AT243446B - Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von Δ<4>-3-Ketosteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von Δ<4>-3-Ketosteroiden

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AT243446B
AT243446B AT334760A AT334760A AT243446B AT 243446 B AT243446 B AT 243446B AT 334760 A AT334760 A AT 334760A AT 334760 A AT334760 A AT 334760A AT 243446 B AT243446 B AT 243446B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von   . 4-3-Ketosteroiden   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   Enoläthern   von   Â 4 -3-Ketosteroiden,   der   Androstan-und   Pregnanreihe mit der nachstehenden Teilformel der Ringe A und B 
 EMI1.1 
 worin R einen aliphatischen nicht substituierten mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen 5-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen aliphatischen 1-2 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, der im Molekül durch Halogen oder eine Alkoxy-, Carboy-,   Carbalkoxy-oder Nitrogruppe   weitersubstituiert sein kann, einen arylaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der im Arylkern durch Halogen oder eine Alkoxy-, Carboxy-,

   Carbalkoxy-oder Nitrogruppe weitersubstituiert sein kann oder auch einen Arylrest und R'Wasserstoff oder Methyl bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man das entsprechende   D. 4 -3 -Ketosteroid   mit Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von wasserfreiem Äthanol umsetzt, dann den so erhaltenen Äthylenoläther mit einem alkoholischen oder phenolischen Hydroxyderivat der Formel ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, anschliessend gegebenenfalls, wenn in der 17-Stellung des so er-   haltenen Steroidenoläthers   ein Ketosauerstoff vorliegt, das erhaltene Produkt mit einem Alkylmagnesium- 
 EMI1.2 
 Acylierungsmittel verestert. 



   Die neuen Verbindungen besitzen unerwartete biologische Eigenschaften, die oft gesteigert und manchmal verschieden im Vergleich mit den der freien Ketone sind. 



     Es ist vorteilhaft, dass manA -Androsten-3, 17-dion   mit Orthoameisensäureäthylester kalt umsetzt, dann den erhaltenen Androstendionäthylenoläther mit einem alkoholischen oder phenolischen Hydroxyderivat der Formel ROH, worin R die im Anspruch 1 erklärte Bedeutung hat, umsetzt, anschliessend die so erhaltene Verbindung mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und den so erhaltenen Enol- äther des   17&alpha;-Methyltestosterons   isoliert. Die Reaktion wird in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Isooktan, Tetrahydrofuran, Dioxan   u. ähnl.   oder in einem organischen, halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform oder   Tetrachloräthan u. ähnl. durchgeführt.   



   Weiters ist es von Vorteil, wenn die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie aromatische   Sulfonsäure, Lewissäure   oder   einesSalzes   einer organischen Base mit   einer Mineralsäure   durchgeführt wird. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 oben genannten Lösungsmittel suspendiert oder gelöst ist, aus dem Alkohol (bzw. Phenol), der zur Durchführung der Umätherung gewählt wurde, und dem saueren Katalysator besteht, wird in einem mit Rückflusskühler oder absteigendem Kühler versehenen Kolben zum Sieden erhitzt, dann wird von der Mischung ein gewisser Teil abdestilliert, bis das ganze Äthanol, das sich während der Reaktion bildet, übergegangen ist. Die Dauer der Destillation hängt natürlich vom Volumen des angewendeten Lösungsmittels und von der Menge des umgesetzten Äthylenoläthers ab.

   Wenigstens 2/3 des Anfangsvolumens der Lösung sollen abdestilliert   werden ; man   kann dann sicher sein, dass der Äthylalkohol aus dem Reaktionsgemisch vollkommen abdestilliert wurde. Die restliche Lösung wird durch Zusatz einer schwachen organischen Base, wie z. B. Pyridin, leicht alkalisch gemacht und dann bis zu kleinem Volumen konzentriert, wobei die Kristallisation des Enoläther durch Zusatz von Methanol, Äthanol, Hexan und andern Lösungsmitteln dieser Art vorteilhaft erleichtert werden kann. 



