DE1593699C3

DE1593699C3 - Verfahren zur Herstellung von 1 alpha Alkoxysteroiden der Pregnan serie

Info

Publication number: DE1593699C3
Application number: DE19661593699
Authority: DE
Inventors: Pier Paolo Monza Castelli; Rinaldo Carate Brianza Gardi
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1966-11-18
Filing date: 1966-11-18
Publication date: 1973-09-20
Also published as: DE1593699B2; DE1593699A1

Description

CH₂OX₁

worin R einen Methoxy- oder Äthoxyrest oder ein Sauerstoffatom, vertritt, R₁ ein Methyl- oder Äthyl- ' rest ist, X₁ und X₂ für Wasserstoffatome oder Acetylgruppen stehen, Z einen gegebenenfalls ketalisierten Ketonsauerstoff bedeutet und T für ein Wasserstoffatom oder einen α- oder /S-Methylrest steht, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Methoxy- oder Äthoxyrest ist, die Ringe A und B eine /1^3>5-Ungesättigtheit aufweisen und, falls R ein Ketonsauerstoff ist, der Ring A eine zfMjngesättigtheit aufweist, dadurchgekennzeichnet, daß man ein 3,ll,20-Triketo-17a, 21-dihydroxy-zl^1>4-pregnadien der allgemeinen Formel worin R₁, T, X₁, X₂ und Z die obengenannte Bedeutung haben, überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Raumtemperatur arbeitet.

CH₂OX₁

H₃C ^<r^=zZ . Λ--οχ₂

r—T

35

40

45

worin T, Z, X₁ und X₂ die obige Bedeutung haben, mit Methanol oder Äthanol und Orthoameisensäure-Methyl- oder Äthylester in Gegenwart eines sauren Katalysators bei einer Temperatur unter 6O⁰C im wasserfreien Medium zu einem Ια-3-Dialkoxy-z)³ⁱ⁵-pregnadien der Formel

Aus der deutschen Patentschrift 1222496 ist es bekannt, daß durch Behandeln eines zl'-ß-Keto-5a-androstens mit einem Alkanol eine Anlagerung eines Moleküls des verwendeten Alkohols stattfindet, wobei'man ein la-Alkoxy-S-keto-Sa-androstan erhält. Die Anlagerung findet jedoch nur an die Doppelbindung eines zl^-Ketosystems der 5a-Reihe statt, während die 1-ständige Doppelbindung eines zI^1>4-3-Ketosystems mit Alkoholen nicht reagiert.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Behandeln eines 3,11,20-Triketo- 17a,21 -dihydroxy- J¹'⁴-pregnadiens mit einem Orthoameisensäureester und einem Alkohol ein la,3-Dialkoxy-zl³'⁵-pregnadien erhalten kann, das gegebenenfalls in situ dadurch in ein la-Alkoxy-S-keto-zfSpregnen übergeführt werden kann, daß man dem Reaktionsgemisch wenig, gegebenenfalls angesäuertes Wasser zusetzt.

Die Entstehung der la,3-Dialkoxy-z)^3>5-pregnadiene auf obigem Wege ist um so überraschender, als einerseits das zl^li4-3-Ketosystem gegenüber Alkoholen inert ist, während es andererseits aus den deutschen Patentschriften 1 143 198 und 1 173 897 bekannt ist, daß die 3,1 l,20-Triketo-17a,21-dihydroxy-zl¹'⁴-pregnadiene mit Orthoameisensäurealkylestern nur unter Bildung von 17a,21-Alkylorthoformiaten reagieren.

Die wie oben erhältlichen la-Alkoxysteroide der Pregnanreihe entsprechen der allgemeinen Formel

CH₂OX₁

55

60

65 CH₂OX₁

R₁O

(I)

worin R einen Methoxy- oder Äthoxyrest oder ein

Sauerstoffatom vertritt, R₁ ein Methyl- oder Äthylrest ist, X₁ und X₂ für Wasserstoffatome oder Acetylgruppen stehen, Z einen gegebenenfalls koalisierten Ketonsauerstoff bedeutet und T für ein Wasserstoffatom oder einen α- oder ß-Methylrest steht, mit der Maßgabe, daß, falls R ein Methoxy- oder Äthoxyrest ist, die Ringe A und B eine zl³'⁵-Ungesättigtheit aufweisen und, falls R ein Ketonsauerstoff ist, der Ring A eine zf-Ungesättigtheit aufweist.

Das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein ^,ll^d^
dien der allgemeinen Formel

CH₂OX₁

(Π)

worin T, Z, X₁ und X₂ die obige Bedeutung haben, mit Methanol oder Äthanol und Orthoameisensäure-Methyloder Äthylester in Gegenwart eines sauren Katalysators bei einer Temperatur unter 60⁰C im wasserfreien Medium zu einem Ια-3-Dialkoxyzl^3>5-pregnadien der Formel

CH₂OX₁

RO

(III)

worin R und R₁ Methyl- oder Äthylgruppen darstellen und T, X₁ und X₂ und Z die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, das man als solches isoliert oder im Reaktionsgemisch durch Zusatz von wenig gegebenenfalls angesäuertem Wasser in ein 1 a-Alkoxy-3-ketozl⁴-pregnen der Formel CH OX

(IV)

worin R₁, T, X,, X₂ und Z die obengenannte Bedeutung haben, überführt.

