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Verfahren zur Herstellung von cyclischcn 17a,21-Orthoameisensäurcestem
von J4-3-Ketosteroiden Es ist bekannt, daß zur Blockierung der in 17-Stellung von
vielen Corticosteroiden vorhandenen Dihydroxyacetonkette eine Behandlung des 17a,21-Dihydroxysteroids
mit Orthoameisensäureäthylester vorgeschlagen wurde. Nach den Literaturangaben wird
die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur und vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmitteln
unter inerter Atmosphäre in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeflührt, und
man erhält ein 17a,21-Äthoxymethylendioxysteroid, das im alkalischen Medium beständig
und als Zwischenverbindung besonders nützlich ist.
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Die Umsetzung hat einen solchen Verlauf, daß, wenn im Molekül der
der Reaktion mit Orthoameisensäureäthylester unterworfenen Verbindung eine Hydroxygruppe
in 11 -Stellung vorhanden ist, diese unter den obengenannten Reaktionsbedingungen
dehydratisiert wird und das 17a,21-Orthoformiat der entsprechenden -/19(11)-Verbindung
entsteht; so ist die direkte Herstellung des 17a,21-Orthoformiats eines
11 fl-Hydroxysteroids unter diesen Bedingungen unmöglich.
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Ferner entsteht, wenn während der Umsetzung mit Orthoameisensäureäthylester
im Molekül eine -14-3-Ketogruppierung vorhanden ist, zusammen mit der Bildung des
cyclischen Orthoformiats eine gleichzeitige Enolverätherung in 3-Stellung, und man
erhält ein 3-Äthoxy-A3,5-pregnadien-17a,21-äthylorthoformiat. Wegen dieser Veränderung
der A-1-3-Ketogruppierung verhindert das Verschwinden der 3-Ketogruppe, die die
2-Stellung des Steroidmoleküls bekanntlich aktiviert, zahlreiche Umsetzungen, für
die die 17,21-Orthoformiate besonders geeignet sind, wie z. B. die Einführung einer
Methylgruppe in 2-Stellung, die Anwendung einer Claisen-Kondensation.
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Da der größte Teil der biologisch bedeutenden Corticosteroide eine
A4-3-Ketogruppierung und manchmal auch eine Ilfl-Hydroxygruppe enthält, geschieht
es oft, daß, wenn man die 17-ständige Dilivdroxyacetonkette durch Umsetzung mit
Orthoameisensaureäthylester schützen soll. eine Veränderup -im Gerüst der
Ausgangsverbindung entsteht, die Z
oft 'irreversibel ist, und die so erhaltenen
Verbindun-.-en können für weitere. bestimmte Umwandlungen nicht mehr verwendet werden.
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Es sind noch weitere Methoden zum Schutz der 17-ständigen Dihydroxyacetongruppierung
bekannt. Zum Beispiel kann ein 17a,21-Dihvdroxy-20-ketosteroid mit Formaldehyd zu
einem 17.20,20,21-bis-Methylendioxydsteroid umgesetzt werden (Journ. Org. Chem..
Bd. 26, 1961, S. 520, deutsche Auslegeschriften 1076 128 und
1072 662, USA.-Patentschriften 2 888 456 und 2 888 457), aber
auch in diesem Fall kann eine eventuell vorhandene 11 fl-Hydroxygruppe geschädigt
werden. Diesbezüglich wird im Journ. Org. Chem., Bd. 26, 1961, S. 521, angeführt,
daß sich bei der Umsetzung des Hydrocortisons mit Formalin das 17,20;20,21
-bis-Methylendioxyderivat des Hydrocortisons mit einer Ausbeute von 40% bildet und
daß daneben in ungefähr gleicher Ausbeute ein anderes Derivat erhalten wird, das
nach dieser Literaturstelle die Struktur eines 11 -Methoxymethyläthers aufweist.
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Nach einer anderen Methode kann man ein 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroid
mit 2,2-Dimethoxypropan zu einem 17a,21-Isopropylydendioxysteroid umsetzen (Journ.
Am. Chem. Soc., Bd. 83, 1961,
S. 756). Auch in diesem Fall bildet sich
durch Behandlung eines "14-3-Keto-17a,21-dihydroxysteroids mit 2,2-Dimethoxypropan
neben dem erwarteten 17,21-Acetonid auch ein 3-Enoläther. Die anfallende Menge dieses
Nebenproduktes steigt beträchtlich bei einer längeren Reaktionszeit, und nach einer
gewissen Zeitspanne wird praktisch nur das letztere Derivat erhalten. Dies geht
so weit, daß ein allgemeines Verfahren vorgeschlagen wurde, nach dem die Enoläther
durch Umsetzung von A4-3-Ketosteroiden mit
2,2-Dimethoxypropan erhalten
werden (Journ. Org. Chem., Bd. 26, 1961, S. 3925).
