DE1003729B - Verfahren zur Herstellung von í¸-3-Oxo-16ª‰-acetoxy-17ª‡-ol-20-ketopregnenen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pregnanreihe, die in 20-SteUung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe, in 16-/?-Stellung eine acetylierte Oxygruppe, in 17-a-Stellung eine freie Hydroxylgruppe und in 21-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe, in erster Linie eine Acyloxygruppe, in 3-Stellung eine freie Oxogruppe und eine Doppelbindung in 4(5)-Stellung aufweisen. Diese Pregnanverbindungen sind besonders wertvoll, weil sie eine Wirkung aufweisen, die bei ge- ίο wissen Fraktionen von amorphen Rohextrakten aus Nebennierenrinde beobachtet wurde. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.

Es ist bekannt, daß man 16,17-Epoxyde von 20-Ketopregnanverbindungen durch Einwirkung von Halogenwasserstoffsäuren aufspalten kann, wobei die entsprechenden 16-Halogen-17-oxyverbindungen erhalten werden. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zur Herstellung von zd⁴-3~Oxo-16/9-oxy-17a-oxy-20-ketopregnenverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-oxigenierte 16,17a-Epoxyde von 20-Keto-pregnanverbindungen, welche in 21-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe besitzen, mit Essigsäure in Gegenwart saurer Katalysatoren spaltet, in erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden eine funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe in 3-Stellung in eine freie Oxogruppe überführt, in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung bildet und, wenn erwünscht, eine funktionell abgewandelte Oxygruppe in 21-Stellung in eine freie Oxygruppe überführt.

Die erhaltenen/d⁴-3-Oxo-17a-oxy-16jö,21-dioxy-20-oxopregnenverbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere das 17a-Oxy-16^-acetoxydesoxycorticosteronacetat weist eine ausgesprochene Nebennierenrindenhormon-Wirkung auf, welche 3 im Wirkungstypus von derjenigen z. B. des 17a-Oxydesoxycorticosterons abweicht und sie teilweise übertrifft.

In den Ausgangsstoffen können noch weitere Substituenten vorhanden sein, namentlich freie oder funktionell abgewandelte Hydroxyl- oder Oxogruppen, z. B. in 11-Stellung. Insbesondere geht man aus von 16, 17a-Epoxyden von 20-Oxo-21-acyloxy-pregnenverbindungen, wie 16,17a-Epoxyden des 2l⁵-3-Oxy-20-oxo-21-acyloxypregnens oder des Zl⁴-3,20-Dioxo-21-acyloxy-pregnens bzw. ihren funktionellen Derivaten.

Verfahrensgemäß werden die genannten Ausgangsstoffe mit Eisessig in Gegenwart von sauren Katalysatoren behandelt, wie Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, ζ. B. p-Toluolsulfonsäure. Besonders günstig wirkt sich der Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure aus.

Die nach Aufspaltung der Epoxyde erhaltenen unwirksamen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden in die pharmakologisch wirksamen Verfahrensprodukte übergeführt. Insbesondere kann eine Acyloxy- Verfahren zur Herstellung

pregnenen

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 12. Juni, 17. September 1953

und 29. Januar 1954

Dr. Albert Wettstein, Basel,

Dr. Charles Meystre, Ariesheim,

und Dr. Walter Voser, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

gruppe in 3-Stellung durch gelinde Einwirkung alkalischer, saurer oder umesternder Mittel, beispielsweise durch Hydrogencarbonatlösung oder verdünnte Mineralsäure hydrolysiert werden. In erhaltenen Verbindungen mit freier 3ständiger Hydroxylgruppe läßt sich letztere in an sich bekannter Weise durch dehydrierende Mittel in eine Oxogruppe umwandeln. Hierzu dienen z. B. Chromsäure in Eisessig, Chromsalze in saurem Medium, Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, Permanganate, Metallalkoholate oder -phenolate in Ketonen, N-Bromacetamid, beispielsweise in Dioxan-Wasser oder Pyridin-tert.-Butanol, Hypohalogenite, Erhitzen mit Metallen oder Metalloxyden, wie Kupferoxyd usw. Eine Doppelbindung in S(6)-Stellung läßt sich vorübergehend durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwasserstoff oder durch Überführung in i-Steroide schützen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

