DE1593697C - Verfahren zur Herstellung von 1 alpha Alkoxy , 1 alpha Alkenyloxy , 1 alpha Alkinyl oxy- oder 1 alpha Cycloalkyloxy 5 alpha steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1 alpha Alkoxy , 1 alpha Alkenyloxy , 1 alpha Alkinyl oxy- oder 1 alpha Cycloalkyloxy 5 alpha steroidenInfo
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Description
Aus der deutschen Auslegeschrift 1 222 496 ist es bekannt, daß durch Behandeln eines /l^-Keto-5«-androstans
mit einem Alkanol eine Anlagerung eines Moleküls des verwendeten Alkohols stattfindet,
wobei man ein la-Alkoxy-3-keto-5a-androstan erhält.
Gemäß dem Verfahren dieser Auslegeschrift kann die Umsetzung zwischen — 40° C und Raumtemperatur
durchgeführt werden, und die Alkoholanlagerung verläuft innerhalb 30 bis 96 Stunden. Es zeigte sich
jedoch, daß diese Reaktion nur dann mit guten Ausbeuten verläuft, wenn der Alkoholpartner Methanol
ist, während bei anderen Alkoholen die Anlagerung mit niedrigen Ausbeuten oder gar nicht erfolgt.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Behandeln eines zl1-3-Ketosteroids mit einem Orthoameisensäureester
und einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators mit guten Ausbeuten ein beliebiges
la-Alkyloxy-, la-Alkenyloxy-, la-Alkinyloxy- oder
1 a-Cycloalkyloxysteroid erhalten kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß es in sehr kurzer Zeit und bei Temperaturen unter
60° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchführbar ist, so daß die bei dem erwähnten älteren Verfahren
erforderlichen Tieftemperaturen vermieden werden.
überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß man das erfindungsgemäße Verfahren derart steuern
kann, daß man entweder ein entsprechendes Ia-AIkoxy-3-keto-5a-steroid
oder la,3,3-Trialkoxy-5a-steroid erhält. Die praktische Bedeutung des erfindungsgemäßen
Verfahrens besteht daher unter anderem darin, daß es nicht nur die Herstellung sämtlicher
1« -Alkoxy - 3 - ketosteroide, von denen einige gute anabolische Wirkung besitzen, mit guten Ausbeuten
ermöglicht, sondern daß es durch die Bildung der la,3,3-Trialkoxysteroide auch eine Möglichkeit zur
Blockierung der zl1-3-Ketofunktion bietet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von lü-Alkoxy-, la-Alkenyloxy-, la-Alkinyloxy- oder
la-Cycloalkyloxy-3-keto-5a-steroiden bzw. von entsprechenden 1 u,3,3-Trialkoxy-5a-steroiden ist dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Al-3-Keto-5«-steroid, bei
dem der RingA folgende Struktur hat:
gegebenenfalls" angesäuertem Wasser ein 1«-Alkoxy-3-keto-5«-steroid
mit folgender Struktur des Ringes A
RO
mit einem entsprechenden aliphatischen oder cycloaliphatischen
Alkohol und dem Orthoameisensäureester eines entsprechenden aliphatischen oder cycloaliphatischen
Alkohols unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines sauren Katalysators bei einer
Temperatur unter 60" C umsetzt, worauf man das Reaktionsgemisch entweder unter wasserfreien Bedingungen
zu einem la,3,3-Trialkoxy-5u-steroid mit
folgender Struktur des Ringes A
in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, oder in Gegenwart von
in welcher R die vorstehende Bedeutung hat, aufarbeitet.
Die Kohlenwasserstoffreste des Alkohols und des Orthoameisensäureesters können gleich oder verschieden
untereinander sein. Im ersten Fall erhält man als einziges Reaktionsprodukt eine lu-Alkoxyverbindung
(entweder ein 1 «-Alkoxy-S-keto-Su-steroid
oder ein lu,3,3-Trialkoxy-5«-steroid), deren Alkoxyrest
demjenigen des Alkohols und des Orthoameisensäureesters entspricht.
Sind die Alkoxyreste des Alkohols und des Orthoameisensäureesters verschieden, so erhält man im
allgemeinen eine 1«-Alkoxyverbindung (entweder ein la-Alkoxy-3-keto-5«-steroid oder ein 1«,3,3-Trialkoxy-5«-steroid),
deren Alkoxyrest dem des Reaktionspartners, der im Reaktionsgemisch in überwiegender
Menge vorliegt, entspricht. Es kann jedoch geschehen, daß man neben dem Hauptprodukt noch eine geringere
Menge einer 1 «-Alkoxyverbindung (entweder ein ia-Alkoxy-3-keto-5«-steroid.oder ein lu,3,3-Trialkoxy-5a-steroid)
erhält, deren Alkoxyrest dem Rest des anderen Reaktionspartners entspricht. Die beiden
Endprodukte können, etwa durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, leicht getrennt
werden.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens ist zu bedenken, daß unter den Alkoholen und Orthoameisensäureestern
Methanol und Orthoameisensäuremethy!ester
besonders reaktionsfähig sind, weshalb es zweckmäßig ist, sie zur Herstellung der 1 a-Methoxyverbindungen
zu verwenden.
Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Äther oder Kohlenwasserstoffe,
wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Hexan, Isooctan u. ä. oder halogenhaltige
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, sind besonders geeignet.
Das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen 30 Minuten bis etwa 4 Stunden bei einer
Temperatur unter 6O0C stehengelassen, wobei es vorzugsweise gerührt wird. Im allgemeinen ist nach
einer Stunde bei Raumtemperatur die Umsetzung beendet.
Am Ende der Reaktion wird — gemäß einer ersten Durchführungsform — das Reaktionsgemisch unter
wasserfreien Bedingungen mit einigen Tropfen einer Base, insbesondere Pyridin, neutralisiert, worauf das
aus dem betreffenden 1 «,3,3-Trialkoxy-5«-steroid bestehende
Endprodukt auf übliche Weise (z. B. durch einfaches Abfiltrieren oder durch Fällung mit Wasser
oder durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes oder auch durch
Chromatographie) isoliert wird. Gegebenenfalls kann das Ausfällen des Endproduktes durch kurzes Stehenlassen
im Kühlschrank erleichtert werden.
Gemäß einer anderen Durchführungsform wird das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen von gegebenenfalls
angesäuertem Wasser behandelt, worauf
man das Endprodukt, das dann das betreffende la-Alkoxy-3-keto-5a-steroid darstellt, auf übliche
Weise isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ganz allgemein auf beliebige , l'-3-Ketosteroide der 5u-Reihe anwendbar.
Gegebenenfalls vorhandene Substituenten im Cyclopentanpolyhydrophenanthrengerüst· (z. B. freie,
verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, sterisch gehinderte Ketogruppen, Halogene, Methyl- oder
Methylengruppen in 6-, 7-, 8-, 9-, 11-, 12- und/oder
16-Stellung) oder auch andere gegebenenfalls in den
C- und/oder D-Ringen vorhandene Doppelbindungen beeinflussen das Verfahren nicht. Liegen im Molekül
der Ausgangsverbindung sterisch ungehinderte Ketogruppen vor, so werden diese gleichzeitig mit dem
3-Ketorr unter Bildung des entsprechenden Ketals zur Reaktion gebracht. Wenn dann das Reaktionsgemisch in Gegenwart von gegebenenfalls angesäuertem
Wasser aufgearbeitet wird, erhält man am Ende des Verfahrens die unveränderten Ausgangsketone.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäi3e
Verfahren.
Ein Gemisch aus 7,68 g 17/i-Acetoxy-. l'-5«-androsten-3-on,
15 ml absolutem Methanol, 5 ml Orthoameisensäuremethylester und 70 mg p-Toluolsiilfonsäure
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen, dann mit einigen Tropfen
Pyridin versetzt und noch 1 Stunde im Kühlschrank gehalten. Der abfiftrierte, kristalline Niederschlag
ist 4,12 g lu^^-Trimethoxy-n/i-acetoxy-Sii-androstan;
F. 101 bis 1030C (Zersetzung), [α]2/ = +30°
(Dioxan, c = 0,5%). Die noch 2 Stunden im Kühlschrank gehaltene Mutterlauge liefert noch 1,77 g
1 u,3,3 - Trimethoxy -17/i - acetoxy -5a- androstan vom
F. 102°C.
Ein Gemisch aus 5 g , l'-5«-Androsten-3,17-dion,
6 ml Orthoameisensäuremethylester, 15 ml absolutem Methanol und 125 mg p-Toluolsulfonsäure wird bei
Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann mit einigen Tropfen Pyridin versetzt. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 1 «,3,3,17,17-Pentamcthoxy-5«-androstan;
F. 162 bis 165° C.
Das gleiche Produkt wird erhalten, indem man statt des Orthoameisensäuremethylesters den Äthylester
verwendet.
Be i s ρ i e I 3
Ein Gemisch aus 5 g 17/f-Acetoxy- ll-5«-androsten-3-on,
6 ml Orthoameisensäureäthylester, 15 ml absolutem Äthanol und 125 mg p-Toluolsulfonsäiire wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einigen Tropfen Pyridin versetzt und im Vakuum
eingedampft. Der mit Äthanol aufgenommene Rückstand liefert das la^^-Triäthoxy-n/i-acetoxy-Sa-androstan;
F. 65 bis 70°C, [«]-? = -1-45,5" (Dioxan,
c = 0,5%).
