 g Lithiumaluminium in 800 ml Dioxan 20 Stunden gekocht. Dann tropft man unter Eiskühlung Wasser zu, filtriert von den ausgeschiedenen anorganischen Bestandteilen ab, wäscht mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein.
Man erhält nach Acetylierung ein Gemisch von N-Acetyl-3aza- und N-Acetyl-4-aza-17B,19-diacetoxy-A-homo-5 androstan das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther bei 144-145O schmilzt. [Q]D = + 280 (c = 0,40 in Chloroform). Es zeigt in IR-Spektrum Banden bei 1730,
1625 und 1250 cm-'.