CH493501A

CH493501A - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Info

Publication number: CH493501A
Application number: CH626364A
Authority: CH
Inventors: Shalom Prof Sarel; Yehuda Dr Yanuka; Shalon Yehuda
Original assignee: Shalom Prof Sarel; Yehuda Dr Yanuka; Shalon Yehuda; Israel State
Priority date: 1963-12-05
Filing date: 1964-05-13
Publication date: 1970-07-15
Also published as: DE1288602B; NL6414155A; NL6414156A; BE656612A; US3342813A; DE1493010A1; GB1081929A; CH459997A; GB1081930A; BE656613A

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung a,-ungesättigter Carbonsäuren oder deren Ester der Formel I
EMI1.1
in welcher das Perhydro-cyclopentanophenanthren-Ring- system weiter substituiert sein kann, das Symbol G die Gruppierung
EMI1.2
wobei E ein Alkenylenrest ist, R1 die Hydroxylgruppe, den Rest eines aliphatischen, arylaliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols oder Halogen und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Acylrest bedeuten.

Erfindungsgemäss werden die genannten Verfahrensprodukte erhalten, indem man ein Steroid der Formel III
EMI1.3
oder ein im Steroidgerüst substituiertes Derivat davon, in welcher Formel E1 einen Alkylenrest bedeutet, mit Brom in Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel II
EMI1.4
in welcher M die Gruppierung
EMI2.1
bedeutet, wobei E2 ein Alkylenrest ist, bzw. zu einen ringsubstituierten Derivat davon umsetzt und aus der so erhaltenen Verbindung durch Behandlung mit einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalles in einem niederen Alkanol Bromwasserstoff abspaltet. Die entsprechenden Säurebromid-Derivate der Formel II sind ebenfalls neue Verbindungen.

Aus der Literatur sind mehrere Methoden zur Einführung eines Bromatoms in ot-Stellung zu einer Carboxylgruppe auf dem Weg der Substitution bekannt. So ist zum Beispiel möglich, die freie Carbonsäure direkt zu bromieren, jedoch verläuft diese Reaktion langsam und unvollständig. Das beste, bekannte Verfahren für die oc-Halogenierung von Carbonsäuren ist die sogenannte Hell-Volhard-Zelinsky-Methode, bei der die Säurechloride als Ausgangsmaterial dienen. Nach dieser Methode lässt man das Säurechlorid mit dem Halogen, z. B. Brom, unter Verwendung von rotem Phosphor als Katalysator reagieren.

Für die sc-Halogenierung einer grossen Zahl von Carbonsäuren wurde diese Methode in der Literatur als erfolgreich beschrieben, und es war daher erstaunlich zu finden, dass diese Methode sowohl wie alle anderen, bekannten Methoden für die tos-Halogenierung von Verbindungen der Formel III nicht erfolgreich war.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Bromierung vorzugsweise in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Halogenwasserstoff, einer organischen Base, wie Pyridin oder Lutidin, Säureadditionssalzen von organischen Basen wie Pyridinium-hydrobromid und vielen anderen, ausgeführt. Die Bromierung kann auch durch Pyridinium-hydrobromid-perbromid bewirkt werden.

Die erfindungsgemässe Bromierung kann z. B. ausgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial der Formel III (R1=OH) in einer geeigneten Menge Thionylchlorid, wenn erwünscht unter Erhitzen, löst und men trocken sein, und während der Reaktion muss man vor allem geeignete Massnahmen ergreifen, um Feuchtigkeit auszuschliessen. Während der Bromierungsreaktion reagiert das Thionylchlorid offensichtlich mit der Carboxylgruppe, um das entsprechende Säurechlorid zu ergeben. Das Säurechlorid reagiert dann mit Brom, um das entsprechende oc-Brom-säurechlorid zu bilden, und das letztere kann man dann, wenn erwünscht, mit Wasser oder Alkohol reagieren lassen, um die entsprechende freie Säure bzw. den cc-Bromester zu erhalten.

Während sich das Ausgangsmaterial der Formel III (R1=OH) in Thionylchlorid löst und als Folge das entsprechende Säurechlorid entsteht, wird Chlorwasserstoff gebildet. In einigen Fällen genügt diese Säure gewöhnlich zur Katalyse der Bromierung. In anderen Fällen mag man es vorziehen, einen Katalysator zuzufügen, zum Beispiel etwas mehr Chlorwaserstoff oder eine andere Säure oder irgend einen anderen geeigneten Katalysator.

Die verschiedensten Methoden sind allgemein bekannt, um a,P-ungesättigte Carbonsäuren herzustellen.

