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Verfahren zur Athinylierungvon 17-Ketosteroiden
Man kennt bereits verschiedene Verfahren zur Äthinylierung einer 17-ständigen Ketogruppe in Steroiden. Wollte man nach diesen Verfahren als Endprodukte Verbindungen herstellen, die in3-Stellung eine freie Ketogruppe enthalten sollten, so hielt man es bisher für erforderlich, diese Gruppe erst nachträglich einzuführen oder aber die beizubehaltende Ketogruppe durch intermediäre Abwandlung in ein Derivat, aus dem sie sich hinterher leicht regenerieren lässt, vor einer unerwünschten Einwirkung des angewendeten Äthinylierungsmittels zu schützen.
Als geeignete Schutzmassnahmen kannte man beispielsweise Reduktion zur sekundären Alkoholgruppe oder Acetalisierung bzw. Enolätherbildung, alles Reaktionen, die bei gleichzeitiger Anwesenheit einer 17-ständigen Ketogruppe ihrerseits wieder nur dann auf die zu schützende Ketogruppe zu beschränken waren, wenn letztere von beiden Ketogruppen die reaktionsfähigere war.
Nur in Ausnahmefällen, wie im Falle des Vorliegens der an sich äusserst reaktionsträgen 11-Keto- gruppe, konnte auf deren Schutz während der Äthinylierung der 17-Ketogruppe überhaupt verzichtet werden.
Es wurde nun gefunden, dass eine Äthinylierung von 17-Ketosteroiden unter Anwendung an sich bekannter Äthinylierungsmethoden überraschenderweise auch noch bei bestimmten andern, sonst nicht besonders reaktionsträgen Ketogruppen ohne Schutzmassnahmen möglich ist, nämlich bei Ketogruppen in Stellung 3, die zu mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Konjugation stehen. Als
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als 2 Mol Alkalimetall, vorzugsweise von Kaliummetall, durchführen.
Dass sich die Verwendung von mehr als 2 Mol, gegebenenfalls sogar von 10 Mol, Alkalimetall im.
Rahmen einer Reaktion, bei der man die Umsetzung nur einer Ketogruppe anstrebt, als günstig erwiesen hat, muss zunächst überraschen ; diese Tatsache kann durch eine bevorzugte Bildung eines Metallenolats aus der nicht äthinylierten Ketogruppe erklärt werden.
Ferner wurde gefunden, dass die Möglichkeit einer direkten Äthinylierung solcher 17-Ketosteroide, welche zusätzlich weitere ungeschützte Ketogruppen der oben genannten Art enthalten, nicht auf die Anwendung der Äthinylisierungsmethode beschränkt ist, bei der mit Acetylen und Alkalimetall in flüssigem Ammoniak bei tiefen Temperaturen gearbeitet wird. Man kann vielmehr zu dem gleichen Zweck mit im wesentlichen dem gleichen guten Erfolg auch die bekannte Äthinylierungsmethode anwenden, bei der Acetylen und Alkalimetallalkoholate, insbesondere Kaliumalkoholate tertiärer Alkohole, vorzugweise Kaliumtertiärbutylat, eingesetzt werden ; bei dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von mehr als 2 Molen Alkoholat vorteilhaft.
Als bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren eignen sich sowohl die 3,17-Androstendione als auch die entsprechenden 19-Nor-3,17-androstendione mit mindestens einer Doppelbindung in 4,5- oder l, 2-Stellung. Die genannten Verbindungen können gewünschtenfalls an andern Stellen des Moleküls, z. B. in 11-Stellung, weitere Substituenten, insbesondere Hydroxylgruppen, in freiem oder verestertem Zustande enthalten.
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Bei der Verwendung solcher 17-Ketosteroide, in deren Molekül eine 3-ständige Ketogruppe in Konjugation mindestens zu einer 4, 5-ständigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorliegt, und die daneben im übrigen weitere Substituenten, insbesondere freie oder acylierte Hydroxylgruppen, enthalten können, hat sich in Gegenwart von mehr als 2 Molen Aceton im Reaktionsgemisch während der Äthinylierung als ausbeutefördernd erwiesen.
Beispiel l : ÄthinylierungvonAndrost-4-en-3, 17-dion.
In einem dreifach tubulierten 11 Rundkolben, der sich in einem Thermogefäss befindet und mit Hilfe von Aceton und fester Kohlensäure auf etwa -60oC gekühlt wird, werden etwa 200 cms aus einer Stahlflasche entnommenes Ammoniak kondensiert (hiebei wird das Ammoniakgas durch Trockentürme geleitet, die mit Natronkalk und Kaliumhydroxyd beschickt sind). In das kondensierte Ammoniak werden portionsweise unter gleichzeitigem Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes 4, 9 g Kalium eingetragen ; das Kalium geht mit blauer Farbe in Lösung. Anschliessend verstärkt man den Acetylenstrom (das Acetylen wird nun zwecks Reinigung und Trocknung über Ätzkalistangen geleitet). Sobald alles Ka-
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zum folgenden Tag stehen.
