DE1219929B - Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons

Info

Publication number
DE1219929B
DE1219929B DESCH34827A DESC034827A DE1219929B DE 1219929 B DE1219929 B DE 1219929B DE SCH34827 A DESCH34827 A DE SCH34827A DE SC034827 A DESC034827 A DE SC034827A DE 1219929 B DE1219929 B DE 1219929B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diol
androstan
epoxy
androstane
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DESCH34827A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Rudolf Wiechert
Dr Friedmund Neumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DESCH34827A priority Critical patent/DE1219929B/de
Priority to DK49765AA priority patent/DK113582B/da
Priority to US429109A priority patent/US3313833A/en
Priority to NL656501292A priority patent/NL153207B/xx
Priority to GB6275/65A priority patent/GB1087753A/en
Priority to SE7925/67A priority patent/SE310673B/xx
Priority to SE2116/65A priority patent/SE309230B/xx
Priority to CH914868A priority patent/CH460756A/de
Priority to CH313165A priority patent/CH459192A/de
Priority to FR9406A priority patent/FR1434451A/fr
Priority to BE661385D priority patent/BE661385A/xx
Publication of DE1219929B publication Critical patent/DE1219929B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. Cl.:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο-25/04
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Sch 34827IV b/12o.
19. März 1964
30. Juni 1966
Die im Handel befindlichen peroral applizierbaren Anabolika besitzen alle, mit Ausnahme des 1-Methyl-Ji-Sa-androsten-n/S-ol-S-ons, eine 17a-Alkylgruppe. Diese 17a-Alkylgruppe wird für unerwünschte Nebenwirkungen der betreffenden Anabolika, wie gleichzeitiges Auftreten einer gewissen Gestagenwirksamkeit oder Verursachung von Leberschädigungen, verantwortlich gemacht. Die Auffindung neuer, in 17a-Stellung nicht alkylierter peroral applizierbarer starker Anabolika, insbesondere mit gleichzeitig möglichst geringer androgener Nebenwirkung, besitzt daher immer noch ein großes Interesse.
Es wurde nun gefunden, daß das bisher nicht beschriebene 5a-Androstan-la,17j3-diol-3-on die erwähnten wünschenswerten Eigenschaften in hohem Maße besitzt.
Die folgende Tabelle bringt eine Gegenüberstellung von Befunden, die an infantilen Ratten bei peroraler Verabreichung am 5a-Androstan-la,17/?-diol-3-on einerseits und an verschiedenen bekannten Anabolika andererseits unter vergleichbaren Bedingungen erhoben wurden:
Dosis ρ,ο. Levator-ani- Samenblase
Substanz (mg/Tier/ Gewicht gewicht
Tag/12mal) (mg) (mg)
Πα-Methyl- ί 10 32 240
testosteron \ 30 44 371
4-Hydroxy- 10 44 188
17a-methyl-
testosteron
17a-Methyl~ 10 48 142
5a-androstan-
17j8-ol-(3,2-c)-
pyrazol
1-Methyl- ί 10 30 17
zl1-androsten- I
170-01-3-On- ] 30 45 57
17-acetat ^
5o-Androstan- 10 43 76
ία,Πβ-diol-
3-on
Aus dieser Gegenüberstellung geht hervor, daß das 5a-Androstan-la,17/3-diol-3-on, gemessen an den Levator-ani-Gewichten, etwa dreimal so stark wirksam ist wie das 17a-Methyl-testosteron und das 1 - Methyl - Δ1 - 5a - androsten *· 17/5 - öl - 3 - on und, gemessen an den Samenblasengewichten, im Ver-Verfahren zur Herstellung des
5a-Androstan-la,17/?-diol-3-ons
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170-172
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudolf Wiechert,
Dr. Friedmund Neumann, Berlin
gleich zu den 17a-alkylierten Anabolika nur geringfügige Androgenwirksamkeit zeigt.