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Es wurde nun gefunden, daß niedrige Orthoameisensäurealkylester, insbesondere
der -methyl-oder -äthylester von gegebenenfalls Ilfl-hydroxylierten J4-3-Ketosteroiden
erhalten werden können, ohne im Molekül der Ausgangsverbindungen Veränderungen hervorzurufen,
indem man die Umsetzung mit dem Orthoameisensäureester unter bestimmten Bedingungen
durchführt.
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Nach der Erfindung erhält man die neuen 17«,21-Alkoxymethylendioxysteroide
der allgemeinen Formeln
worin X eine Methylen-, fl-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe, Y Wasserstoff oder
Fluor und R eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet.
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Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man das freie 17(,t.21-Dlhydroxysteroid
mit einem niedrigen Orthoameisensäurealkylester, insbesondere dem -methyl- oder
-äthylester, in einem organischen nichtalkoholischen Lösungsmittel bei erhöhter
Temperatur und in Gegenwart eines sauren Katalysators um-
setzt.
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Die Reaktionstemperatur kann zwischen 60 und 130 -
C liegen, deshalb ist es zweckmäßig, ein Lösungsmittel mit Siedepunkt über
60'C zu verwenden. Diinetliylformainid ist das bevorzugte Lösungsmittel,
man kann aber auch einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und dessen Homologe, Hexan,
Isooctan, oder auch ein halogenhaltiges Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
verwenden.
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Der verwendete saure Katalysator ist insbesondere eine aromatische
Sulfonsäure, wie Toluol-, Benzol-oder Naphthalinsulfonsäure, oder eine Lewissäure,
wie SnC14 oder SbC#. Man kann auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren,
wie Pyridinchlorhydrat, verwenden.
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Zur Durchführung der Reaktion werden das Ausgangs-17a,21-diol, der
niedrige Orthoameisensäurealkylester, vorzugsweise der -rnethyl- oder -äthylester,
und der Katalysator in dem gewählten Lösungsmittel in einem mit absteigendem Kühler
versehenen Gefäß gelöst. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 1 bis 4 Stunden
vollständig. Die verbleibende Lösung wird durch Zugabe von geringen Mengen eines
basischen Mittels, beispielsweise Pyridin, abgestumpft, und das Endprodukt wird
aus der Mischung üblicherweise, z. B. durch Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel, abgetrennt.
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Unter den Arbeitsbedingungen des vorliegenden Verfahrens verläuft
die Umsetzung praktisch quantitativ zur Bildung der cyclischen Orthoameisensäureester.
Insbesondere bilden sich die Enoläther nicht einmal als papierchromatographisch
beweisbare Spuren, und in 9(I1)-Stellung entsteht keine Dehydrafisierung.
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Es ist bemerkenswert, daß während der Bildung der cyclischen Orthoameisensäureester
der Formeln I und 11 eine neue Asymmetrie entsteht, nämlich an dem Brückenkohlenstoffatom
zwischen den Sauerstoffatomen in 17- und 21-Stellung. Deswegen bestehen zwei
Formen dieser Orthoester, die durch den [al, -Wert und Schmelzpunkt charakterisiert
werden können.
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Die Herstellung des einen oder des anderen der beiden Stereoisomeren
kann ausgeflihrt werden, indem man den Katalysator für die Umsetzung zweckmäßig
wählt. Es wurde gefunden, daß in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure,
die Form mit dem kleineren [a] #, -Wert entsteht, während man in Gegenwart eines
Salzes einer organischen Base mit einer Mineralsäure, wie Pyridinchlorhydrat, die
Form mit dem höheren [al,> -Wert erhält.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele
veranschaulicht, wobei man das bei der durch eine aromatische Sulfonsäure katalysierten
Umsetzung erhaltene Stereoisomere (kleinerer [a] -Wert) als Form 1 und das
bei der durch ein Salz einer organischen Base mit einer Mineralsäure katalysierten
Umsetzung erhaltene Stereoisomere (höherer fal.3-Wert) als Form 11
bezeichnet.