Das schwach verfärbte Reaktionsprodukt wird mit etwa 600 cm* Wasser vermischt. Nach einstündigem Stehen wird die Benzolschicht abgehoben, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Anreiben des Rückstandes mit Methanol und Absaugen liefert sofort 0,21 g fast reines 17-Äthinyltestosteron vom Schmelzpunkt 262 - 2660C entsprechend einer Ausbeute von l, 35% d. Th. Die weniger reine Hauptmenge wird aus dem Filtrat mit Wasser gefällt, abgesaugt und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Es werden 14, 81 g vom Schmelzpunkt 242-2480C erhalten, entsprechend einer Rohausbeute von 94, 9% d. Th. Zur Reinigung wird in 100 cms Methanol aufgeschlämmt und erneut abgesaugt.
Man erhält dabei zunächst 12,3 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 255-264 C.
Wird dieses Produkt nun in 600 cm Chloroform-Methanolgemisch (1 : 1) in der Siedehitze gelöst und anschliessend im Vakuum bei einer Temperatur nicht über 300C auf 1/5 des ursprünglichen Volumens eingeengt, so erhält man beim Abkühlen als erstes Kristallisat 8, 22 g reines Äthinyltestosteron vom Schmelzpunkt 265-2670C. Das ergibt mit den 0, 21 g aus der Benzollösung eine Reinausbeute von 54% d. Th. Bei weiterem Einengen erhält man als zweites und drittes Kristallisat 2,55 g vom Schmelzpunkt 255-2600C ; durch erneute, in der zuletzt beschriebenen Weise durchgeführte Reinigung dieser Kristallsate wird die Gesamtausbeute an reinem 17-Äthinyltestosteron schliesslich auf 65% erhöht.
Be isp iel 2 : Äthinylierung von 19-Nor-androst-4-en-3, 17-dion.
Ein mit Einleitungsrohr, Ableitungsrohr und KFG-Rührer versehener Dreihalskolben, der in eine Mischung von Kohlensäureschnee und Aceton eintaucht, wird mit 150 cms getrocknetem, flüssigem Ammoniak beschickt. Hierauf werden 10 g kleingeschnittenes Kaliummetall eingetragen. Man rührt kurze Zeit, um so möglichst viel Kalium in Lösung zu bringen, und leitet in die tiefblaue Lösung dann so lange (über Kaliumhydroxyd und Natriumdraht) getrocknetes und (über die unter der Bezeichnung"Heratol"bekannte, CrO enthaltende Reinigungsmasse) gereinigtes Acetylen ein, bis eine an der vollständigen Entfärbung erkennbare quantitative Umsetzung des Kaliummetalls zu Kaliumacetylid eingetreten ist.
Zu dem entstandenen Brei lässt man unter kräftigem Rühren oder besser unter gutem Umschüttein bei -60 bis -700C eine Lösung von 12,3 g 19-Nor-androst-4-en-3, 17-dion in 75 cms absolutem Äther und 75 cms absolutem Benzol langsam zutropfen. Anschliessend wird bei gleicher Temperatur weitere 3 Stunden Acetylen durchgeleitet. Hienach wird der Reaktionskolben aus dem Kühlbad herausgenommen und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei das Ammoniak verdampft.
Zur Aufarbeitung wird der Abdampfrückstand mit einem halben Liter Wasser verdünnt. Was hiebei ungelöst bleibt, wird durch Abnutschen abgetrennt, das Filtrat wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Benzolauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Benzols bei vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der durch Zugabe einiger Tropfen Methanol zum Kristallisieren gebracht wird. Ungelöstes (4 g vom Schmelzpunkt 180 bis 192 C) und Benzolrückstand (8, 5 g vom Schmelzpunkt 174-1860C) ergeben zusammen eine Ausbeute von 12, 5 g = 92, 6% d. Th. an rohem 19-Nor-17-äthinyl-androst-4-en-17-ol-3-on.
Dieses wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei die Hauptmenge sofort als reines Endprodukt vom Schmelzpunkt 199 - 2020C mit einer spezifischen Drehung lct] D =-23, 50 (in Chloroform) anfällt. Die in den Mutterlaugen verbleibenden Anteile werden durch Chromatographieren über die 50fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd nach Woelm (Qualität "sauer" mit 1% Wassergehalt) ebenfalls
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rein erhalten. Man giesst zu diesem Zwecke eine verdünnte Lösung der Mutterlaugenprodukte in einer Mischung von Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff im Verhältnis 2 : 1 auf die Aluminiumoxydsäule auf und eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch, wobei die Verunreinigungen auf der Säule haften bleiben.
Beispiel 3 : Äthinylierung von A -Androstadien-3, 17-dion.