   Gegebenenfalls kann man den so   erhaltenen Enoläther einer der vorstehend geschilderten Acylierungs-,     Kondensations- oder   Additionsreaktion unterwerfen, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Enoläther, wie   z. B.   die Amyl-, Hexyl-, Heptyl- usw. bis zu Undecylenoläther, die mit den üblichen Enolverätherungsmethoden nicht erhalten werden können, herzustellen, und ferner die Ausbeuten in der Herstellung von andern Enoläthern, die mit der direkten Enol-Verätherungsmethode mit allgemein befriedigenden Ergebnissen erhaltbar sind, zu verbessern. Das erfindungsgemässe Verfahren gibt ausserdem die Möglichkeit, die Reaktionsdauer bedeutend zu verkürzen, da die normalerweise 15-20 h dauernde Reaktion nun viel rascher verläuft (einige Stunden sind mehr als ausreichend zur Umwandlung des    b,. 4 -3-Ketons,   in den Enoläthyläther und dann in den entsprechenden, gewünschten Enoläther). 



   Ein Vorteil der Erfindung ist, dass es nicht notwendig ist, den durch Umsetzung mit Orthoameisensäureester erhaltenen Enoläthyläther zu isolieren und zu reinigen und ihn dann der oben genannten Um- ätherungsreaktion zu unterwerfen. Die Reaktion wird zweckmässig in der   Reaktionslösung des 4 -3-Ketons   mit dem Orthoameisensäureäthylester durchgeführt und auf die Mischung ein Überschuss des gewünschten Alkohols in Gegenwart eines saueren Katalysators in einem unpolaren Lösungsmittel einwirken gelassen. 



  Die obige Reaktion liefert Ausbeuten an Enoläther, die diejenigen übertreffen, die erhalten werden, wenn man von reinem 3-Enoläthyläther ausgeht. 



   Wie schon oben beschrieben, zeigen die Enoläther der Ketosteroide der Formel 1 unerwartete biologische Eigenschaften, die oft im Vergleich mit dem freien Keton, gesteigert oder verändert sind. 



   Insbesondere besitzen die   Alkyl- und Cycloalkylenoläther   des   17ct - Methyltestosterons   mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bei peroraler Verabreichung androgene und anabole Wirksamkeiten, die die des freien Ketons bedeutend übertreffen. 



   Gleichfalls zeigen die   Alkyl- und Cycloalky1enoläther   des Progesterons und des   17 ct -Hydroxy und   Acetoxyprogesterons, bei peroraler Verabreichung eine ausserordentlich hohe gestagene Wirkung, die die der freien Hormone übertrifft. Das gilbt auch für die Enoläther des   17 ct - Athinyl-19 -nortestosterons.   



   Auch die Enoläther des Cortisons und Hydrocortisons besitzen biologische Eigenschaften, die sich von den der freien Ketone unterscheiden. Bei parenteraler Verabreichung besitzen sie nicht mehr die strophierende Wirkung des Cortisons und Hydrocortisons auf das Granulationsgewebe und bei peroraler Verabreichung eine glucocorticoide und   entzündlichwidrige Wirksamkeit,   die vielfach grösser als die der freien Hormone und etwa gleich der Wirksamkeit des Prednisons und Prednisolons ist. 



   Dagegen besitzen die subkutan verabreichten Enoläther des Testosterons nicht mehr die typischen androgenen und anbolischen Eigenschaften. Trotzdem sind sie wirksamer als das Testosteron und seine Ester zur symptomatischen Behandlung des Carcinoms, besonders des Mammacarcinoms. 



   Die Enoläther des   19-Nortestosterons,   zeigen keine androgen Wirksamkeit, während die anabole Wirksamkeit des freien Ketons fast völlig erhalten bleibt. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. 



   Beispiel 1 : Einer siedenden Lösung von 37 cm3   Cyclohexanol und 450 mg p-Toluolsulfonsäure   in   2, 5 l   Benzol, fügt man 17 g Enoläthyläther des Androstendions (Schmp.   149 - 1510)   hinzu, der aus dem Androstendion durch Behandlung mit Orthoameisensäureäthylester mit   95% niger   Ausbeute erhalten wird. 



