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19-Nor-10-cyano-convallatoxine
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und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind
neue, therapeutisch wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder beide zusammen eine
Acetal- oder Ketal-Gruppierung der Formel
bilden, wobei R4 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen steht und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder
Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder zusammen
mit R4 und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen
Ring bedeutet.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
die sich von bekannten, ähnlich aufgebauten Glykosiden dadurch unterscheiden, daß
sie im Genin-Anteil eine CN-Gruppe aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie bewirken - in entsprechender Dosierung eingesetzt - eine Verbesserung
der Kontraktionskraft des Herzmuskels und sind daher für die Herztherapie, insbesondere
zur Behandlung von Herzinsuffizienzen, geeignet.
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Es ist bekannt, daß Convallatoxin bei oraler Application wegen mangelnder
Resorption nur wenig wirksam ist. Durch Acylierung, Ketalisierung oder Acetalisierung
der Zuckerhydroxylgruppen wird die Polarität des Glykosids herabgesetzt und damit
eine erhebliche Verbesserung der enteralen Resorption bewirkt.
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Ein anderes Problem, das einer breiteren klinischen Anwendung des
Gonvallatoxins entgegen steht, ist der relativ hohe Metabolisierungsgrad. So ist
z.B. bekannt, daß die Aldehydgruppe des Strophantidins und seiner Glykoside im tierischen
Organismus zu 19-Hydroxyderivaten reduziert wird (Naunyn-Schmiedebergs Aroh.
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exp. Path. Pharmak. 247, 71 (1964); Arch. int. Pharmacodyn. 156, 489
(1965)), die weiteren metabolischen Umwandlungen, wie z.B.
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einer Glucuronidierung, unterliegen können. Mit der Umwandlung der
Aldehyd- in eine tertiär gebundene Cyanogruppe, die zu den Verbindungen gemäß der
allgemeinen Formel I führt, es ist nunmehr gelungen, die Zahl der cardioaktiven
und -inaktiven Metabolite entscheidend einzuschränken.
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Die neuen 19-Nor-10-cyano-convallatoxin-Derivate gemäß der Erfindung
können, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmittel üblicher Art vermischt, zur Herstellung
von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden
pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie-Dragees, Pillen und Tabletten,
verwendet werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter
Weise durch Dehydratisierung der Oxime der Formel II
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, nach folgenden Methoden
hergestellt werden: a) Dehydratisierung mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel
nach der von E.P. Oliveto u. Mitarbeitern in " Journal Americ. Chem. Soc. " 81 (1959),
S. 2833-34 beschriebenexMethode.. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen
50 und 1200C, vorzugsweise Temperaturen zwischen 90 und 1200C. Die Reaktionsdauer
beträgt 2 bis 3 Stunden.
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b) Dehydratisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Gegenwart
von Kupfer (II)-ionen, Pyridin und Triäthylamin nach der Methode von E. Vowinkel
und J. Bartel (Chem. Berichte 107 (1974), S. 1221-1227). Diese Reaktion wird bei
Raumtemperatur ausgeführt, zweckmäßig unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel.
Die Reaktionsdauer beträgt bei Anwendung dieses Verfahrens etwa 15 Stunden.
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Der Vorteil des unter b) genannten Verfahrens liegt darin, daß, falls
R1, R2 und R3 in Formel II, Wasserstoffatome bedeuten, eine Acetylierung der Zuckerhydroxylgruppen
nicht erfolgen kann und eine Einführung der Substituenten R1, R2 und R3 sich ohne
vorherige Entfernung von Schutzgruppen unmittelbar anschließen kann,
Die
Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher
Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
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Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen
gemäß Formel I dienenden Oxime der allgemeinen Formel II sind, falls R1, R2 und
R3 nicht sämtlich Wasserstoffatome darstellen, unbekannte Verbindungen, können aber
nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man die 19-Oxo-cardenolid,e
der Formel III
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Hydroxylamin-hydrochlorid
in Pyridin/Äthanol (1:1) 1 bis 2 Stunden auf 7000 erwärmt (fl.F. Browne et. al.,
J. Org.
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Rohem. 22, 1320 (1957)).
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Die zur Herstellung der Oxime der Formel II dienenden Ausgangsverbindungen
sind entweder das natürlich vorkommende Convallatoxin oder dessen Derivate, bei
denen R1, R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind und die ebenfalls nach bekannten,
in der Literatur oder in Patentschriften beschriebenen Methoden erhalten werden
können.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen wird nachstehend anhand von
Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1 19-Nor-10-cyano-convallatoxin
1,13 g (2,0 m Mol) Convallatoxin-oxim werden in 20 ml Methylenchlorid und 10 ml
Pyridin gelöst. Man fügt 100 mg 0uM04. 5H20 und 0,56 g Triäthylamin zu und schließlich
0,52 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 15-stündigem Rühren wird filtriert und die
Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit NaOH versetzt und erneut filtriert. Nach
Chromatographie an Kieselgel erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/Äther
850 mg 19-Nor-10-cyanoconvallatoxin.