Daß das im Gegensatz zu seinen 17-Estern (vgl. deutsche Patente 1 152 103 und 1 154 467) bisher noch unbekannte freie 5a-Androstan-la,17j3-diol-3-on so lange der Beachtung der Fachwelt entgangen ist, hat seinen Grund in der überraschend schweren Zugänglichkeit des freien Alkohols. So führt z. B. die Verseifung der Estergruppe der genannten 17-Ester — gang gleich, ob sie im sauren oder alkalischen Medium durchgeführt wird — stets zwangläufig zu einer gleichzeitigen Abspaltung der 1 α-ständigen Hydroxylgruppe. Es ist auch nicht möglich, in analoger Anwendung des Verfahrens gemäß dem deutschen Patent 1 154 467 auf das in 17-Stellung unveresterte id1-5a-Androsten-17^-ol-3-on durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure, gefolgt von reduktiver Eliminierung des dabei eingeführten 2-ständigen Halogens, direkt zu dem gewünschten freien Alkohol zu gelangen, da die freie 17-ständige Hydroxylgruppe bei der Anlagerung der unterhalogenigen Säure sofort zur 17-Ketogruppe oxydiert wird.
Es wurde nun gefunden, daß man — gleichwohl ausgehend von seinen 17-Estern — zu dem gewünschten freien 5a-Androstan-la,17/S-diol-3-on gelangen kann, wenn man während der in an sieh bekannter Weise im alkalischen Medium durchgeführten Esterverseifung die 3-Ketogruppe intermediär durch Ketalisierung mit Äthylenglykol schützt. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Schema:
609 587/466
1
OH
OAcyl
OH
OAcyl
OH
H2C ρ Ο, H2C L 6
OH
OH
Die Ketalisierung mittels Glykol geschieht zweckmäßig in einem nichtpolaren wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, in Anwesenheit einer Spur Toluolsulfonsäure. Die Ketalspaltung erfolgt schon unter sehr milden sauren Bedingungen.
Ein weiterer Weg zum gewünschten 5a-Androstanla,17jö-diol-3-on wurde' in der reduktiven Spaltung
des Epoxydringes von l^a-Epoxy-Sa-androstan-17/?-ol-3-on, die in an sich bekannter Weise durchgeführt wird, gefunden.
: Sofern man die Spaltung des Epoxydringes mittels Lithiumaluminiumhydrid vornimmt, ist es notwendig, die 3-Ketogruppe wiederum, intermediär durch Ketalisierung mit Äthylenglykol zu schützen:
OH
OH
Der genannte Schutz der Ketogruppe wird entbehrlich, wenn man die Epoxydspaltung statt mittels Lithiumaluminiumhydrid mittels Lithium in Äthylamin vornimmt. Die Ausbeuten sind hierbei allerdings geringer.
B eisρ i e 1 1
15 g ·5α - Androstan - ΙαΛΊα - diol - 3 - on -17 - acetat (hergestellt gemäß den Verfahren der deutschen Patente 1 152 103 bzw. 1 154 467),. 750 ml abs. Benzol, 45 ml destilliertes Äthylenglykol und 379 mg p-Toluolsulfonsäure wurden- 7 Stunden unter Rühren und einem Stickstoffstrom am . Rückfluß mit Wasserabscheider erhitzt. Danach wird mit Benzol verdünnt, die.organische Phase mit Wasser neutral gewaschen undoübepi Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende· Rückstand wird aus;.!Methanol umkristallisiert, und es werden 11,1 g SiS-Äthylehdioxy-Sa-androstan-lajn^-diol-
-1.17-acetat vom Schmelzpunkt Fr 158,5 bis 1610C ^erhalten. ;:.·■-„■■ ' .- . : ■.; .- .
OH
10 g S.yy^
17-acetat, 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 200 ml Methanol und 20 ml Wasser werden 1% Stunden unter Rühren und einem Stickstoffstrom am Rückfluß erhitzt. Danach wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, und man "erhält 7,8 g 3,3-Äthylendioxy-5a-androstan-la,17ß-diol vom Schmelzpunkt F. 247,5 bis 252°C.
3,55 g S^-Athylendioxy-Sa-androstan-lajH/S-diol, 355 mg p-Toluolsulfonsäure, 710 ml Aceton und 107 ml Wasser werden 60 Minuten am Rückfluß erhitzt und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird im Vakuum auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, danach in Eiswasser '-eingerührt, mit Chloroform extrahiert, die organische- Phase mit Wasser^ neutral gewaschen ,und über Natriumsulfat getrocknet. <Der
nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, und es werden 3,1 g 5a-Androstan-la,17^-diol-3-on vom Schmelzpunkt F. 238 bis 240°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
