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Verfahren zur Herstellung neuer Enoläther von
3-Keto-5 a-androstanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Enoläther von 3-Keto-5et-androstan- derivaten der allgemeinen Formel :
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worin R einen aliphatischen, 5-18 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, oder einen
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auf. Sie besitzen eine lipotrope und eine gute anabolische Wirksamkeit. Obwohl sie eine schwach androgene Nebenwirkung aufweisen, zeigen sie eine antagonistische Wirksamkeit gegenüber den gonadotropen Hormonen des Hypophysenvorderlappens, und sind daher zur Herabsetzung der Hypophysenhormonproduk-
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einen-cholanthren.
Diese Alkylenoläther des Androstanolons und Norandrostanolons können daher per os oder parenteral verabreicht, zur Unterstützung der Therapie von hormonabhängigen, Neoplasmen, wie z. B. Mammaoder Prostatacarcinom, verwendet werden.
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Erfindungsgemäss werden diese neuen Enoläther in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, RundR die oben genannte Bedeutung haben, stufenweise in beliebiger Reihenfolge mit einem Mol Wasserstoff je Mol Steroidverbindung in Gegenwart eines Katalysators der VIII. Gruppe des periodischen Systems hydriert und mit dem Alkohol der Formel ROH, worin R die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators umäthert, anschliessend gegebenenfalls, nur wenn R Sauerstoff ist, die so erhaltene Verbindung mit einem Metallhydrid reduziert oder mit einem Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkaliacetylen umsetzt.
Bevorzugte Katalysatoren sind Palladium auf Calciumcarbonat bzw. Aluminiumoxyd oder PalladiumKohle. Geeignete Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung sind Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Hexan u. ähnl. Die Hydrierungsstufe ist beendet, wenn ein Mol Wasserstoff je Mol des umgesetzten 3-Enoläthers aufgenommen wurde.
Die Umsetzung der entsprechenden Enoläthyläther mit einem aliphatischen, 5 - 18 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkohol, oder mit einem cycloaliphatischen oder arylaliphatischen Alkohol erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. die aromatischen Sulfonsäuren, wie Toluol-, Benzol-, Naphthalen-, Antrachinonsulfonsäure oder Sulfosalicylsäure oder einer Lewissäure, wie SnCI oder SbCl bzw. von Salzen organischer Basen mit Mineralsäuren, wie Pyridinchlorhydrat oder Trialkylammoniumchlorhydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol und seinen Homologen, Cyclohexan, Isooctan oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Äthylenbromid, Chloroform, Tetrachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff bzw. in Dimethylformamid.
Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, um das abgespaltene Äthanol aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Der gewünschte, höhere Enoläther wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels und nachfolgende Umkristallisierung in üblicher Weise isoliert.
Die Aufeinanderfolge der beiden Reaktionsstufen ist auf den Enderfolg ohne Einfluss.
Enthält das entstehende Steroidderivat eine 17-ständige Ketogruppe, so kann es nötigenfalls einer weiteren Reaktionsstufe unterworfen werden, um die 17-Ketogruppe mit Metallhydrid, z. B. durch Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in eine Hydroxygruppe umzuwandeln. Die allenfalls nach bekannten Methoden durch Behandlung mit dem Anhydrid oder Chlorid einer organischen Carbonsäure verestert werden kann. Ausserdem kann eine solche Verbindung mit einem Alkylmagnesiumhalogenid zum entsprechenden 173-Hydroxy-17a-alkyl-derivat bzw. durch Umsetzung mit einem Alkaliacetylen, z. B.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 : 0. 2 g Palladiumoxyd auf Calciumcarbonat (l'%) Pd) werden in einer Mischung von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 3 cm3 Methanol suspendiert und mit Wasserstoff hydriert. Dann fügt man eine Lösung von 1 g 3-Äthyl-enoläther des Androstendions in 10 cm3 Tetrahydrofuran hinzu und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur (etwa +250C) hydriert, bis 1 Mikromol Wasserstoff je Mikromol Ausgangsstoff gebraucht wird. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mischung wird im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand, nach Umkristallisieren aus Methanol, besteht aus Äthyl-enoläther des 5a-Androstan- - 3, 17-dions, F. 110-113 C ; [ct] D = +113 (Dioxan).