9 Gewichtsteile /I⁴-21-Acetoxy-16,17a-oxido-pregnen-3, 20-dion vom F. = 165 bis 167° (in an sich bekannter Weise aus /I⁴'¹⁶-21-Acetoxy-pregnadien-3, 20-dion hergestellt) werden in 180 Volumteilen Eisessig und 25 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure 10 Stunden bei + 10° stehengelassen. Die tiefrote, fluoreszierende Reaktions-

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lösung gießt man dann in 2000 Volumteile Wasser und extrahiert mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 10 Gewichtsteüe eines gelben Öls, welches in 100 Volumteilen Benzol gelöst und an einer Säule von 250 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Benzol gewinnt man etwa 3 Gewichtsteile Ausgangsmaterial zurück. Mit einem Gemisch von gleichen Volumteilen ίο Benzol und Äther werden 3,5 Gewichtsteile eines farblosen Öls eluiert, aus dem man durch Kristallisation aus Äther das reine Δ^ίδβ, 21-Diacetoxy-pregnen-17ce-o1-3, 20-dion vom F. = 167 bis 168° gewinnt. Es weist bei 241 πιμ ein starkes Absorptionsmaximum (Σ = 17000) und die spez. Drehung [a,]_D == + 99° (in Chloroform) auf.

Zur Verseifung der Acetylgruppen kann man 2,6 Gewichtsteile dieser Verbindung in 6 Volumteilen Methanol lösen und eine Methylatlösung aus 0,3 Gewichtsteilen Natrium und 22 Volumteilen Methanol zugeben. Nach 3 Minuten fügt man 10 Volumteile einer Mischung gleicher Volumteile Wasser und Methanol zu und säuert nach weiteren 3 Minuten mit 1 Volumteil Eisessig an. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 200 Volumteilen Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus dem mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakt erhält man nach Eindampfen des Lösungsmittels auf Zusatz von Aceton 1,86 Gewichtsteile eines Kristallisates. Durch Umkristallisieren aus Aceton und aus Isopropyläther gewinnt man ein Triol vom F. = 208 bis 212°.

Beispiel 2

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0,5 Gewichtsteile A^s-3ß, 21-Diacetoxy-16,17a-oxidopregnen-20-on (in an sich bekannter Weise aus dem A^s'^m-3ß, 21-Diacetoxy-pregnadien-20-on hergestellt) vom F. = 170 bis 173° werden in 10 Volumteilen Eisessig gelöst, mit einem Volumteil einer Mischung von 10 Volumteilen Eisessig und 2,5 Volumteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 9 Stunden bei Raumtemperatur gut verschlossen stehengelassen. Dann wird die braunrote Lösung in 150 Volumteile Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag nach 30 Minuten abgesaugt, in Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Aus dem Rohprodukt (0,51 Gewichtsteil) gewinnt man durch Kristallisation aus Äther 0,3 Gewichtsteile Δ⁵-3β, 16/?, 21-Triacetoxy-pregnen-17a-ol-20-on vom F. = 181 bis 183°; [a]|⁶ = — 24° (in Chloroform). Die Verbindung zeigt im Ultraviolettspektrum bei 295 ΐημ ein deutliches Maximum (ε = 80).

Claims (3)

Patentanspküche:

1. Verfahren zur Herstellung von -d⁴-3-Oxo-16/3-acetoxy-17a-Ql-2Q-keto-pregnenen, welche in 21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Qxygruppe besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-oxigenierte 16,17a-Epoxyde von 20-Keto-pregnanen, welche in 21-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe besitzen, mit Essigsäure in Gegenwart eines sauren Katalysators spaltet, in erhaltenen Verbindungen mit einer freien Oxygruppe oder einer funktionell abgewandelten Oxy- oder Oxogruppe in 3-SteUung diese Gruppe nach bekannten Methoden in eine freie Oxogruppe überführt, in in 4(5)-Stellung gesättigte Verbindungen in an sich bekannter Weise eine 4(5)-ständige Doppelbindung einführt und, wenn erwünscht, eine funktionell abgewandelte Oxygruppe in 21-Stellung in eine freie Oxygruppe überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sauren Katalysator Schwefelsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein -d⁴-21-Acyloxy-pregnen-3, 20-dion-16,17o-epoxyd oder ein Ä*-?>ß_l 21-Diacyloxy-pregnen-20-on-16,17a-epoxyd als Ausgangsstoff verwendet.

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