DE2217404C3 - Neue herzwirksame Cardenolid-Rhamnoside - Google Patents

Description

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worin R₁ sowie R₄-Re die oben definierte Bedeutung haben, und R3 gleich CHO oder CH3 ist, mit einem Orthourneisensäuretrialkylester in Gegenwart eines sauren Katalysators. Die entstandenen Verbindungen können nachträglich für den Fall, daß R3 gleich CHO ist, in üblicher Weise in die Methylolverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, und für den Fall, daß Ri gleich H ist, in bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.

Die Reaktion führt man zweckmäßig in einem indefferemen aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform, bei Raumtemperaturen bis mäßig erhöhten Temperaturen aus. Als saure Katalysatoren sind anorganische oder organische Säuren geeignet wie z. B. ätherischer Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, 70% Perchlorsäure, Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder in Form von Ionenaustauscherharzen. Als geeignete Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise in Frage:

Convallatoxin

(R₁=H₁R₃=CHO₁R₄ = OH₁R₅=R₆=H),

Periplorhamnosid

(R₁ = H₁R₃ = CH₃₁R₄ = OH₁R₅=R₆=H)₁

Evomonosid

(R₁ = H₁R₃ = CH₃₁R₄ = H₁R₅=R₆ = H)₁

Rhodexin B

(R₁=H₁R₃ = CH₃₁R₄=R₅ = H₁R₆=OAc)

sowie die Rhamnoside von

Digoxigenin und Gitoxigenin

(R₁ = H₁R₃ = CH₃, R₄ = H, R₅=OH₁R₆ = H bzw.

R₅=H₁R₆=OH).

In der Literatur (DE-OS 20 10 422) sind zwar bereits Orthoacetate von Cardenolid-digitoxosiden als Intermediärprodukte zur Herstellung von «-Acetyl-digitoxosiden beschrieben worden. Die erfindungsgemäßen Orthoformiate zeichnen sich gegenüber den Orthoacetaten überraschenderweise durch eine erhöhte Beständigkeit aus, so daß sie selbst als stabile Rhamnosid-Derivate der genannten Cardenolide zur Therapie der Herzinsuffizienz verwendet werden können. Im Gegen-

satz dazu lassen sich nach unseren eigenen. Beobachtungen die betreffenden Orthoacetate der Rhamnoside unter den genannten Reaktionsbedingungen nicht isolieren, sondern lagern sich in ein Gemisch von normalen Acetaten um.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben, wie die ihnen zugrundeliegenden unsubstituierten Cardenolidrhamnoise, auf den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine starke positiv inotrope Wirkung aus, weisen aber ein unerwartet günstigeres Verhältnis zwischen enteraler und parenteraler Wirksamkeit auf. Sie können in Form oraler Arzneimittel oder als Injektionspräparate für die Herz- und Kreislauf therapie angewendet werden. Dazu werden sie mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet und dann in bekannter Weise in die letztlich gewünschte Darreichungsform übergeführt. Als selche kommen z. B. Kapseln, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Tropfen in Frage. Größe und Häufigkeit der Dosierung richten sich nach dem Schweregrad des zu behandelnden Krankheitsfalles. Pro Dosis werden 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1
2',3'-O-Äthoxymethylen-convallatoxin

550 mg Convallatoxin werden in 9 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 1 ml Orthoameisensäure-triäthylester und 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt Man läßt 20 Min. bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert mit 5%iger wäßriger NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Chloroform.

Nach Trocknen und Eindampfen i.V. wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Eluieren mit Chloroform/Methanol (98:2) liefert 433 mg weißen Schaum. Aus Methanol/Äther erhält wan 246 mg farblose Kristalle. Fp 213 - 216⁰C.

C32H46O11

Ben: C 63,35, H 7,64, 29,11%;

gef.: C 63,16, H 7,78, O29,170/o.

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Beispiel 2

4'-O-Acetyl-2'3'-O-äthoxymethylenconvallatoxin

210 mg 2',3'-O-Äthoxymethylen-convallatoxin (vgl. Beispiel 1) werden mit 5 ml Pyridin und ImI Acetanhydrid versetzt. Man läßt 3 Stdn. bei Raumtemperatui stehen, gießt das Gemisch in eiskalte 5%ige wäßrige NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Chloroform. Aufarbeitung und Chromatographie wie in Beispiel 1 liefern 180 mg weißen Schaum, der aus Benzol/Hexan umgefällt wird. Fp 136- 140⁰C.