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Fp. 261-268°C ,IR (KBr) 1760, 1795 (0-0); 1635(C=C); 1145(C-O-C);
2230(CN); 3410, 3520 (OH) cm-1 Beispiel 2 2', 3', 4'-Triacetyl-19-nor-10-cyano convallatoxin
300 mg 19-Nor-10-cyano-convallatoxin werden in 10 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid
acetyliert. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, engt die Lösung ein und
gießt den Rückstand auf Wasser. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird an Kieselgel
chromato-graphiert. Elution mit Chloroform/Methanol (92:8) liefert die Triacetylverbindung
als weißen Schaum.
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Fp. 162-167°C (amorph) IR (KBr): 1750 (C=O); 1625(C=C); 1130(C-O-C);
2230(CN); 3525(OH); 1040, 1225(C-O-C Acetyl) cm-1 Beispiel 3 2', 3'-Isopropyliden-19-nor-)0-cyanoconvallatoxin
800 mg 19-Nor-10-cyano-convallatoxin werden in 30 ml abs. Aceton und 14 ml 2,2-Dimethoxypropan
nach Zusatz von 100 mg p-Toluolsulfonsäure
2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Neutralisation mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung wird mehrmals
mit Chloroform extrahiert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt.
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Ausbeute: 500 mg (amorph) Fp. 168-176°C IR (KBr): 1745, 1780(C=O);
1620(C=C); 1135(C-O-C); 2230(CN); 3480(0H); 1075, 1170(Dioxolan) cm 1 Beispiel 4
2', 3'-Isopropyliden-4'-acetyl-19-nor-10-cyano-convallatoxin 100 mg 2', 3'-Isopropyliden-19-nor-10-cyano-convallatoxin
werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 0,3 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert.
Aufarbeitung wie unter Beispiel 2 beschrieben.
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Ausbeute: 70 mg Fp. 245-250°C IR (KBr): 1745, 1785(C=O); 1620(C=C);
1135(C-O-C); 2230(CN); 3500(OH); 1080 (Dioxolan); 1030, 1240(C-O-CAcetyl)cm-1 In
analoger Weise erhält man 2', 3'-Isopropyliden-4'-propionyl-1 9-nor-10-cyano-convallatoxin
Fp. 139-149°C (amorph) IR (KBr): 1745, 1785(C=O); 1625(C=C); 1135(C-O-C); 2230(CN);
3490(OH); 1070(Dioxolan)cm-1 Beispiel 5 2', 3'-Benzyliden-19-nor-10-cyano-convallatoxin
-200 mg 19-Nor-10-cyano-convallatoxin werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nach
Zusatz von 1 ml Benzaldehyddiätylacetal und 10 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie unter Beispiel 3 beschrieben.
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Ausbeute: 74 mg (amorph) Fp. 158°C Zers.
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IR (KBr): 1745, 1785 (C=O); 1625(C=C); 1135(C-O-C); 2235(CN); 3490(OH);
1070(Dioxolan); 700, 760(C6H5) cm-1 Beispiel 6 2', 3'-Benzyliden-4'-acetyl-19-nor-10-cyano-convallatoxin
167 mg 2', 3'-Benzyliden-19-nor-10-cyano-convallatoxin werden wie unter Beispiel
2 beschrieben acetyliert.
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Ausbeute: 87 mg (amorph) Fp. 138-147°C IR (KBr): 1745, 1780(C=O);
1625(C=C); 1135(C-O-C); 2230(CN); 3500(OH); 1030, 1230(C-O-CAcetyl); 1070(Dioxolan);
700, 760(C6H5) cm-1 Beispiel 7 2', 3'-Äthoxymethylen-19-nor-10-cyano-convallatoxin
300 mg 19-Nor-10-cyano-convallatoxin werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach
Zusatz von 1,5 ml Orthoameisensäure-triäthylester und 15 mg p-Toluolsulfonsäure
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 3 beschrieben.
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Ausbeute: 160 mg (amorph) Fp. 160-168°C IR (KBr): 1745, 1785(C=O);
1625(C=C); 1135(C-O-C); 2235(CN); 3500(OH); 1070(Dioxolan) cm-1 In analoger Weise
erhält man: 2', 3'" thoxy-äthyliden)-19-cyano-10-cyano-convalwatoxin Fp. ab 13300
(amorph) 2', 3'-(1-Äthoxy-n-pentyliden)-19-nor-10-cyano-convallatoxin Fp. ab 159°C
(amorph)
Beispiel 8 2', 3'-Äthoxymethylen-4'-acetyl-19-nor-10-cyano-convallatoxin
100 mg 2', 3'-Äthoxymethylen-19-nor-10-cyano-convallatoxin werden wie unter Beispiel
2 beschrieben acetyliert.
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Ausbeute: 52 mg (amorph) Fp. 137-145°C IR (KBr): 1745, 1785(0-0);
1625(C=C); 1135(C-O-C); 2235(CN); 3510(OH); 1070(Dioxolan); 1230(C-O-CAcetyl)cm-1
Beispiel 9 2', 3'-Cyclohexyliden-19-nor-10-cyanoconvallatoxin 200 mg 19-nor-10-cyano-convallatoxin
werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 1 ml Cyclohexanon-dimethylketal unter
Zusatz von 10 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Aufarbeitung wie unter Beispiel 3 beschrieben.
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Ausbeute: 75 mg (amorph) IR (KBr): 1745, 1785(C=O); 1620, 1630(C=C);
1135(C-O-C); 2235(CN); 3490(OH); 1070(Dioxolan) cm-1