Beispiel 1
In einen mit absteigendem Kühler versehenen Kolben setzt man eine
Mischung von 1,5 g Predniso-Ion, 3 mg p-Toluolsulfonsäure und
600 cm3 wasserfreiem Benzol, worin man tropfenweise 1,2 cm3 Orthoameisensäuremethylester
hinzufügt. Die Mischung wird abdestilliert, bis das Volumen der Lösung etwa 200
CM3 geworden ist. Man stumpft die p-Toluolsulfonsäure mit einigen Tropfen Pyridin
ab und dampft im Vakuum ein. Der mit wenigem Methanol aufgenommene Rückstand liefert
den Prednisolon-17a,21-methylorthoameisensäureester (Form 1); F. 221 bis
223'C; [(x]" - -97' (Dioxan).
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Unter denselben Bedingungen, wenn man als Katalysator Pyridinchlorhydrat
statt der p-Toluolsulfonsäure verwendet, erhält man Prednisolon-17a, 21
- methylorthoameisensäureester (Form 11);
F. 140 bis 142'C; [(j], #
-1-130' (Dioxan).
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Wenn man den Orthoarneisensäuremethylester durch Orthoameisensäureäthylester
ersetzt, erhält man Prednisolon-17a,21-äthylorthoameisensäureester als Form
1 mit Schmelzpunkt 198 bis 200'C, [a], = +85' (Dioxan),
bzw. Form 11 mit Schmelzpunkt 140 bis 142'C, [a],> # --##--124' (Dioxan).
Beispiel
2 In einem mit absteigendem Kühler versehenen Kolben löst man 2g VerbindungS
(A4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion), 5 mg p-Toluolsulfonsäure und
1,8 em3 Orthoameisensäureäthylester in 2 CM3 Dimethylformamid. Man
erhitzt die Mischung 3 Stunden bei HO'C, stumpft die p-Toluolsulfonsäure
mit wenigen Tropfen Pyridin ab und dampft im Vakuum ein. Der mit Äthanol aufgenommene
Rückstand liefert das Verbindung-S-17a,21-äthylorthoformiat (Form I) als
Öl; [al" = -- ' #-93' (Dioxan).
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Unter denselben Bedingungen, wenn man als Katalysator Pyridinchlorhydrat
statt der P-Toluolsulfonsäure verwendet, erhält man Verbindung-S-17a,21-äthylorthoformiat
(Form II); F. 147 bis 149'C; [al, = -IF 144' (Dioxan). Beispiel
3
Man setzt in einen mit absteigendem Kühler versehenen Kolben eine Lösung
von 2,5 g Hydrocortison, 10 mg Pyridinchlorhydrat, 2 cm3 Orthoameisensäureäthylester
in 2,5 em-3 Dirnethylformamid. Man erhitzt die Mischung etwa 3 Stunden
bei 115'C; dann neutralisiert man die Lösung und dampft sie im Vakuum ein.
So erhält man Hydrocortison-17a, 21-äthylorthoformiat (Form 11); F.
195 bis 197'C; [a], = +170'(Dioxan).
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Wenn man auf gleiche Weise arbeitet und Benzoesäure statt des Pyridinchlorhydrats
als Katalysator verwendet, erhält man Hydrocortison-17a,21-äthylorthoformiat (Form
1); F. 130 bis 133'C; =- + 120' (Dioxan). Beispiel 4 Eine Mischung
von 2g Cortison, lOmg Sulfosalicylsäure, 2 cm3 Orthoameisensäureäthylester
und 600 em3 Isooctan wird in einen mit absteigendem Kühler versehenen Kolben
gegossen. Man destilliert 450 CM3 der Mischung ab, dann stumpft man mit einigen
Tropfen Triäthylamin ab; anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein.
Der mit Methano) aufgenommene Rückstand liefert Cortison-17a,21-äthylorthoformiat
(Form 1); F. 187
bis 188'C, [a]" = +163' (Dioxan).
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Verwendet man als Katalysator Triäthylaminchlorhydrat statt der Sulfosalicylsäure
unter denselben Bedingungen, so entsteht Cortison-17a,21-äthylorthoformiat (Form
Il); F. 164 bis 166'C; [al, = + 198'
(Dioxan). Beispiel 5
3g
9a-Flourprednisolon, lOmg p-Toluolsulfonsäure, 3cm3Dimethylformamid und 3cm3Orthoameisensäureäthylester
werden in einem mit absteigendem Kühler versehenen Kolben auf HO'C erhitzt. Nach
4stündigem Erhitzen wird die Lösung durch Zugabe einiger Tropfen Pyridin abgestumpft
und dann im Vakuum eingedampft. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert
9a-Fluor-predniso-Ion-17a,21-äthylorthoformiat (Form I); F. 212 bis 214'C; [al,
= + 85' (Dioxan).