   Die Mischung wird gekocht und gleichzeitig 25 min lang verdampft, so dass das gebildete Äthanol mit dem Benzol azeotropisch abdestilliert wird. Der restlichen Lösung werden dann   0, 6 cm3   Pyridin hinzugefügt, man verdampft im Vakuum bis zur Trockene, nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



   Es werden   13, 6   g Enolcyclohexyläther des Androstendions erhalten. Schmp.   163 - 1650C - Ausbeute   83%. 



   Wenn dieselbe Verbindung durch direkte Behandlung des freien Androstendions mit Cyclohexanol dargestellt wird, so liegen die Ausbeuten bei den günstigsten Bedingungen nicht über 65% d. Th. 



   Der so erhaltene Cyclohexyl-enoläther des Androstendions wird einer Grignardsreaktion, um den entsprechenden Enolcyclohexyläther des   17 a -Methyltestosterons   herzustellen üblicherweise unterworfen. 
 EMI3.2 
 chlorid behandelt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels liefert der Rückstand   3,     5 g Cyc1ohexyl-enol-     äther des 17&alpha;-Methyltestosterons;   Schmp.   142-144 C, [&alpha;]D = -136 (Dioxan).   



   Beispiel 2 : Nach dem im Beispiel l beschriebenen Verfahren werden die folgenden Enoläther des Androstendions hergestellt : 
Tabelle 1 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;k]D 
<tb>  C. <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 144-147 <SEP> -77,5
<tb> sec.

   <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 132-134, <SEP> 5-81 <SEP> 
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 104-106 <SEP> -76
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 113-115-71, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 85-87 <SEP> -73
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 87-90 <SEP> -69
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 119-121 <SEP> -67
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 83-85-65, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> (1, <SEP> 3-Dimethyl)

  -butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 124 <SEP> -84
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 66-67-71
<tb> 4-Chlorbutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 111 <SEP> -66
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 181-183-88, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Androstendions <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 143 <SEP> -67 <SEP> 
<tb> 
 und nachher in den entsprechenden, folgenden Enoläthern des   17a-Methyltestosterons umgewandelt :  
Tabelle 2 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;

  ]D 
<tb>  C. <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17ct-Methyl-testosterons <SEP> 128-130--139 <SEP> 
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a <SEP> -Methyl-testosterons <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 134 <SEP> -145 <SEP> 
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterpns <SEP> 96-98-134, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Isoamyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Methyl-testosterons <SEP> 121-125-134 <SEP> 
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a <SEP> -Methyl-testosterons <SEP> 79'- <SEP> 81 <SEP> -131 <SEP> 
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17ct-Methyl-testosterons <SEP> 85-89-120 <SEP> 
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 102-130 <SEP> -134
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;

  -Methyl-testosterons <SEP> 106-107 <SEP> -129,5
<tb> (1, <SEP> 3-Dimethyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 113-115 <SEP> -135
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 62-64 <SEP> -123,5
<tb> (4-Chlor)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 90-93 <SEP> -110
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 148-152 <SEP> -150
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Methyl-testosterons <SEP> 149-151 <SEP> -140
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Beispiel8 :EinerMischungvon600cm3wasserfreiemBenzolmit6cm3n-Hexanolwerden0,15g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um allfällige Feuchtigkeitsspuren azeotropisch zu entfernen.

   Dann gibt man dem Reaktionsgemisch 3 g 3-Enoläthyläther des Testosteronphenylpropionats (Schmp. 107 - 108) hinzu und die Destillation wird etwa 30 min lang fortgesetzt, so dass das während der Reaktion gebildete Äthanol völlig entfernt wird. Der restlichen Lösung fügt man 0,5 cm3 Pyridin hinzu, und dampft im Vakuum ein. Der   Rückstand   wird mit Äther aufgenommen, getrocknet, abgesaugt und dann aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Der n-Enolhexyläther des Testosteronphenylpropionats schmilzt bei   85-86 , [&alpha;]D=-89    (Dioxan). Die Ausbeute ist mehr als 90% d. Th. 



   Auf die gleiche Weise werden die folgenden Enoläther des freien und veresterten Testosterons hergestellt : 
Tabelle 3 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;]D 
<tb>  C. <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> -123,5
<tb> Isobutyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 118-120-122
<tb> sec.