Ig 17//-Acetoxy- I1- 5<i-androsten- 3 -on, 0,7 ml
Orthoameisensäureäthylester, 2 ml Allylalkohol und 10 mg p-Toluolsiilfonsäurc werden etwa 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch mit einigen Tropfen Pyridin versetzt und im Vakuum eingedampft.
Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert das 1 «,3,3 - Trially loxy -1 Iji - acetoxy - 5« - androstan,
das Infrarotabsorptionsmaxima bei 1740, 1650, 1250, 1185, 1175, 1115, 1092, 1030, 920, 850 und 735 cm~'
aufweist.
Ein Gemisch aus 1 g 17/i-Acetoxy- l'-5«-androsten-3-on,
0,5 ml Orthoameisensäureäthylester, 1 ml Propargylalkohol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird wie
im Beispiel 4 behandelt. Man erhält das 1«,3,3-Tripropargyloxy-17/^-acetoxy-5«-androstan,
das Infrarotabsorptionsmaxima bei 3250, 2120, 1730, 1250,
1180, 1150, 1110, 1095, 1030, 925 und 845 cm"1'
aufweist. ·
Eine Lösung von 1 g 17/i-Acetoxy- l'-5«-androsten-3-on,
0,7 ml Orthoameisensäureäthylester, 2 ml Cyclopentanol und 10 mg Pyridintosylat in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie im Beispiel 4 behandelt.
Man erhält das !«,3,3-Tricyclopentyloxy-17//-acetoxy-5«-androstan,
das Infrarotabsorptionsmaxima bei 1735, 1250, 1190, 1150, 1115, 1085, 1040,
1025, 925, 840 und 755 cm"1 aufweist.
/ Beispiel 7
Ein Gemisch aus 5 g ^«-Acetoxy- l'-5(i-pregnen-3,20-dion,
25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 6 ml Orthoameisensäuremethylester, 15 ml absolutem Methanol
und 125 mg Pyridintosylat wird etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von
einigen Tropfen Pyridin wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, der kristalline
Rückstand mit Methanol aufgenommen, abfiltriert und aus Methanol—Methylenchlorid umkristallisiert.
Man erhält das 1 «,3,3-Trimethoxy-l 7«-acetoxy-5«-pregnan-20-on; F. 180 bis 1820C, [«]?? = -11,5° (Dioxan,
c = 0,5%).
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man statt des Orthoameisensäuremethylesters den Äthylester
verwendet.
B e i s ρ i e
Ein Gemisch aus 5 g 21-Acetoxy-. l'-5«-pregnen-17«-ol-3,l
1,20-trion, 6 ml Orthoameisensäuremethylester, 15 ml absolutem Methanol und 125 mg p-Toluolsulfonsäure
wird wie im Beispiel 7 behandelt. Man erhält das 1 «JJ-Trimethoxy^I-acetoxy-Sa-pregnan-
!7«-öl-11,20-dkm; F. 20I0C (Zersetzung), [«]?,2
= +118° (Dioxan, c = 0,5%).
B e i s ρ i e I 9
Einer Suspension von 1 g 17//-Acetoxy- l'-5«-androsten-3-onin2
ml Methanol und 0,75 ml Orthoameisensäuremethylester fügt man 7 mg p-Toluolsulfonsäure
hinzu. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann tropft man
unter Rühren einige Tropfen Wasser ein. Es scheidet sich als kristalliner Niederschlag 0,84 g U-Methoxy-17//-acetoxyl'-5«-androsten-3-onab;F.
190bis 195' C,
ft5 [„]» ·= +43" (Dioxan, t· = 0,5%).
Das gleiche Produkt wird erhalten, indem man statt des Orthoameisensäiiremelhylesters den Äthylester
verwendet.
Aus gleiche Weise erhält man die folgenden 1 a-Methoxy verbindungen:
1 a-Methoxy-5u-androstan-3,l 7-dion;
F. 175 bis 177°C, [α]2/ = +125° (Dioxan,
c = 0,5%);
1 a-Methoxy-Sa-androstan-l 7/?-ol-3-on;
1 a-Methoxy-Sa-androstan-l 7/?-ol-3-on;
F. 204 bis 2070C, [α]2/ = +48° (Dioxan,
c = 0,5%);
1 a-Methoxy-17a-acetoxy-5a-pregnan-3,20-dion;
1 a-Methoxy-17a-acetoxy-5a-pregnan-3,20-dion;
F. 231 bis 234°C, [a]f = +28° (Dioxan,
c = 0,5%);
1 u-Methoxy-21 -acetoxy-Sa-pregnan-l 7a-ol-
1 u-Methoxy-21 -acetoxy-Sa-pregnan-l 7a-ol-
3,ll,20-trion;F. 224 bis 225°C, [α]2/ = +125°
(Dioxan, c = 0,5%).
