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19-Nor-10-cyano-peruvosid-Derivate
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und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind
neue, therapeutisch wertvolle Verbindungen der Formel (I)
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl-, Acyl-, Alkoxymethyl- oder Carboalkoxygruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil bedeuten.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
die sich von bekannten, ähnlich aufgebauten Glykosiden im wesentlichen dadurch unterscheiden,
daß sie im Genin-Anteil eine CN-Gruppe aufweisen, besitzen wertvolle pharmakolotische
Eigenschaften
Sie bewirken eine Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und sind daher
für die Herz therapie, insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienzen, geeignet.
Die Dosierung beträgt etwa 0,2 bis 096 mg pro TagO Es ist bekannt , daß Peruvosid,
ein natürlich vorkommendes Glykosid, das beispielsweise aus der Apocynocee Thevetia
neriifolia gewonnen werden kann, für die Herztherapie wegen der mä3igen enteralen
Resorption nur beschränkt verwendungsfähig ist. Durch Verätherung oder Veresterung
der Zuckerhydroxylgruppen wird in den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung die
rolarität des Glykosids herabgesetzt und damit eine erhebliche tierbesserung der
enteralen Resorption erreicht. Von 3edeutung fur die cardiotone Wirkung ist allerdings,
daß nach Resorption die Schutzgruppen der Zuckerhydroxylgruppen metabolisch leicht
spaltbar sein müssen. Diese Aufgabe wird vor allem durch die Einführung von Alkyl-,
Carboalkoxy- und Acylgruppen gelöst.
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Ein anderes Problem, das einer breiteren klinischen Anwendung des
.-eruvosids entgegensteht, ist der relativ hohe Metabolisierungsgrad. So konnte
in Tierversuchen mit radiomarkiertem Peruvosid als einer der Netaboliten Peruvosidsäure
nachgewiesen werden (Arzneim. Forsch. 18, 1605 (1968). Aus anderen Untersuchungen
ist bekannt, daß die Aldehydgruppe von Herzglykosiden im tierischen Organismus zu
19-Hydroxy-Derivaten reduziert wird (Arch. exp. Path. Pharmacol. 247, 71 (1964)
oder Arch. int. Fharmacodyn. 156, 489 (1965)), die weiteren metabolischen Umwandlungen,
wie z.B. einer Glucuronidierung, unterliegen können.
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Mit der Umwandlung der Aldehyd- in eine tertiär gebundene Cyanogruppe,
die zu den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) führt, ist es nunmehr gelungen,
die Zahl der cardioaktiven und -inaktiven Metabolite entscheidend einzuschränken.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können gegebenenfalls mit geeigneten
festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke
und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie
Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise
riilchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol,
Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
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Die 19-Nor-10-cyano-Verbindungen der Formel (I) können in an sich
bekannter Weise durch Dehydratisierung der Oxime der allgemeinen Formel (II)
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, nach folgenden Methoden erhalten
werden: a) Dehydratisierung mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel nach der
von E. P. Oliveto u. Mitarbeitern in "Journal Americ. Chem. Soc." 81 (1959), 2833
beschriebenen Methode. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C,
Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 2 Stunden. Auch an der Oximgruppe acylierte Oxime
(II) lassen sich nach dieser Methode zu den 19-Nor-10-cyano-Verbindungen der Formel
(I) umsetzen.
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Führt man die Reaktion a) mit den Oximen der allgemeinen Formel(II)
bei Raumtemperatur aus, erhält man als Zwischenprodukt der Dehydratisierung die
einheitlich dreifach acetylierte Verbindung 2' ,4'-Diacetyl-peruvosid-oximacetat.
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b) Dehydratisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von
Eupfer(II)-ionen, Pyridin und Triäthylamin nach der Methode von E. Vowinkel und
J. Bartel (Chem. Berichte 107 (1974), 1221 - 1227). Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur
ausgeführt, zweckmäßig unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel. Die
Reaktionsdauer beträgt bei Anwendung dieses Verfahrens etwa 15 Stunden.
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Der Vorteil des unter b) genannten Verfahrens liegt darin, daß bei
der Verwendung von Ausgangsstoffen einer Konstitution 4 bei Formel (11) 1 bei der
R und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, eine Acetylierung der Zuckerhydroxylgruppen
nicht erfolgen kann, so daß die Einführung der als R1 und R2 genannten Substituenten
sich ohne vorherige Entfernung von Schutzgruppen unmittelbar anschließen kann.
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Die Oxime der allgemeinen Formel (11) können ebenfalls nach bekannten
Methoden hergestellt werden, z.B. indem man die 19-Oxo-cardenolide der Formel (III)
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem
Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin/thanol (1 : 1) 1 - 2 Stunden auf 700C erwärmt
(M,F, Browne und Mitarbeiter, J Org. Chem. 22, 1320 (1957)). Die zur Herstellung
der auf diese sfreise erhaltenen Oxime dienenden Ausgangsverbindungen sind entweder
das natürlich vorkommende Glykosid Peruvosid oder dessen Derivate, bei denen R1
und R2 wie oben angegeben definiert sind, die ebenfalls nach bekannten, in der Literatur
beschriebenen Methoden erhalten werden können.