   <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109 <SEP> -112 <SEP> -133, <SEP> 5
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 104 <SEP> -106 <SEP> -120
<tb> Iscamyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 107-109-117
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 109-112-114
<tb> (2-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 106 <SEP> -109,5 <SEP> -115
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 89 <SEP> - <SEP> 91 <SEP> -111
<tb> n-Octyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 79 <SEP> -111
<tb> n-Decyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterons <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 73 <SEP> -105
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronformiats <SEP> 133-137, <SEP> 5-149 <SEP> 
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 127,

   <SEP> 5-129 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronacetats <SEP> 120 <SEP> -121 <SEP> -120
<tb> (Carbäthoxy)-äthyl-enolätherdesTestosteronacetats <SEP> 156-159-73 <SEP> 
<tb> sec. <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 130 <SEP> -132 <SEP> -130
<tb> tert.

   <SEP> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 122 <SEP> -125 <SEP> -120
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 110-112-115 <SEP> 
<tb> (2-Äthyl)-butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 102 <SEP> -104 <SEP> -20
<tb> (2-Chlor)-äthyl-enolätherdesTestosteronpropionats <SEP> 148-150-125 <SEP> 
<tb> (Carbomethoxy)-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 103-105-121 <SEP> 
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 140-143-123 <SEP> 
<tb> Phenyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronpropionats <SEP> 101-103-132 <SEP> 
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronvalerianats <SEP> 127-129-117 <SEP> 
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosterononanthats <SEP> 71, <SEP> 5-72,

  5 <SEP> -96
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronbnanthats <SEP> 64 <SEP> - <SEP> 66 <SEP> -95
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 111-113-104
<tb> m-Nitrobenzyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronönanthats <SEP> 119, <SEP> 5-120,5 <SEP> -73
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Testosteronphenylpropionats <SEP> 135 <SEP> -136 <SEP> -92, <SEP> 5
<tb> 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> :

   <SEP> 500Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;]D 
<tb>  C. <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 128, <SEP> 5-131-136, <SEP> 5
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 75, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 78 <SEP> -140 <SEP> 
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 19-Nortestosteronacetats <SEP> 64, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 65, <SEP> 5 <SEP> -135, <SEP> 5
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Ätinyl-19-Kortestoronacetats <SEP> 180 <SEP> -183 <SEP> -212
<tb> Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Ätinyl-19-Nortestosteronacetats <SEP> 108 <SEP> -110 <SEP> -194
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Ätinyl-19-nortestosteronacetats <SEP> 38 <SEP> -40 <SEP> -153
<tb> 
 
Beispiel 5 :

   Einer Lösung von 6 g Cortisonacetat in 50 cm3 wasserfreiem Benzol werden 8 cm3 Orthoameisensäureäthylester und 80 mg. p-Benzolsulfonsäure hinzugefügt. Nach etwa 10 min gibt man 800   cm3   wasserfreies Benzol und 18 cm3 Äthylenchlorhydrin hinzu und das Reaktionsgemisch wird abdestilliert, bis das ganze Äthanol entfernt ist. 



   Die restliche Lösung wird mit Pyridin neutralisiert und im Vakuum völlig verdampft. Der Rückstand wird aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert ; so erhält man   (2-Chlor)-äthylenoläther   
 EMI5.3 
 



   Nach demselben Verfahren stellt man die folgenden Enoläther des freien und veresterten Cortisons her : 
Tabelle 5 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;]D 
<tb>  C. <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 149-152-18, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 179-180-38
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 139-141-18, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisons <SEP> 129-135-17, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> n-Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 155 <SEP> +17, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> (2-Methoxy)-äthyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 134 <SEP> -137 <SEP> +37,5
<tb> sec.

   <SEP> Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 192 <SEP> +20, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Carbomethoxy-methyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 190-192 <SEP> +22, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 151 <SEP> -152,5 <SEP> +17, <SEP> 7
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 176-178 <SEP> +10 <SEP> 
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> Cortisonacetats <SEP> 141, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 143, <SEP> 5 <SEP> +17, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Auf gleiche Weise kann man die entsprechenden Enoläther des Hydrocortisons herstellen. 