Im folgenden soll beschrieben werden, was für Resultate bei Anwendung der bereits bekannten Verfahren auf die Zwischenverbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens der Formel II erzielt werden und dass es nicht gelang, durch Anwendung bekannter Methoden in der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens die gewünschten a, - ungesättigten Steroid - Carbonsäuren oder deren Ester zu erhalten. So ist z. B. der sogenannte Hoffmann-Abbau zur Herstellung von c:"ss-ungesättigten Carbonsäure bekannt. Gemäss dieser Methode kann eine çC-Aminosäure zu dem entsprechenden Betain umgesetzt werden. Das letztere kann dann mit wässrigem Alkali, z. B. KOH, behandelt werden, wobei sich die verlangte x,-ungesätigte Carbonsäure bildet.

Es war gleichwohl überraschend zu finden, dass falls man diese bekannte Reaktion mit Bromverbindungen der Formel II ausführt, indem man vor allem diese zuerst zu den entsprechenden Betainen, z. B. mittels Reaktion mit Trimethylamin, umsetzt, und dann das erhaltene Betain mit wässrigem Alkali behandelt, kein Abbau stattfindet und die Betaingruppe unverändert bleibt. Lässt man z. B. 3-Acetoxy -22-brom-norcholansäure mit Trimethylamin reagieren, so bildet sich ein Betain gemäss der folgenden Gleichung:
EMI2.2
dann zu dieser Lösung allmählich eine Thionylchloridlösung von Brom, wenn erwünscht zusammen mit dem Katalysator, zugibt. Das Reaktionsgefäss sollte vollkom
Die Behandlung dieses Betains mit kochender, 60% wässriger KOH-Lösung ergibt keine Änderung in der Betaingruppe.

Eine weitere Methode, die in der organischen Synthese zur Abspaltung von HBr und Bildung von Äthylen-Bindungen üblich ist, besteht in der direkten Behandlung der Bromverbindung mit einer Base, wie zum Beispiel alkoholischer KOH-Lösung. Bei zahlreichen Bromverbindungen der Formel II wurde gefunden, dass unter diesen Bedingungen vor allem eine Substitution des Broms durch Hydroxyl stattfindet. So ergibt zum Beispiel die Behandlung von 3-Acetoxy-22-bromnor- cholansäure mit KOH in tert.Butanol 3,22-Dihydroxynorcholansäure.

Eine andere bekannte Methode zur Herstellung von rc,P-ungesättigten Carbonsäuren besteht darin, dass man die entsprechende p-Hydroxysäure zu der gesättigten ,8-Acetoxysäure umsetzt und letztere der Pyrolyse unterwirft. Es war zu erwarten, dass dieselbe Methode auch auf gesättigte a-Hydroxy-carbonsäuren angewandt werden kann, die man aus den entsprechenden o:-Bromver- bindungen der Formel II erhält. Es war daher überraschend, dass, falls eine oc-Acetoxy-carbonsäure der For mel IIa
EMI3.1
der Pyrolyse unterworfen wird, nicht die entsprechende ,-ungesättigte Säure entsteht.

Die Ergebnisse waren auch nicht besser, wenn die ,-Hydrocarbonsäure in Gegenwart von Bernsteinsäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid bei einer Temperatur von 2000 C pyrolysiert wurde.

Wie gesagt, wird die c;-Bromverbindung der Formel II zu der entsprechenden ungesätigten Verbindung der Formel I umgesetzt, indem man aus der genannten Bromverbindung mit einem niederen Alkoxyd eines Alkalimetalles in einem niederen Alkanol Bromwasserstoff abspaltet, vorzugsweise in Gegenwart von Alkalijodid, wobei man im allgemeinen die gewünschte, ungesättigte Verbindung in hoher Ausbeute erhält.

Dieses Ergebnis konnte nach dem Stand der Technik nicht vorausgesagt werden und ist um so erstaunlicher, wenn man bedenkt, dass bei der Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem anderen basischen Reagenz, wie etwa einem Amin, z. B. Trimethylamin, Pyridin (in Abwesenheit von Jodid) oder Morpholin, die gewünschte ungesättigte Säure entweder überhaupt nicht oder in nur relativ geringer Ausbeute zusammen mit einer Anzahl verschiedener Produkte erhalten werden konnte.

