AT164551B - Verfahren zur Herstellung von Testosteron bzw. Testosteron-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Testosteron bzw. Testosteron-Derivaten

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   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Testosteron bzw. Testosteron-Derivaten 
Durch die Einwirkung von Carbonylver- bindungen, in welchen die Carbonyl-Gruppe in
Acetal-oder Enoläther-Form vorliegt, auf
Steroidalkohole und durch allfällige Einwirkung von reduzierenden Mitteln auf die erhaltenen
Produkte-insofern diese in ihren Molekülen eine Keto-Gruppe enthalten-gewinnt man neue Derivate der Steroidalkohole. Hiebei erhält man z. B. durch die wechselseitige Umsetzung von Dehydroandrosteron und z. B. eines Keton- acetals oder Enoläthers Dehydroandrosteron-
Derivate, in welchen die Hydroxyl-Gruppe in
Stelle 3 des Dehydroandrosterons am Aufbau eines Acetals oder Enoläthers eines Ketons beteiligt ist.

   Durch Reduktion dieser Produkte werden solche Derivate des 3.17-Androstendiols erhalten, in welchen die Hydroxyl-Gruppe in
Stelle 3 des Androstendiols am Aufbau eines Acetals oder Enoläthers eines Ketons beteiligt ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass man in vorzüglicher Ausbeute Testosteron bzw. Derivate des Testosterons herstellen kann, wenn man die Derivate des 3.17-Androstendiols, in welchen die HydroxylGruppe in Stellung 3 des Androstendiols am Aufbau eines Acetals oder Enoläthers einer Carbonylverbindung beteiligt ist, der Einwirkung von acylierenden oder ätherifizierenden Mitteln unterwirft und in den erhaltenen Produkten die   Acetal-oder Enoläther-Bindung   durch hydrolysierende Einwirkung spaltet und die hiedurch freigemachte Hydroxyl-Gruppe in an sich bekannter Weise in die Oxo-Gruppe überführt. 



   Vorteilhaft verwendet man solche 3.17-Androstendiol-Derivate, in welchen die HydroxylGruppe in Stellung 3 des Androstendiols am Aufbau eines Acetals oder Enoläthers eines Ketons, zweckmässig eines cyclischen Ketons, teilnimmt. Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die mit Aldehyden, zweckmässig mit aromatischen Aldehyden, z. B. Benzaldehyd, gebildeten Derivate verwenden. Ferner kann man die entsprechenden Thioacetale oder Thioenoläther verwenden. Sehr vorteilhaft ist es, als Ausgangsstoff z. B. den Androstendiol-3-cyclohexenyläther zu verwenden. 



   Als Acylierungsmittel können z. B. in Pyridin als Reaktionsmedium Säureanhydride, wie Essig- säureanhydrid, Propionsäureanhydrid   usw.,   oder aber Säurechloride, wie z. B. Propionylchlorid,
Stearylchlorid, Benzoylchlorid, Benzolsulfonyl- chlorid usw., verwendet werden. 



   Überraschenderweise wird während der Acy- lierung die   Acetal-oder Enoläther-Bindung,   welche die Hydroxyl-Gruppe in Stellung 3 schützt, nicht gespalten. Man kann anstatt der
Acylierungsmittel auch Ätherifizierungsmittel ver- wenden. So z. B. unterwirft man die Alkoholate der Hydroxyl-Gruppe in Stellung 17 der Andro- stendiol-Derivate der Einwirkung von alky- lierenden Mitteln oder aber die Sulfonsäure- ester der Einwirkung von Alkoholen. In den so gewonnenen-in der Hydroxyl-Gruppe in
Stellung 17 substituierten-Produkten kann die   Acetal-oder Enoläther-Bindung   durch
Hydrolyse gespalten werden, wobei die substituierte Hydroxyl-Gruppe in Stellung 17 un- angegriffen bleibt. 



   Es war bereits bekannt, die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens, Testosteron bzw. 



  Testosteron-Derivate auf synthetischem Wege herzustellen. Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 712857 geht man von 3-EnolDerivaten von Steroiddiketonen, wie Androstendion, aus. Ein ähnliches Verfahren ist auch in der schweizerischen Patentschrift Nr. 215817 beschrieben. Diesen Verfahren gegenüber weist das erfindungsgemässe Verfahren wesentliche Vorteile auf. Ein grundsätzlicher Vorteil besteht schon darin, dass letzten Endes das vorliegende Verfahren von dem wesentlich leichter und mit besseren Ausbeuten als das Androstendion zugänglichen Dehydroandrosteron ausgeht. Ferner können die erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe angewendeten Androstendiol-Derivate mit besseren Ausbeuten erhalten werden als die 3-Enol-Derivate des Androstendions oder des Androstandions. So wird z.

   B. der 3.17-Andro-   stendiol-3-cyc1ohexenyläther   in beinahe theoretischer Ausbeute erhalten, während der Androstendion-3-enoläthyläther (wie dies dem Beispiel 1 der französischen Patentschrift Nr. 850115 zu entnehmen ist) höchstens mit einer   81% igen   Ausbeute zugänglich ist. Die entsprechenden 3-Enolester können nur mit noch niedrigeren Ausbeuten erhalten werden. 

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   Ferner besitzen die   erfindungsgemässen   Ausgangsstoffe des Verfahrens, die 3.17-Androstendiol-Derivate, vorteilhafte Eigenschaften in der Beziehung, dass sie, wie z. B. auch der 3.17Androstendiol-3-cyclohexenyläther, in gewissen Lösungsmitteln, wie z. B. in Methylalkohol, praktisch unlöslich sind, so dass sie von dem im Reaktionsgemisch in geringer Menge vorhandenen Ausgangsstoff in hohem Reinheitsgrad vollkommen abgesondert werden können. Die Folge dieses hohen Reinheitsgrades sind die in den weiteren Stufen des Verfahrens erhältlichen hochprozentigen Ausbeuten und der hohe Reinheitsgrad der erhaltenen Substanzen. 