8 g l,2a-Epoxy-5a-androstan-17/?-ol-3-on (hergestellt gemäß J. org. Chem., 27, S. 2205 [62]), 400 ml abs. Benzol, 20 ml destilliertes Äthylenglykol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure werden 6 Stunden unter Rühren und einem Stickstoffstrom am Rückfluß mit Wasserabscheider erhitzt. Danach wird mit Benzol verdünnt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum werden die 8,4 g l^a-Epoxy-S^-äthylendioxy-Sa-androstan-17/S-ol als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Zu 8,4g l^a-Epoxy-S^-äthylendioxy-Sa-androstan- Πβ-ol, gelöst in 840 ml abs. Äther, werden 2,51 g Lithiumaluminiumhydrid, aufgeschlämmt in 200 ml abs. Äther, zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Danach wird vorsichtig in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 5,3 g S^-Äthylendioxy-Sa-androstanla,17a-diol vom Schmelzpunkt F. 247 bis 251°C.
5,3 g S^-Äthylendioxy-Sa-androstan-lc^n/i-diol, 530 mg p-Toluolsulfonsäure, 1,061 Aceton und 160 ml Wasser werden 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird im Vakuum auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, danach in Eiswasser eingerührt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert, und es werden 4,55 g 5a-Androstan-la,17^-diol-3-on vom Schmelzpunkt F. 237,5 bis 239,5 0C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 3
300 mg Lithium werden unter Rühren in einem schwachen Stickstoffstrom bei Raumtemperatur in IV2 Stunden in 30 ml wasserfreiem destilliertem Äthylamin gelöst. Danach wird 1 g l,2a-Epoxy-5a-androstan-17/3-ol-3-on-17-acetat (hergestellt gemäß J. org. Chem., 23, S. 929 [58]) zugegeben und 5 Stunden bei — 200C gerührt. Anschließend werden 0,5 g Ammonchlorid zugesetzt und das Äthylamin bei Raumtemperatur im Vakuum abdestilliert, der verbleibende Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und es werden 23 mg 5a-Androstan-la,17^-diol-3-on vom Schmelzpunkt F. 236 bis 238 0C (Zersetzung) erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung des 5a-Androstan- Ια,Πβ - diol - 3 - ons, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) seine 17-Ester, jedoch unter intermediärem Schutz der Ketogruppe durch Ketalisierung mit Äthylenglykol, in alkalischem Medium verseift oder
    b) den Epoxydring des l,2a-Epoxy-5a-androstan-17jS-ol-3-ons unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe durch Ketalisierung mit Äthylenglykol der reduktiven Spaltung mittels Lithiumaluminiumhydrid unterwirft oder
    c) den Epoxydring des l,2a-Epoxy-5a-androstan-17^-ol-3-ons direkt der reduktiven Spaltung mittels Lithium in Äthylamin unterwirft.
    609 587/466 6.66 ® Bundesdruckerei Berlin
DESCH34827A 1964-03-19 1964-03-19 Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons Pending DE1219929B (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DESCH34827A DE1219929B (de) 1964-03-19 1964-03-19 Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons
DK49765AA DK113582B (da) 1964-03-19 1965-01-29 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5α-androstan-1α, 17β-diol-3-on.
US429109A US3313833A (en) 1964-03-19 1965-01-29 Process for 5alpha-androstane 1alpha, 17beta-diol-3-one
NL656501292A NL153207B (nl) 1964-03-19 1965-02-02 Werkwijze ter bereiding van 5 alfa-androstaan--1 alfa, 17 beta-diol-3-on; werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met een anabole werking dat 5 alfa-androstaan-1 alfa, 17 beta-diol-3-on bevat, alsmede een aldus verkregen gevormd farmaceutisch preparaat.
GB6275/65A GB1087753A (en) 1964-03-19 1965-02-12 5ª‡-androstane-1ª‡,17ª‰-diol-3-one and a process for its manufacture
SE7925/67A SE310673B (de) 1964-03-19 1965-02-18
SE2116/65A SE309230B (de) 1964-03-19 1965-02-18
CH914868A CH460756A (de) 1964-03-19 1965-03-05 Verfahren zur Herstellung des 5a-Androstan-1a,17B-diol-3-ons
CH313165A CH459192A (de) 1964-03-19 1965-03-05 Verfahren zur Herstellung des 5a-Androstan-1a,17B-diol-3-ons
FR9406A FR1434451A (fr) 1964-03-19 1965-03-16 Nouveau dérivé de l'androstane et sa préparation
BE661385D BE661385A (de) 1964-03-19 1965-03-19