In der gleichen Apparatur, wie im vorgenannten Beispiel beschrieben, werden etwa 100 ems Ammoniak kondensiert. Unter Durchleiten eines schwachen Acetylen-Stromes werden 7, 6 g Kalium (etwa 4 Mol) portionsweise eingetragen. Nachdem der grösste Teil in Lösung gegangen ist, wird durch Verstärken des Acetylenstromes das gesamte Kalium zum Acetylid umgesetzt. Danach fügt man unter Umschüt-
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wird die Benzolschicht abgehoben, neutral gewaschen und eingedampft (2,09 g). Mit Methanol verrührt und abgesaugt liefert der Eindampfrückstand 1, 01 g 17-Äthinyl-#6-dehydrotestosteron vom Schmelzpunkt 256-260 C, entsprechend 6, 5% d. Th. Die im Wasser ausgefällte Hauptmenge der Substanz wird abgesaugt, mit Wasser neutral und danach mit 140 cm* Methanol gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man 11,69 g vom Schmelzpunkt 248-253 C. Beide Kristallisate werden gemeinsam aus Chloroform-Methanol 1 : 1 umkristallisiert und liefern 11,53 g vom Schmelzpunkt 260-262OC, [c4) D =-100, 60 (in Pyridin).
Ausbeute : 75, 1% d. Th. Weitere 2-3% lassen sich ohne weiteres noch aus den Mutterlaugen isolieren.
Beispiel 4: Äthinylierung von #4,5-Androstadien-3, 17-dion.
In der gleichen Apparatur, wie sie für die im Beispiel 2 beschriebene Verfahrensvariante verwendet wird, werden etwa 230 cm* Ammoniak kondensiert. Unter Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes werden 4, 9 g Kalium mit Acetylen zu Kaliumacetylid umgesetzt. Man fügt dann eine Lösung von 14,2 g A-Androstadiendion (Schmelzpunkt 167-168 C) in 100 cms Benzol und 100 cm* Äther hinzu und spült mit 20 cm3 Benzol/Äther 1 : 1 nach. Man lässt den Ansatz etwa 20 Stunden stehen und fügt dann 800 ems Wasser hinzu. Die Benzolschicht wird abgehoben, bis zur neutralen Reaktion gewaschen und eingedampft.
Man erhält so 5, 15 g schaumiges Material, das mit Methanol angerieben l, 03 g 17-Äthinyl-A-dehydro- testosteron vom Schmelzpunkt 250 - 2550C liefert. Die Hauptmenge der Substanz wird aus dem wässerigen Anteil durch Absaugen und Waschen mit Wasser und Methanol gewonnen : 7,02 g vom Schmelzpunkt
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Beispiel 5 : Zu einer Kalium-tertiärbutylat-Lösung, hergestellt aus 10 g Kalium und 140 cms tert. Butylalkohol, wird eine Lösung von 10 g Norandrostendion in 100 cm* Toluol unter Rühren im Stickstoffstrom. innerhalb von 2 Minuten zugegeben. Nach etwa 30 Minuten entsteht eine homogene braune Lösung. Hienach wird Acetylen 15 1/2 Stunden lang unter Rühren über die Lösung geleitet.
Die Reaktionslösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion (Kongopapier) angesäuert und die Substanz mit Toluol extrahiert. Die neutralgewaschene Toluollösung wird nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum auf etwa 150 cms eingeengt und über eine Aluminiumoxydsäule filtriert.
Durch Einengen der Toluollösung werden 7,33 g 17-Äthinyl-19-nortestosteron mit einem Schmelzpunkt von 184/194 - 1990C erhalten. Nach Umkristallisieren aus Methanol ergibt das Produkt den Schmelzpunkt der reinen Substanz (199-2020C).
Beispiel6 :17-Äthinyltestosteron.
In einem dreifach tubulierten 11 Rundkolben, der sich in einem Thermogefäss befindet und mit Hilfe von Aceton und fester Kohlensäure auf etwa -700C gekühlt wird, werden etwa 100 cms aus einer Stahlflasche entnommenes Ammoniak kondensiert. Hiebei wird das Ammoniakgas durch Trockentürme geleitet, die mit Natronkalk und Kaliumhydroxyd beschickt sind. In das kondensierte Ammoniak werden portionsweise unter gleichzeitigem Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes 7, 6 g Kalium eingetragen, das mit blauer Farbe in Lösung geht. Danach verstärkt man den Acetylenstrom (das Acetylen wird nun zwecks Reinigung und Trocknung über Ätzkalistangen geleitet).
Sobald alles Kalium zum Acetylid umgesetzt ist, fügt man zum entstandenen dünnen Brei unter Umschwenken zunächst 5 ems Aceton und danach im Laufe von 1, 5 Minuten'eine Lösung von 14,3 g A-Androstendion (Schmelzpunkt 169 - 1710C) in 100 cm3 Benzol und 100 cm3 Äther hinzu und spült mit 20 cms Benzol nach. Der Ansatz wird aus dem Kühlbad herausgenommen und bleibt noch etwa 18 Stunden bei etwa +10 C stehen. Das schwach ver-
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