   Die Ausgangsstoffe dieses Verfahrens können nach dem Verfahren des Patentes Nr. 164550 dargestellt werden. 



   Beispiele : 
1. Man übergiesst   0-3 g des   um 161-164  
 EMI2.1 
 gibt 0-3 cm3 Essigsäureanhydrid hinzu. Nach
24stündigem Stehen verdünnt man mit Wasser, nutscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser, welches wenig Pyridin enthält. Man erhält in praktisch theoretischer Ausbeute das in Stelle 3 mit der Enolform des Cyclohexanons substituierte
Derivat des Androstendiol-17-Acetates, welches einen Schmelzpunkt von ungefähr 146-147  besitzt und ohne weitere Reinigung aufgearbeitet werden kann. 



   Man rührt   0. 27 g des   obigen Produktes mit
1 cm3 normaler Salzsäure während ungefähr 30-60 Sekunden auf dem Wasserbad. Ein starker Cyclohexanongeruch kann wahrgenommen werden. Man kühlt, nutscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in beinahe theoretischer Ausbeute das 3. 17-Androstendiol-
17-monoacetat, welches bei   146-1470 schmilzt.   



  Zu einer allfälligen Reinigung löst man das Produkt in ungefähr der 7fachen Menge Aceton und gibt ungefähr die einfache Menge an Wasser hinzu. Das Produkt schmilzt um 148  und hat ein spezifisches Drehungsvermögen in Benzol   um-60 .   



   Die Überführung des 17-Monoacetates des Androsten-3.17-diols in Testosteron-acetat kann wie folgt ausgeführt werden :   0'2g   Androstendiol-17-acetat werden unter   Rückfluss   mit   3. 3 cm3   trockenem Aceton, 0. 66 g tertiärem Aluminiumbutylat und mit   18 cm3   trockenem Benzol erhitzt. Nach Il-stündigem Kochen wird das gekühlte Reaktionsgemisch erst mit normaler Schwefelsäure, dann mit Wasser gewaschen. Jetzt wird die Benzolschicht mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der teilweise kristalline 
 EMI2.2 
 welche bei ungefähr   1410 schmelzen   und ein spezifisches Drehungsvermögen in absolutem Alkohol von ungefähr   +880 zeigen.   Aus der Mutterlauge können noch weitere Mengen isoliert werden. 



   2.   2. 9 g   Androstendiol-3-cyclohexenyläther werden mit 14-5 cm3 trockenem Aceton und 4   cm3   Propionsäureanhydrid während 24 Stunden stehengelassen. Man erhält bald eine Lösung. Nach 24stündigem Stehen wird die Lösung in 110 cm3 Wasser gegossen, worauf sich ein Öl ausscheidet, welches bald kristallisiert. Das Gemisch wird jetzt mit Natriumbicarbonat neutralisiert und danach werden die Kristalle in 20 cm3 Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in Alkohol gekocht, um die kleinen   Überreste   an Chloroform zu entfernen. Beim Abkühlen erhält man das 17-Propionat des Ausgangsstoffes in Form von schneeweissen Kristallen.

   Die Ausbeute ist beinahe theoretisch, u.   zw.   3-3 g. Das aus pyridinhaltigem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei ungefähr   1240 und   besitzt ein spezifisches 
 EMI2.3 
 5.6-cyclohexenyloxy-3.17-ols werden mit 17 cm3 normaler Salzsäure während ungefähr 5 Minuten bei   80-85'gerührt.   Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Androstendiol-17-propionat ab- 
 EMI2.4 
 beute ist beinahe theoretisch, u.   zw.   2-07 g. Das Produkt schmilzt bei ungefähr   140-145   und   hat ein spezifisches Drehungsvermögen in Benzol von   ungefähr -620.   
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 kristallisieren aus Methanol steigt der Schmelz- 
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 vermögen in absolutem Alkohol liegt bei ungefähr   - 860.   Aus der Mutterlauge können noch weitere Mengen gewonnen werden.

   Die Gesamtausbeute beträgt   78%.   

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Testosteron bzw. Derivaten des Testosterons, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate des 3. 17-Androstendiols, in welchen die Hydroxyl-Gruppe in <Desc/Clms Page number 3> Stellung 3 des Androstendiols am Aufbau eines Acetals oder Enoläthers einer Carbonylverbindung beteiligt ist, der Einwirkung von acylierenden oder ätherifizierenden Mitteln unterwirft und in den erhaltenen Produkten die Acetal-oder Enoläther-Bindung durch hydrolysierende Einwirkung spaltet und die hiedurch freigemachte Hydroxyl-Gruppe in an sich bekannter Weise in die Oxo-Gruppe überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche 3. 17-Androstendiol-Derivate, in welchen die Hydroxyl-Gruppe in Stellung 3 des Androstendiols am Aufbau eines Acetals eines Ketons, zweckmässig eines cyclischen Ketons, teilnimmt, verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Derivate des 3.17-Androstendiols, in welchen die Hydroxyl-Gruppe in Stellung 3 des Androstendiols am Aufbau eines Enoläthers eines Ketons, zweckmässig eines cyclischen Ketons, beteiligt ist, verwendet.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, zweckmässig in Pyridin als Reaktionsmedium ausführt.
AT164551D 1941-06-14 1946-10-18 Verfahren zur Herstellung von Testosteron bzw. Testosteron-Derivaten AT164551B (de)

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