C₃₄H₄₈O₁₂ · Vj H₂O

Ben: C 62,09, H 7,51, 0 30,14%;
gef.: C 62,19, H 7,42, 0 30,38%.

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Beispiel 3

4'-O-Formyl-2'3'-O-Äthoxymethylenconvallatoxin

400 mg 2',3'-O-Äthoxymethylen-convallatoxin (vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml Pyridin gelöst usid tropfenweise unter Eiskühlung mit 2 ml eines 1 :1-Gemisches von Ameisensäure und Acetanhydrid versetzt Man läßt das Gemisch 3 Stdn. bei 0⁰C unter Stickstoff rühren, fügt dann 30 ml einer 5%igen wäßrigen NaHCO3-Lösung zu und extrahiert mit Chloroform. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie an desaktiviertem Silicagel erhält man 182 mg weißes amorphes Pulver. Fp 132-135° C.

C₃₃Hs₆O₁₂ ■ '/2 H₂O

Ber.: C 61,58, H 7,36, 0 31,06%; gef.: C 61,75, H 7,43, 0 30,91%.

Beispiel 4 2',3'-O-Methoxymethylen-convallatoxin

550 mg Convallatoxin werden in 9 ml Dioxan aufgenommen und mit 1 ml Orthoameisensäuretrimethylester sowie 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt 30 min. bei Raumtemperatur stehen und arbeitet danach wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Chromatographie auf Silicagel liefert 450 mg DC-einheitlichis Produkt als weißen Schaum, der aus Methanol/Äther kristallisiert (242 mg). Fp 230-232°C.

C₃IH₄₄O₁,

Ber.: C 62,82, H 7,48, 0 29,70%; gef.: C 62,72, H 7,36, O 29,93%.

Beispiel 5 2',3'-O-n-Butoxymethylen-convallatoxin

550 mg Convallatoxin werden in 18 ml abs. Dioxan gelöst und mit 2 ml Orthoameisensäure-tributylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Man läßt das Gemisch 90 min bei Raumtemperatur rühren und arbeitet dann wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Fp 223 - 6° C (aus Methanol).

C₃₄H₅₀O₁₁

Ber.: C 64,33, H 7,94, O 27,73%; gef.: C 64,06, H 7,94, 0 28,10%.

Beispiel 6 2',3'-0-Äthoxymethylen-periplorhamnosid

533 mg Periplorhamnosid werden analog zu Beispiel 1 mit Orthoameisensäure-triäthylester in Dioxan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat umgesetzt. Aufarbeitung und Chromatographie wie in Beispiel 1 beschrieben liefern 2',3'-O-Äthoxymethylenperiplorhamnosid als DC-einheitlichen Schaum, der aus Pyridin/Äther kristallisiert wird. Fp 248 - 5 Γ C.

60 Ber.: C 64,85, H 8,16, 0 27,00%; gef.: C 64,83, H 8,36, O 26,93%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Neue herzwirksame Cardenolid-rhamnoside der allgemeinen Formel I

   Alkylrest, R₃ Methyl, Formyl oder Hydroxymethyl, R₄ Wasserstoff oder Hydroxyl, R₅ und Re Wasserstoff, Hydroxyl oder Acetoxy bedeuten können.

   Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Umsetzung von Cardenolid-rhamnosiden der allgemeinen Formel II

   R₁O

   worin Rj Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder den Aciylrest einer Carbonsäure mit 1—4 C-Atomen darstellt, wobei der Acylrest gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert sein kann, R2 einen niederen Alkylrest, R3 Methyl, Formyl oder Hydroxymethyl, R₄ Wasserstoff oder Hydroxyl, R5 und Re Wasserstoff, Hydroxyl oder Acetoxy bedeuten können.

   jo

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   Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue <o herzwirksame Cardenolid-rhamnoside der allgemeinen Formel I

   (D

   worin R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder den Acrylrest einer Carbonsäure mit 1 —4 C-Atomen darstellt, wobei der Acylrest gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppe substituiert sein kann, R2 einen niederen CH₃

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