   Beispiel 6 : Einer Mischung von 50 mg Sulfosalicylsäure und 500 cm3 wasserfreies Tetrahydrofuran fügt man 3 g 3-Enoläthyläther des Progesterons in 5   cm3   n-Amylalkohol hinzu und dann wird das Lösungsmittel bis zu 1/4 des Anfangsvolumens abdestilliert. Der restlichen Lösung wird Pyridin zugefügt und man konzentriert im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünntem Methanol aufgenommen, dann 
 EMI5.5 
 
Statt der Sulfosalicylsäure kann man Pyridinclorhydrat verwenden. 



   Auf die gleiche Weise stellt man die folgenden Enoläther des Progesterons und 17-Hydroxy und   Acetoxy-progesterons   her. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindungen <SEP> Schmp. <SEP> [&alpha;]D 
<tb>  C <SEP> (in <SEP> Dioxan)
<tb> n-Butyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> 
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 47 <SEP> 
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> + <SEP> 22
<tb> n-Heptyl-enolather <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 61 <SEP> - <SEP> 63 <SEP> - <SEP> 44 <SEP> 
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 105-106-47, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> Progesterons <SEP> 115-116, <SEP> 5-52,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> (4-Methyl)-pentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Acetoxy-progesterons <SEP> 154 <SEP> -156 <SEP> -142,5
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Acetoxy-progesterons <SEP> 125 <SEP> -126 <SEP> -126,5
<tb> n-Hexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;-Acetoxy-progesterons <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 94 <SEP> -124
<tb> n-Heptyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17&alpha;

  -Acetoxy-progesterons <SEP> 59 <SEP> - <SEP> 62 <SEP> -124
<tb> Cyclohexyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17cx-Acetoxy-progesterons <SEP> 162-164-131 <SEP> 
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17et-Acetoxy-progesterons <SEP> 157-158-147 <SEP> 
<tb> Cyclohexyl-2-enyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Acetoxy-progesterons <SEP> 154-156, <SEP> 5-145, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Cyclopentyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 184, <SEP> 5-186, <SEP> 5-115 <SEP> 
<tb> n-Amyl-enoläther <SEP> des <SEP> 17a-Hydroxy-progesterons <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 104 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE :

      
 EMI6.3 
 reihe mit der nachstehenden Teilformel der Ringe A und B 
 EMI6.4 
 worin R einen aliphatischen nicht substituierten mehr als 2 Kohlenstoffatome enthaltenden   Kohlenwasser-   stoffrest, einen cycloaliphatischen   5 - 6   Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen aliphatischen   1 - 2   Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, der im Molekül durch Halogen oder eine Alkoxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Nitrogruppe weitersubstituiert sein kann, einen arylaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der im Arylkern durch Halogen oder eine Alkoxy-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder Nitrogruppe weitersubstituiert sein kann oder auch einen Arylrest und R'Wasserstoff   oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass man das entsprechende #4-9-Ketosteroid   mit Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von wasserfreiem Äthanol umsetzt, dann den so erhaltenen Äthylenoläther mit einem alkoholischen oder phenolischen Hydroxyderivat der Formel ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt,   anschliessend   gegebenenfalls, wenn in der 17-Stellung des so er-   haltenen Steroidenoläthers   ein Ketosauerstoff vorliegt, das erhaltene Produkt mit einem Alkylmagnesium- 
 EMI6.5 
 lierungsmittel verestert.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man #4-Androsten-3, 17-dion mit Orthoameisensäureäthylester kalt umsetzt, dann den erhaltenen Androstendionäthylenoläther mit einem alkoholischen oder phenolischenHydroxyderivatder Formel ROH, worin R die im Anspruch 1 erklärte Bedeutung hat, umsetzt, anschliessend die so erhaltene Verbindung mit einem Methylmagnesium- halogenid umsetzt und den so erhaltenen Enoläther des 17a -Methyltestosterons isoliert.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Iso- <Desc/Clms Page number 7> oktan, Tetrahydrofuran, Dioxan u. ähnl. oder in einem organischen, halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform oder Tetrachloräthan u. ähnl. durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines saueren Katalysators, wie aromatische Sulfonsäure, Lewissäure oder eines Salzes einer organischen Base mit einer Mineralsäure durchgeführt wird.
AT334760A 1959-05-04 1960-05-03 Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von Δ<4>-3-Ketosteroiden AT243446B (de)

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