Die Kohlenwasserstoffreste des Alkohols und des Orthoameisensäureesters können gleich oder untereinander verschieden sein. Im ersten Fall erhält man als einziges Reaktionsprodukt eine la-Alkoxyverbindung« deren Alkoxyrest derjenige des Alkohols und des Orthoameisensäureesters ist.

Sind die Alkoxyreste des Alkohols und des Orthoameisensäureesters untereinander verschieden, so erhält man im allgemeinen eine la-Alkoxyverbindung,

ίο deren Alkoxyrest derjenige des Reaktionspartners, der im Reaktionsgemisch in überwiegender Menge vorliegt, ist. Es kann jedoch geschehen, daß neben dem Hauptprodukt auch eine geringere Menge einer la-Alkoxyverbindung erhält, deren Alkoxyrest dem Rest des anderen Reaktionspartners entspricht. Die beiden Endprodukte können z. B. durch fraktionierte Kristallisierung oder durch Chromatographie getrennt werden.

Der Fachmann wird die geeigneten Bedingungen zum Erhalten der besseren Ausbeuten an Endprodukt wählen, es ist jedoch zu bemerken, daß unter den Alkoholen und Orthoameisensäureestern Methanol und bzw. Orthoameisensäuremethylester sehr reaktionsfähig sind, weshalb es zweckmäßig ist, ihre Verwendung auf die Herstellung der la-Methoxyverbindungen zu beschränken.

Die Reaktion kann in einem organischen LösungSr mittel durchgeführt werden. Äther- oder kohlenwasserstoffartige Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Hexan, Isooctan u.a., oder halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, können verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch wird unter wasserfreien Bedingungen 30 Minuten bis etwa 4 Stunden bei einer Temperatur unter 6O⁰C, vorzugsweise unter Rühren, stehengelassen; im allgemeinen nach einer Stunde bei Raumtemperatur ist die Umsetzung beendet.

Am Ende der Reaktion kann das Reaktionsgemisch mit einigen.Tropfen einer Base, insbesondere Pyridin, neutralisiert und das aus einem la,3-Dialkoxyzl^3>5-pregnadien der Formel II bestehende Endprodukt auf übliche Weise, z. B. durch einfaches Abfiltrieren oder durch Umkristallisieren nach Eindampfen des Lösungsmittels oder auch durch Chromatographie isoliert werden. Gegebenenfalls kann das Ausfällen des Endproduktes durch kurzes Stehenlassen im Eisschrank gefördert werden. . Alternativ kann das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen von gegebenenfalls angesäuertem Wasser behandelt werden, worauf man das aus einem la-Alkoxy-S-keto-^-pregnen bestehenden Endprodukt wie üblich isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist von großer praktischer Bedeutung, weil es, je nachdem, eine Blökkierung der zl^li4-3-Ketogruppierung (durch Herstellung der neuen la,3-Dialkoxy-zl³ⁱ⁵-pregnadiene) oder ein Steigerung der Reaktionsfähigkeit des zl^1>4-3-Ketosystems (durch Eliminieren der Doppelbindung in 1-Stellung und Bildung der neuen, reaktionsfähigen 1 a-Alkoxy-zf^-S-ketopregnene) ermöglicht.

Es ist nämlich bekannt,, daß im zl^ll4-3-Ketosystem die 3-Ketogruppe sehr reaktionsträg ist, weshalb der Schutz einer, solchen Gruppierung durch direkte Bildung der Enoläther nicht möglich ist. Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird diese Schwierigkeit nun überwunden.
Die Bedeutung der erfindungsgemäßen 1 a-Alkoxy-

zf^-ß-ketopregnene (IV) und ihrer 3-Alkylenoläther (III) besteht in erster Linie darin, daß sich beide Verbindungstypen leicht durch Hydrolyse in die entsprechenden 3-Keto-zJ^li4-pregnadiene überführen lassen, die ihrerseits die Herstellung von physiologisch aktiven, entzündungshemmenden Steroiden, wie den 6-Halogen -11- oxy - 3 - keto - Δ^{1 Λ} - pregnadienen, ermöglichen und auf andere Weise kaum zugänglich sind.

So kann man beispielsweise zur Syhthese solcher halogenierter Steroide in das Steroidmolekül in 6-Stellung ein Fluoratom einführen, indem man das entsprechende la^-Dialkoxy-zl³'⁵-pregnadien der obigen Formel III mit Perchlorylfluorid behandelt, nachdem man gegebenenfalls vorher die 11-Ketogruppe mit einem Alkaliborhydrid oder mit Lithium und Aluminiumhydrid reduziert hat. Durch anschließende stark saure Hydrolyse kann dann die z!^1>4-3-TCetogruppe leicht wieder hergestellt werden.