Beispiel 10
Man arbeitet gemäß Beispiel 9, indem man 17/?-Acetoxyl'-5«-androsten-3-on
mit Orthoameisensäureäthylester und Äthanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
umsetzt. Man erhält das la-Äthoxy-17/i-acetoxy-5«-androstan-3-on;
F. 167 bis 169° C, [u]k = +43° (Dioxan, c = 0,5%). Ausbeute an
kristallinem Produkt: 40%.
Ein Gemisch aus 1 g 17/S-ACeIoXy-Zl1 -Sa-androsten-3-on,
0,7 ml Orthoameisensäureäthylester, 2 ml Allylalkohol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt,' dann gibt man einige Tropfen Wasser zu. Man erhält das la-Allyloxy-17/S-acetoxy-5a-androstan-3-on;
F. 134 bis 137° C, [α]« = +48° (Dioxan, c = 0,5%).
Auf gleiche Weise erhält man das la-Propargyloxy-17£-acetoxy75a-androstan-3-on;
F. 187 bis 1900C, [„]« = +42° (Dioxan, c = 0,5%) und lu-Propoxy-17/3-acetoxy-5a-artdrostan-3-onr
F. 125 bis 128° C, [α]« = +41,5° (Dioxan, c = 0,5%).
Ein Gemisch aus 15 g 17/3-Acetöxy-z)1-5a-androsten-3-on,
1 ml Orthoameisensäuremethylester, 30 ml absolutem Äthanol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure
wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Nach Umkristalli-,
sieren aus Äther—Petroläther erhält man einen Niederschlag von 1 a-Methoxy-17/S-acetoxy-5a-androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 9 beschriebenen Produkt identisch ist. Die Kristallisationsmutterlauge
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand einer fraktionierten Kristallisierung aus Methanol
unterworfen. Man erhält das la-Äthoxy-17/J-acetoxy-5a-androstan-3-on,
das mit dem im Beispiel 10 beschriebenen Produkt identisch ist.
Vergleichsversuch
Wenn man das ^1-5a-androsten-17/J-ol-3-on nur
mit Äthanol bei — 10°C unter den in der,deutschen
Auslegeschrift 1 222 496 beschriebenen Bedingungen umsetzt,, erhält man das "la-Äthoxy-Sa-androstan-17/?-ol-3-on:in
einer Ausbeute von höchstens 20%. Bei Raumtemperatur sind die Ausbeuten noch niedriger.
Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens ist evident.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 1 «-Alkoxy-, 1 α-Alkenyloxy-, 1 α-Alkinyloxy- oder la-Cycloalkyloxy-5«-steroiden,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein , l'-3-Keto-5a-steroid,
in dem der Ring A die Struktur
30
35
40
45
50
55
Ein Gemisch aus 1 g . l'-S
2 ml Äthanol und 0,75 ml Orthoameisensäureäthylester und 7 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen und mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Man erhält in etwa 50%iger Ausbeute das la-Äthoxy-5a-androstan-17/i-ol-3-on; F. 142 bis 144° C,' [«]? = +42,5° (Dioxan, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 3600, 1707, 1165, 1105, 1060 und 875 cm"1.
2 ml Äthanol und 0,75 ml Orthoameisensäureäthylester und 7 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur stehengelassen und mit einigen Tropfen Wasser versetzt. Man erhält in etwa 50%iger Ausbeute das la-Äthoxy-5a-androstan-17/i-ol-3-on; F. 142 bis 144° C,' [«]? = +42,5° (Dioxan, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 3600, 1707, 1165, 1105, 1060 und 875 cm"1.
hat, mit einem entsprechenden aliphatischen oder einem cycloaliphatischen Alkohol und einem
Orthoameisensäureester eines entsprechenden aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols unter
wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines sauren Katalysators bei einer Temperatur unter
6O0C umsetzt, worauf man das Reaktionsgemisch
entweder unter wasserfreien Bedingungen zu einem la,3,3-T.rialkoxy-5a-steroid mit der Struktur des
Ringes A von ' .
RO
in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, oder in Gegenwart von
gegebenenfalls angesäuertem Wasser zu einem 1 α-Alkoxy-3-keto-5a-steroid mit der Struktur des
Ringes A von
in welcher R die vorstehende Bedeutung hat, aufarbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Orthoameisensäureester den Orthoameisensäuremethylester und als Alkohol
Methanol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Raumtemperatur
arbeitet.
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