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Die bei Verwendung des Verfahrens a) in den Zuckerrest eintretenden
Acetylgruppen lassen sich durch Verseifung mit LHC0 bei geeigneter Wahl der Reaktionsdauer
und -temperatur entweder partiell oder vollständig entfernen.
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Die erfindungsgemäßen alkylsubstituierten 49-Nor-10-cyanoperuvosid-Derivate
lassen sich auch durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij erhalten,
in denen R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom,
eine Acyl-, Alkoxymethyl- oder Carboalkoxygruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil bedeuten.
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Bevorzugt werden solche Verbindungen, in denen R1 und R2 gleich oder
verschieden sein können und Wasserstoffatome und Acylgruppen bedeuten.
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Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, die vorzugsweise
in Gegenwart eines Katalysators wie Silberoxid eingesetzt werden. Bevorzugt werden
Alkyljodide verwendet.
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Zweckmäßigerweise wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
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Werden Acylverbindungen als Ausgangsverbindungen verwendet, lassen
sich nach der Alkylierung Acylgruppen gegebenenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise
mit Waliumhydrogencarbonat, abspalten.
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Die Ausgangsverbindungen lassen sich in der schon beschrie benen
Weise aus den entsprechend substituierten Oximen erhalten, die wiederum wie angegeben
aus den entsprechenden 19=Oxoocardeno= liden erhältlich sind.
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Die Herstellung der am Zuckerrest acylierten Verbindungen gemäß der
Erfindung kann auch aus den 19-Nor-10-cyano-peruvosid-Derivaten der allgemeinen
Formel (I) erfolgen, in der die SubstituentenR1 und R2 gleich oder verschieden sein
können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkoxymethyl- oder Carboalkoxygruppe
mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten. Bevorzugt wird 19-Nor-10-cyano-peruvosid.
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Die Acylierung gelingt mit blichen Acylierungsmitteln, vorzugsweise
Carbonsäureanhydriden, wie beispielsweise Acetanhydrid und Buttersäureanhydrid ,
in Gegenwart von 3asen wie Pyridin. Die Acylgruppen lassen sich auch wieder durch
Verseifung, z.3. mit KHCO3, bei geeigneter Wahl der Reaktionsdauer und -temperatur
entweder partiell oder vollständig entfernen.
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Auch die Einführung der Carboalkoxygruppen in die 19-Nor-10-cyanoperuvoside
der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können
und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acyl-, oder Alkoxymethylgruppe mit
jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, ist möglich.
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3evorzugt wird das 19-Nor-0-cyanoperuvosid.
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Die Umsetzung erfolgt mit Chlorameisensäurealkylestern in Gegenwart
von Basen wie Pyridin vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen. Chlorameisensäureäthylester
wird bevorzugt.
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Ferner lassen sich auch Alkoxymethylgruppen in 19 Nor-10-cyanoperuvoside
der allgemeinen Formel (I) einführen, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sein
können und jeweils
ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Acyl-, oder
Carboalkoxygruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten Se vorzugt
wird das 19-Nor-10-cyanoperuvosid.
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Die Umsetzung erfolgt mit Chlormethylalkyläthern, vorzugsweise Chlordimethyläther,
in Gegenwart von Dimethylanilin9 zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur.
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Auch diese Ausgangsverbindungen lassen sich jeweils in der schon
beschriebenen Weise aus den entsprechend suostituierten Cximen erhalten, die wiederum
ie angegeben aus den entsprechen den 19-Oxo-cardenoliden erhältlich sind.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen wird nachstehend anhand von
3eispielen näher erläutert: Beispiel 1 19-Oxim-pervuosid 3,0 g Peruvosid werden
mit 0,55 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin und 40 ml Äthanol 3 Stunden
auf 700 C erwärmt.
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Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich. Man erhält das Peruvosidoxim
in quantitativer Ausbeute als Schaum.
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BeispIel 2 19-Nor-10-cyano-peruvosid a) Das nach Beispiel 1 erhaltene
Oxim wird in 100 ml Methyl lenchiorid und 5 ml Pyridin gelöst Man fügt 300 mg CuSO4.5H2O
und 2 ml Triäthylamin zu und schließlich 1,36 g Dicyclohexylcarbodiimid Nach zwanzigstündigem
Rühren wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform/Methanol
(9 : 1) über eine Kieselgelsäule fraktioniert Ausbeute: 2,1 g, Fp 214 - 2170 C b)
19-r-10-cyano-peruvosid erhält man auch durch Verseifung der 2',4'-Diacetyl-Verbindung
beispiel 3), indem man diese in einer methanolisch-wässrigen Lösung mit KHCO3 48
Stunden lang suf 500 C erwärmt.
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Beispiel 3 2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 1,7 g Peruvosid-oxim
werden in 20 al Pyridin gelöst und nach Zusatz von 3 ml Acetanhydrid 1 Stunde zum
Sieden erhitzt.
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Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entfernt im
Vakuum die Lösungsmittel Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die
Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft
Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Diisopropyläther erhält man 1,3
g 2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid.