Diese Verbindung (1 g) wird mit 300 cm3 Benzol, 2, 5 cm3 Cyclopentanol und 30 mg p-Toluolsulfonsäure zum Sieden gebracht. Nach Abdestillieren von 250 cm* Benzol werden der verbliebenen Mischung einige Tropfen Pyridin zugegeben und das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig entfernt. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstandions,
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- 141 C, [ a ]D = +122 (Dioxan).schmilzt ; [α]D = +63 (Dioxan).
Eine Lösung von 1 g 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstan-17ss-ol-3-ons in 10 cm Pyridin wird mit 5 cm3 Propionsäureanhydrid behandelt, um 3-Cyclopentyl-enoläther des Androstanolonpropionats herzustellen. F. 109-113 C, [α]D = +27,5 (Dioxan).
Beispiel 2 : 1, 5 g 3-Äthyl-enoläther von Testosteronpropionat in 150 cm Benzol werden mit 4 cm3 n-Octylalkohol und 20 mg p-Toluolsulfonsäüre gemischt. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel so lange abdestilliert, bis der während der Austauschreaktion sich bildende Äthylalkohol vollständig entfernt ist. Der verbliebenen Lösung setzt man einige Tropfen Pyridin zu und engt die Mischung im Vakuum ein. Der im wesentlichen aus n-Octyl-enoläther des Testosteronpropionats bestehende Rückstand wird in 10 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat wie im Beispiel l hydriert, wobei der 3-n-Octyl-enoläther des Androstanolonpropionat, F. 35-40 C, [et] D = +16,5 (Dioxan) entsteht.
Ersetzt man in diesem Beispiel 3-Äthylenoläther des Testosteronpropionats durch 3-Äthyl-enoläther
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schung liefert den Octyl-enoläther des Androstendions.
Diese Verbindung (0, 9 g) wird in 12 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur (etwa 18 C) in Gegenwart von 0, 2 g Palladium auf Aluminiumoxyd hydriert. Nach üblicher Isolierung erhält man den n-Octyl-enoläther des Androstandions, der bei 67-689C schmilzt ; [ c] D = +99, 50 (Dioxan).'-
Auf diese Weise erhält man den CyclQpentylpropylenoläther des Androstandions ; F. 101-103 C, a 1 D = +1010 (Dioxan).
Beispiel 4 : 5 g Äthyl-enoläther des Testosterons werden wie im Beispiel l hydriert und der entstandene Äthyl-enoläther des 5α-Androstan-17ss-ol-3-ons, F. 88 - 90 C, [α]D +52 (Dioxan), wird mit 5 cm3 Cyclohexanol in 400 cm3 Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel bis zu 1/4 des Anfangsvolumens abdestilliert. Die verbleibende Lösung wird mit Pyridin abgestumpft und im Vakuum eingeengt. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert den
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[ < ] Dn-Heptylalkohol und 40 mg p-Toluol-sulfonsäure gemischt. Die Mischung wird zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel so lange abdestilliert, bis der während der Austauschreaktion gebildete Äthylalkohol vollständig entfernt ist.
Der verbliebenen Lösung setzt man einige Tropfen Pyridin zu und engt die Mischung im Vakuum ein. Der im wesentlichen aus n-Heptyl-enoläther des Testosterons bestehende Rückstand wird in 10 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aluminiumoxyd wie im Beispiel 1 hydriert. So erhält man den n-Heptyl-enoläther des α-Androstan-17ss- - ol-3-ons, F. 53-55OC, 1 a 3 D = +440 (Dioxan).