So erfolgt zum Beispiel bei der Reaktion von 3-Acetoxy-22-brom-norcholansäure oder ihres Methylesters mit Pyridin zuerst eine Substitution des Broms durch das Amin, gefolgt von einer Decarboxylierung, die die Bildung einer Verbindung mit folgender Formel ergibt:
EMI4.1

In gleicher Weise erhält man, wenn man 3-Acetoxy -ZZ-brom-norcholansäure nach bekannten Methoden mit KOH in absolutem Äthanol behandelt, die folgende Umsetzung:
EMI4.2

<SEP> COOH
<tb> <SEP> 3r
<tb> <SEP> H30 <SEP> 0
<tb> <SEP> COOCH3 <SEP> OH
<tb> <SEP> I <SEP> 3 <SEP> sOH <SEP> /
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> 25
<tb> <SEP> KOH <SEP> t <SEP> 1) <SEP> COOH
<tb> <SEP> 1PcO <SEP> C'
<tb> AcOz <SEP> -- <SEP> /
<tb> <SEP> abs, <SEP> Aethanol
<tb> <SEP> 0
<tb>
Bei dieser Reaktion bildet die gewünschte, ungesättigte Säure nur 20 bis 25% des Produktes.

Es hat demgemäss den Anschein, dass die gewünschte Bromwasserstoffabspaltung im erfindungsgemässen Verfahren in o:"ss-Stellung der Verbindung II zufriedenstellend nur mit den oben genannten spezifischen Reagenzien, nämlich niederen Alkoxyden der Alkalimetalle, in einem niederen Alkanol erhalten wird, wobei eine bevorzugte Ausführungsform im Zusatz von Alkalijodid besteht. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man das gewünschte, ungesättigte Produkt in Ausbeuten von 90% und mehr erhalten. Das Substrat der Formel II und das Mittel zur Bromwasserstoffspaltung müssen gewöhnlich in jedem Einzelfall speziell bestimmt werden, damit man die besten Ergebnisse erhält.

So erhält man zum Beispiel im Falle der 3-Hydroxy-22-brom-norchol ansäure die gewünschte ungesättigte Säure in 92%iger Ausbeute, wenn das Substrat als Methylester vorliegt, als Mittel zur Bromwasserstoffabspaltung tert.Natriumbutoxyd in tert.-Butanol dient, und die Reaktion in Ge genwart von NaJ oder KJ ausgeführt wird. Mit 3-Hydroxy-22-brom-norcholansäurechlorid als Substrat und wiederum unter Verwendung von NaJ oder KJ beträgt die Ausbeute in der Regel nur 77%. Hingegen können bei der freien 3-Hydroxy-23-brom-norcholansäure die besten Ergebnisse erhalten werden, wenn das Mittel zur Bromwasserstoffabspaltung Lithium - tert. butoxyd in tert.Butanol ist, und die Reaktion in Gegenwart von NaJ oder KJ ausgeführt wird. Die Ausbeute kann in diesem Fall 90% betragen. Werden z.

B. dasselbe Substrat und dasselbe Agens ohne NaJ oder KJ benutzt, so beträgt die Ausbeute nur 60%.

Die Konzentration des niederen Alkoxydes eines Alkalimetalles sollte in der Alkanollösung niedrig gehalte werden, und in der Regel sind Konzentrationen von weniger als 1 n ausreichend. So sollte zum Beispiel im Fall der a,p-Dehydrobromierung von 3-Acetoxy-22brom-norcholansäure-methylester die Konzentration des in tert.Butanol gelösten Natriumbutoxyd 0,1 n sein.

Von den verschiedenen gesättigten Säuren der obigen Formel III, die erfindungsgemäss zu den entsprechenden ungesättigten Säuren der Formel I umgesetzt werden können, sollen hier als Beispiele die verschiedenen Gallensäuren, wie Cholsäure, Cholansäure, Allocholansäure, Dehydrocholsäure, Desoxycholsäure, Lithocholsäure und die entsprechenden Nor-Säuren erwähnt werden.

Alle ungesättigten Säuren, die erfindungsgemäss erhalten werden, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen physiologisch aktiven Verbindungen, wie zum Beispiel cardio-aktiven Verbindungen.

Darstellung des A usgangsmaterial der Formel 111 (a) Darsfellrirrg von Lzthocholsälfre
50g Cholsäure wurden in einem 2-Liter-Kolben zu einem Liter trockenem Methanol, das 2,5% Chlorwasserstoff enthält, gegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht und danach auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Das Konzentrat überführte man in ein 1-Liter-Becherglas und liess es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Es bildete sich ein Niederschlag, der aus 40g farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 1540 C bestand. Das Produkt war Cholsäuremethylester, die Ausbeute entsprach 80% der Theorie.