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Fp. 251° C Beispiel 4 2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 900
mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid werden in 5 ml Pyridin mit
2 ml Acetanhydrid
bei Raumtemperatur acetyliert. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben,
erhält man 800 mg der acetylierten Verbindung, die sich aus Essigsäureäthylester/
Diisopropyläther umkristallisieren läßt.
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Fp. 245-248° C Beispiel 5 2'-Acetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 200
mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid werden in 3 ml Pyridin gelöst und bei 0° C mit 0,05
ml Acetanhydrid behandelt. Nach 3 Stunden wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet
und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9 : 1) chromatographiert.
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Ausbeute: 70 mg, Fp. 200-202° C Beispiel 5 4'-Acetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid
400 mg 2',4'-Diacetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid werden in 20 ml Methanol gelöst
und mit 300 mg KHC03 in 10 ml H20 versetzt. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen.
Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird mit Chloroform extrahiert. Der
Rückstand der organischen Phase wird mit wenig Methanol versetzt. Man erhält 300
mg kristallines Monoacetat des 19-Nor-10-cyano-peruvosids, Fp. 207-208° C.
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NMR-spektroskopische Untersuchungen zeigen, daß es sich um die 4'-Acetylverbindung
handelt.
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Beispiel 7 2',4'-Dibutyroyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 200 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid
werden in 2 ml Pyridin mit 1 ml Buttersaure-anhydrid acyliert. Die Aufarbeitung
erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben.
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Fp- 195-200° C Beispiel 8 a) 2'-Äthoxycarbonyl- und b)2',4'-Diäthoxycarbonyl-19-nor-1
0-cyano-peruvosid nQne Lösung von 200 mg 19-Nor-10-cyano-peruvosid in 10 ml Pyridin
wird bei 5 - 100 c mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Aufarbeiten wie in Beispiel 3 beschrieben, konnten
die beiden Verbindungen a) und b) durch Dickschichtchromatographie (CHCl3/ MeOH
95:5) getrennt werden.
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a) 2'-Äthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid wurde in Essigsäureäthylester/Äther
umkristallisiert, Fp. 251-253° G b) 2',4'-Diäthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid,
Fp. 220-225 C Beispiel 9 2',4'-Dimethoxymethyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 500 mg
19-Nor-10-cyano-peruvosid in 10 ml Dioxan und 2,5 ml Dimethylanilin wenden nach
Zutropfen von 1,2 ml Chlordimethyläther 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
verdünnt man
mit Chloroform, extrahiert mit zeiger HCl, schüttelt
nacheinander mit verdünnter NaCH und Wasser aus und dampft zur Trockne ein. Nach
Dickschichtchromatographie des Rückstandes erhält man 260 mg 2',4'-Dimethoxymethyl-19-nor-10-cyano-peruvosid
als Schaum.
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IR-Spektrum (KBr): 1755, 1780 (C=O), 2230 (C#N), 1030, 1105 (C-O-C)
cm 1 Beispiel 10 2'-Methyl-4'-acetyl-19-nor-10-cyanoperuvosid C mg 4'-Acetyl-19-nor-10-cyanoperuvosid
werden in 10 ml Methyljodid nach Zusatz von Ig frisch gefälltem Silberoxid 12 Stunden
lang zum Sieden ernitzt. Nach F-iltration und Abdampfen des Methyljodids nimmt man
den Rückstand in Chloroform auf und schüttelt mit Wasser gegen. Nach Entfernung
des Chloroforms erhält man 2'-Methyl-4'-acetyl-19-nor-10-cyanoperuvosid in quantitativer
Ausbeute. Fp. 220 - 240C.
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Beispiel 11 2',4'-Dimethyl-19-nor-10-cyano-peruvosid Aus 19-Nor-10-cyano-peruvosid
erhält man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Weise in guter Ausbeute 2',4'-Dimethyl-19-nor-10-cyano-peruvosid,
Fp. 215-180C.
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Beispiel 12 2',4'-Diäthyl-19-nor-10-cyanoperuvosid Aus 19-tTor-10-cyano-peruvosid
erhält man nach der in Beispiel 10 angegebenen Arbeitsweise mit ethyljodid als Alkylierungsmittel
2',4'-Diäthyl-19-nor-10-cyanoperuvosid.
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¹H-NMR (CDCl3): # 5,93 (m,22=CH); 4,90 (m,21-CH2); 3,66 (s,OCH3);
1,24 (d,6'-CH3); 0,97 (s,18-CH3); 1,20 (t,CH3-CH2); 1,23 (t,CH3-CH2).
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Beispiel 13 2'-Methyl-19-nor-10-cyano-peruvosid 0,8 0 2'-Methyl-4'-acetyl-19-nor-10-cyano-peruvosid
werden in 80 ml einer 1%igen Lösung von aliunhydrogencarbonat in Methanol/Wasser
(2 : 1)40 Stunden auf ca. 500C erhitzt.
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Nach Neutralisation mit Essigsäure wird das Peruvosid mit Chloroform
extrahiert. Durch Umkristallisation aus MeOH/Äther erhält man 00 mg 2'-Methyl-19-nor-10-cyano-peruvosid,
Fp. 235-370C.