Auf gleiche Weise erhält man die folgenden Enoläther des 5α-Androstan-17ss-ol-3-ons:
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<tb> n-Octyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 58-60 C, <SEP> [c <SEP> ] <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 400 <SEP> (Dioxan) <SEP>
<tb> iso-Octyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 94-95 C, <SEP> [α]D <SEP> = <SEP> +19 <SEP> (Dioxan)
<tb> n-Nonyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 56-58 C, <SEP> [α]D <SEP> = <SEP> +40 (Dioxan)
<tb> n-Decyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 48-50OC, <SEP> cL <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 420 <SEP> (Dioxan)
<tb> n-Undecyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 62-63 C, <SEP> [α]D <SEP> = <SEP> +30 (Dioxan)
<tb> n-Dodecyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 68-69 C, <SEP> [α]D=+40,5 <SEP> (Dioxan)
<tb> Miristyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 73-74 C, <SEP> [α]D=+25 <SEP> (Dioxan)
<tb> Cetyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 72-74 C, <SEP> [α
]D=+30,5 (Dioxan)
<tb> Stearyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 69-700C, <SEP> [c < ] <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 250 <SEP> (Dioxan) <SEP>
<tb> Cyclopentyl-propyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 74-76 C, <SEP> [α]D=+37,5 <SEP> (Dioxan)
<tb> Benzyl-enoläther <SEP> F. <SEP> 129-131 C, <SEP> ct <SEP> D <SEP> = <SEP> + <SEP> 17,5 <SEP> (Dioxan)
<tb>
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Beispiel 6:
1,5 g 3-Äthyl-enoläther des Testosteronpropionats werden wie im Beispiel 1 hydriert und der entstandene Äthyl-enoläther des 5α-Androstan-17ss-ol-3-on-17-propionats, F. 123-127 C, [ cx ] D = +140 (Dioxan), wird mit 3 cm3 n-Heptyl-alkohol in 200 cm3 Benzol wie im Beispiel 4 beschrie-
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äther des Testosteronacetats hydriert und die nachfolgende Austauschreaktion mit iso-Octylalkohol durchführt, so erhält man den iso-Octyl-enoläther des 5a-Androstan-17ss-ol-3-on-17-acetats. F. 66-67 C, [α]D=+5 (Dioxan).
Beispiel 7 : 2 g 2cx-Methyltestosteron werden mit 2 cm3 Orthoameisensäureäthylester, 4 cm absolutem Äthanol und 20 mg p-Toluol-sulfonsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann in eine siedende Mischung von 300 cm3 Benzol und 7 cm3 n-Amylalkohol gegossen. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, setzt der verbleibenden Lösung einige Tropfen Pyridin zu und destilliert das restliche Lösungsmittel bei Unterdruck vollständig ab. Der mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert den n-Amyl-enoläther des 2α-Methyltestosterons, F. 108 bis 110 C, [α]D = -97,5 (Dioxan).
Diese Verbindung wird wie im Beispiel 2 hydriert und man erhält den 3-n-Amyl-enoläther des 2α-Methyl-5α-androstan-17ss-ol-3-ons, F. 65-67, 5 C, [c ] D = +28 C (Dioxan).
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hält man den n-Dodecylenoläther des 2α-Methyl-androstan-17ss-ol-3-ons, F. 54-56 C.
Beispiel 9: Einer Lösung von 11 g Methylmagnesiumbromid in 60 cm3 getrocknetem Äther fügt man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 1, 5 g n-Amyl-enoläther des Androstandions, F. 91-93 C, [ cx ] D = +1160, der aus dem entsprechenden n-Amyl-enoläther des Androstendions durch Hydrierung nach dem Beispiel 2 hergestellt worden war, in 30 cm3 wasserfreiem Benzol hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Grignardkomplex wird mit wässeriger piger Ammoniumchloridlösung zersetzt und die abgetrennte organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der mit verdünn-
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17ss-ol-3-ons,82-84 C, [K] D = +25 (Dioxan).
Beispiel 10 : 2 g Äthyl-enoläther des 17α-Methyltestosterons werden nach dem Beispiel 1 hy- driert. 1 g des so erhaltenen 3-Äthyl-enoläther des 5α-Androstan-17α-methyl-17ss-ol-3-ons, F. 98 bis 99 C, [α]D = +11,5 (Dioxan), (1 g) wird mit 300 cm3 Benzol, 2,5 cm3 Cyclopentanol und 30 mg Pyridinchlorhydrat zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren von 250 cm3 Benzol, werden einige Tropfen Pyridin zugegeben und das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig abdestilliert.
Durch Umkristalli-
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hydriert. 1, 1 g des so erhaltenen 3-Äthyl-enoläthers des 19-Nor-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetats, F. 92-95 C, [ < x] D = +80 (Dioxan), wird mit 300 cm3 Benzol, 2,5 cm3 Cyclopentanol und 30 mg
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