Ebenso kann man auch aus den la-Alkoxy-zl⁴-3-ketopregnenen nach Formel IV zu den 6-Fluorderivaten kommen, wenn man sie in entsprechende funktioneile Derivate, wie Ketale, Enamine oder andere Enolderivate, überführt, die fähig sind, die C-6-Stellung zu aktivieren, so daß dort ein Fluoratom eingeführt werden kann. Analoge Umsetzungen führen zu den entsprechenden Chlorderivaten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher.

■ Beispiel 1 ".

Eine Mischung von 5 g Prednison, 25 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, 6 ecm Orthoameisensäuremethylester, 15 ecm absolutem Methanol und 125 mg p-Toluolsulfonsäure wird etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen, dann durch Zugabe von einigen Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert 2,3 g la,3-Dimethoxy - Δ³·⁵ - pregnadien - 17a,21 - diol - 11,20 - dion; F. 204 bis 206⁰C; [ajg = + 50° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel2

In 50 ecm Benzol gibt man 5 g Prednison-17-acetat, 6 ecm Orthoameisensäuremethylester, 15 ecm absolutes Methanol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen, dann mit einigen Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert das la^-Dimethoxy-na-acetoxy-zl³·⁵-pregnadien-21-öl-11,20-dion; F. 200 bis 202° C (Zersetzung), [α] f = - 27° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 3

. Eine Mischung von 1 g Prednison-21-acetat, 5 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,5 ecm Qrthoameisensäureäthylester, 2 ecm absolutem Methanol und 25 mg p-Tolulsulfonsäure wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, dann durch Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert das la,3-Dimethoxy-21 - acetoxy - zl³-⁵ - pregnadien - 17a - öl - 11,20 - dion; F. 256 bis 258° C, [Vp/ = +92° (Dioxan, c = 0,5%).

Bei spi el 4

Eine Lösung von 2,5 g Prednison-21-acetat-20-äthylenketal in 30 ecm Methanol wird mit 6 ecm Orthoameisensäuremethylester und 100 mg Pyridintosylat behandelt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen, durch Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert das la,3-Dimethoxy-20-äthylendioxy-21-acetoxy-zJ^3>5-pregnadien-17a-ol-11-on; F. 174°C (Zersetzung), [α]!? = +31° (Dioxan, c = 0,5%). ■-■

Beispiel 5

Eine Mischung von 5 g Prednison-21-acetat, 25 ecm Dioxan, 8 ecm Orthoameisensäureäthylester, 15 ecm absolutem Äthanol und 100 mg Pyridinchlorhydrat wird etwa 2 Stünden bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen, dann durch Zugabe von einigen Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert das la,3-Diäthoxy-21-acetoxy-zl³'⁵-pregnadien-17a-ol-ll,20-dion; F. 215 bis 218°C [a]f = +94° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiele

Eine Mischung von 5 g Prednison-21-acetat, 10 ecm 25. Methanol, 3,75 g Orthoameisensäuremethylester, und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gibt man unter Rühren einige Tropfen Wasser hinzu. Nach einigen Minuten trennt sich ein kristalliner Niederschlag, der aus reinem la-Methoxy-cortison^l-acetat besteht; F. 215 bis 217°C, [α]? = +193° (Dioxan, c = 0,5%). Dasselbe Produkt wird erhalten, indem man statt des Orthoameisensäuremethylesters den Orthoameisensäureäthylester verwendet.

Beispiel 7

Eine Mischung von 5 g Prednison-21-acetat, 10 ecm Äthanol, 3,75 g Orthoameisensäureäthylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, dann gibt man unter Rühren einige Tropfen Wasser hinzu. Nach einigen Minuten trennt sich ein kristallinischer Niederschlag, der aus reinem la-Äthoxy-cortison-21-acetat besteht; F. 238 bis 24O⁰C, [α]? = +197° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiele

Ein Gemisch aus 1 g loß-Methylprednison-Il-acetat, 5 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,5 ecm Methylorthoformiat, 2 ecm absolutem Methanol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehengelassen. Nach Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 erhält man das la,3-Dimethoxy -16/3 - methyl - 21 - acetoxy - zl³·⁵ - pregnadien-17a-ol-ll,20-dion; Fp. 240 bis 242°C, [a]F = +108° (Dioxan, c = 0,5%).

B eis pi el 9

Ein Gemisch aus 1 g 16^-Methylprednisolon-21-acetat, 5 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,5 ecm Methylorthoformiat, 2 ecm absolutem Methanol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann fügt man unter Rühren etwas Wasser zu und erhält so das 1 «-Methoxyloß-methylcortison^l-acetat; Fp. 196 bis 198⁰C, [α]?? = +198° (Dioxan, c = 0,5%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von la-Alkoxysteroiden der Pregnanserie der allgemeinen Formel

R₁O

worin R und R₁ Methyl- oder Äthylgruppen darstellen und T, X₁, X₂ und Z die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, das man als solches isoliert oder im Reaktionsgemisch durch Zusatz von wenig gegebenenfalls angesäuertem Wasser in ein 1 a-Alkoxy-3-keto-zl⁴-pregnen der Formel