AT258488B - Verfahren zur Herstellung des neuen 5α -Androstan-1α,17β -diol-3-ons - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   5cC-Androstan-lo , 17/3-diol-3-ons   
Die im Handel befindlichen, peroral applizierbaren Anabolika besitzen alle, mit Ausnahme des   1-Methyl-#1-5&alpha;-androsten-17ss-ol-3-ons,   eine   17a-Alkylgruppe.   Diese 17a-Alkylgruppe wird für unerwünschte Nebenwirkungen der betreffenden Anabolika, wie gleichzeitiges Auftreten einer gewissen Gestagenwirksamkeit oder Verursachung von Leberschädigungen, verantwortlich gemacht. Das Auffinden   neuer, in 17 a- Stellung   nicht alkylierter, peroral applizierbarer starker Anabolika, insbesondere mit gleichzeitig möglichst geringer androgener Nebenwirkung, besitzt daher immer noch ein grosses Interesse. 



   Es wurde nun gefunden, dass das bisher nicht beschriebene   5a-Androstanla,   17ss-diol-3-on die erwähnten wünschenswerten Eigenschaften in hohem Masse besitzt. 



   Die folgende Tabelle bringt eine Gegenüberstellung von Befunden, die an infantilen Ratten bei peroraler Verabreichung von   5a-Androstan-la,17ss-diol-3-on   einerseits und von verschiedenen bekannten Anabolika anderseits unter vergleichbaren Bedingungen erhalten wurden : 
Tabelle 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> Levator <SEP> ani <SEP> Samenblase
<tb> (mg/Tier/Tag/12mal) <SEP> Gewicht <SEP> (mg) <SEP> Gewicht <SEP> (mg)
<tb> 17a-MethyUestosteron <SEP> 10 <SEP> 32 <SEP> 240
<tb> 30 <SEP> 44 <SEP> 371
<tb> 4- <SEP> Hydroxy-17 <SEP> a-methyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> testosteron <SEP> 10 <SEP> 44 <SEP> 188
<tb> 17a-Methyl-5a-androstan-
<tb> - <SEP> 178-ol- <SEP> (3, <SEP> 2-c)-pyrazol <SEP> 10 <SEP> 48 <SEP> 142
<tb> 5a-Androstan-la, <SEP> 17ss <SEP> -diol- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-on <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 76
<tb> 
 Aus dieser Gegenüberstellung geht hervor, dass das   5&alpha;-Androstan-1&alpha;,17ss-diol-3-on,   gemessen an 
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   Darüber hinaus hat sich für die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung eine sehr gute ovulationshemmende Wirkung nachweisen lassen. Am Ovulationshemmtest an intakten weiblichen Ratten wurden 
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   Zur Applikation eignen sich die in der galenischen Medizin üblichen Darreichungsformen, wie z. B. 



  Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen und Lösungen, in denen die Verbindung zusammen mit Trägersubstanzen oder Lösungsmitteln enthalten ist. Als letztere eignen sich vornehmlich Milchzucker, Talkum, Maisstärke und Magnesiumstearat für Tabletten, Dragees und Hartkapseln, Sesam- oder Ricinusöl oder   a-Phenylpropanol   für Weichkapseln, Zuckersirup für Suspensionen und Alkohole für Lösungen. 



   Dass das im Gegensatz zu seinen 17-Estern (vgl. deutsche Patentschriften Nr. 1152103 und Nr. 1154467) bisher noch unbekannte freie   5 (x-Androstan-l (x, 17ss-diol-3-on   so lange der Beachtung der Fachwelt entgangen ist, hat seinen Grund in der überraschend schweren Zugänglichkeit des freien Alkohols. So führt z. B. die Verseifung der Estergruppe der genannten 17-Ester-ganz gleich, ob sie im sauren oder alkalischen Medium durchgeführt wird - stets zwangsläufig zu einer gleichzeitigen Abspaltung der la-ständigen Hydroxylgruppe.

   Es ist auch nicht möglich, in analoger Anwendung des Verfahrens gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1154467, auf das in   17-Stellung unveresterte A -5 (x-Andro-     sten-17B-ol-3-on   durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure, gefolgt von reduktiver Eliminierung des dabei eingeführten 2-ständigen Halogens, direkt zu dem gewünschten freien Alkohol zu gelangen, da die freie 17-ständige Hydroxylgruppe bei der Anlagerung der unterhalogenigen Säure sofort zur 17Ketogruppe oxydiert wird. 
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 ser Verbindung der reduktiven Spaltung, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, unter intermediärem Schutz der   3-Ketogruppe   durch Ketalisierung mittels Äthylenglykol, unterwirft. 
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   Die Ketalisierung mittels Äthylenglykol geschieht zweckmässig in einem nichtpolaren wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, in Anwesenheit einer Spur Toluolsulfonsäure. Die Ketalspaltung erfolgt schon unter sehr milden sauren Bedingungen. 



     Beispiel : 8 g 1, 2a-Epoxy-5a-androstan-17ss-ol-3-on   (hergestellt gemäss   J. org. Chem.   27 [1962], S. 2205), 400 ml abs. Benzol,   20 ml destilliertes Äthylenglykol und 200 mg p-Toluolsulfon-   säure werden 6 h unter Rühren und einem Stickstoffstrom unter   Rückflusskühlung   mit Wasserabscheider erhitzt. Danach wird mit Benzol verdünnt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum werden die   8,   4   g l, 2 (x-Epoxy-3, 3-äthy-   
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 tionsgemisch 3 h unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird vorsichtig in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.

   Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert und man erhält   5,   3   g 3, 3-Äthylendioxy-5ct-an-     drostan-1a, 17ss-diol vom   F. = 247-2510C. 



     5,   3   g 3, 3-Äthylendioxy-5a-androstan-Ia, 17ss-diol, 530 mg p-Toluolsulfonsäure, 1, 06l Aceton   und 160 ml Wasser werden 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Anschliessend wird im Vakuum auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, danach in Eiswasser eingerührt, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen im Vakuum verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert ; es werden 4,55   g 5a-Androstan-1a, 17ss-diol-3-on vom   F. =237, 5-239, 5 C (Zers. ) erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen 5ct-Androstan-1x, 17ss-diol-3-ons, dadurch gekenn- zeichnet, dass man von l, 2a-Epoxy-5a-Androstan-17ss-ol-3-on ausgeht und den Epoxydring dieser Verbindung der reduktiven Spaltung, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, unter intermediärem Schutz der 3-Ketogruppe durch Ketalisierung mittels Äthylenglykol, unterwirft.