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DESCH34827A DE1219929B (de) 1964-03-19 1964-03-19 Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1219929B true DE1219929B (de) 1966-06-30

Family

ID=7433281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DESCH34827A Pending DE1219929B (de) 1964-03-19 1964-03-19 Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3313833A (de)
BE (1) BE661385A (de)
CH (2) CH459192A (de)
DE (1) DE1219929B (de)
DK (1) DK113582B (de)
FR (1) FR1434451A (de)
GB (1) GB1087753A (de)
NL (1) NL153207B (de)
SE (2) SE310673B (de)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2968595A (en) * 1957-06-19 1961-01-17 Rutgers Res And Educational Fo Oxygenation of steroids by rhizoctonia and sclerotium
US3118916A (en) * 1961-07-22 1964-01-21 Schering Ag 1, 3-diketosteroids

Also Published As

Publication number Publication date
GB1087753A (en) 1967-10-18
SE310673B (de) 1969-05-12
BE661385A (de) 1965-09-20
FR1434451A (fr) 1966-04-08
CH460756A (de) 1968-08-15
CH459192A (de) 1968-07-15
DK113582B (da) 1969-04-08
NL153207B (nl) 1977-05-16
NL6501292A (de) 1965-09-20
SE309230B (de) 1969-03-17
US3313833A (en) 1967-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1618830B2 (de) In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige llbeta-OB-13beta-C-gona-l,3,5(10&gt;triene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1298993B (de) 3-Oxo-8ª‡-17ª‰-hydroxy-17ª‡-aethinyl-oestr-5(10)-en in seiner racemischen und linksdrehenden Form und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE1618871C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988
DE1219929B (de) Verfahren zur Herstellung des 5alpha-Androstan-1alpha, 17beta-diol-3-ons
CH518272A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide
DE1793608B1 (de) 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13ss-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17ss-ol-3-one
DE2056512C3 (de)
DE2046640B2 (de) Verfahren zur herstellung von delta hoch 4 -3-oxo-l alpha-methyl-steroiden
DE1120447B (de) Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion bzw. von dessen Acylderivaten
DE974201C (de) Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
DE1907804C3 (de) 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
DE1179935B (de) Verfahren zur Herstellung des 3-Benzylenol-aethers des ?-Androsten-17ª‰-ol-3-ons undseiner 17-Ester
AT274260B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ&lt;4,6&gt;-pregnadienen
AT258488B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 5α -Androstan-1α,17β -diol-3-ons
AT242304B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Enoläther von 3-Keto-5α-androstanderivaten
DE1808425C (de) 3 Oxo 17beta hydroxy 17 alpha (but 2 myl&gt; 13 beta C tief 1 bis C tief 3 alkyl gona 4,9,11 tnene
AT243446B (de) Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von Δ&lt;4&gt;-3-Ketosteroiden
AT234916B (de) Verfahren zur Herstellung von Alkyläthern tertiärer Steroidalkohole
DE1210811B (de) Verfahren zur Herstellung von delta 1,3,5(10)-3-Hydroxysteroidtrienen
DE1087127B (de) Verfahren zur Herstellung neuer progestativ wirksamer Ester von 2-Methyl-Steroiden
DE1161265B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-í¸-steroiden
DE1643035A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer 15ss,16ss-Methylen-5alpha-androst-1-ene
DE1062698B (de) Verfahren zur Herstellung von vorzugsweise niederen Alkylaethern tertiaerer Steroidalkohole
DE1117572B (de) Verfahren zur Herstellung von Alkylaethern sekundaerer Steroidalkohole der Androstan-, Oestran- und Pregnanreihe
CH616433A5 (en) Process for the preparation of 18,18-difluorosteroids.