106 g des oben genannten Esters wurden zu der entsprechenden 7,1 2-Diketo-3-succinoxy-Verbindung nach dem Verfahren von H. Heusser und H. Wuthier, H.C.A., 30, 2165 (1947) umgesetzt. Diese Diketo-Verbindung, die nicht isoliert wurde, gab man in einem 3-Liter-Kolben zu 500 ccm 85%iger, wässriger Hydrazinhydratlösung und 1000 ccm Äthylenglykol. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei 1000C am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, danach wurden 200 g gepulvertes Kaliumhydroxyd durch den Kühlerstutzen unter gleichzeitigem Schütteln des Kolben gegeben. Das Kaliumhydroxyd wurde im Verlaufe einer halben Stunde bei Zimmertemperatur zugegeben, danach wurde der Kühler wieder aufgesetzt, und die Mischung allmählich auf 2000C erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde dann zwei bis drei Stunden lang am Rückfluss gekocht und abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 1,5 Liter heisses Wasser gegeben. Die Mischung wurde dann in einen 5-Liter Erlenmeyer-Kolben überführt, in den zusätzlich 1,5 Liter heisses Wasser gegeben wurden. Zu der heissen Lösung wurde unter Umrühren heisse, konzentrierte Salzsäure gegeben, bis die Lösung sauer wurde. Die ausgefällte Lithocholsäure wurde durch Auflösen in heisser wässriger 1n Kaliumhydroxydlösung gereinigt. Beim Kühlen der Lösung fiel das Kaliumsalz der Lithocholsäure gallertartig aus. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert und das Salz in heissem Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert, die ausgefällte Lithocholsäure abfiltriert uund aus einer Wasser Äthanol-Mischung umkristallisiert.

So wurden 90 g Lithocholsäure vom Schmelzpunkt 1840C erhalten.

(b) Darstellung von Lithocholsäuremethylester
Der Methylester der Lithocholsäure wurde dargestellt, indem man die Lithocholsäure zwei Stunden lang in einer 2,5%igen Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Methanol am Rückfluss kochte. Die Lösung wurde dann auf ein kleineres Volumen konzentriert, mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt zuerst mit Wasser, dann mit wässriger Natriumbikarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und danach auf ein Volumen von 100 ccm konzentriert. Diese konzentrierte Lösung liess man durch eine Aluminiumoxyd-Kolonne laufen, die man mit Benzol auswusch, bis zur vollständigen Elution des Esters. Das Eluat wurde auf ein kleines Volumen konzentriert, und es wurde Petroläther zugegeben. Die Lösung erhitzte man und liess sie auf Zimmertemperatur abkühlen.

So erhielt man einen kristallinen Niederschlag vom Schmelzpunkt 90-920C. Nachdem man im Vakuum bei 80 C getrocknet hatte, betrug der Schmelzpunkt der kristallinen Lichocholsäure 125-1260C.

(c) Darstellung von 3-x-Acetoxy-norcholanyl-diphenyl- äthylen
Eine Lösung von 0,2 Mol Lithocholsäuremethylester in 300 ccm trockenem Benzol wurde in einen 3-Liter-Kolben gegeben und mit einer Lösung von 3 Mol Phenylmagnesiumbromid in trockenem Äther vermischt. Die Reaktionsmischung wurde drei Stunden am Rückfluss gekocht und danach im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Zu der konzentrierten Lösung wurde ein Liter trockenes Benzol gegeben, und die erhaltene Lösung über Nacht am Rückfluss gekocht. Danach wurde die Benzollösung auf Eis geschüttet und die Mischung mit Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde dann mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol im Vakuum verdampft. Der Rückstand war (3 a-Hydroxy-cholanyl)-diphenylcarbinol.

Das Carbinol wurde zu einer Mischung von 60 ccm Essigsäureanhydrid und 100 ccm trockenem Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 1000C 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht und danach wurden die Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt. Zu dem Rückstand fügte man 200 ccm Eisessig und kochte die Reaktionsmischung 24 Stunden am Rückfluss.

Nach dem Abkühlen erhielt man reines 3-&alpha;-Acetoxy-norcho- lanyldiphenyl-äthylen folgender Formel:
EMI6.1
Analyse für C38Hs002
Berechnet: C 84,7% H 9,35%
Gefunden: C 84,7% H 9,39% U.V.-Spektrum: #CHCl = 255 - 258 m (log# = 4,23) #max CHCl3 oder Amax (in CHCl3) D20 = +670(1%inCHCl3) I.R.-Spektrum (KBr):
3077, 2963, 2899, 1733 (Acetat- CO), 1650, 1595,
1495 (Doppelbindungen), 1246 (Acetat-CO), 757-760,
696-700 (aromatische CH) cm-1.

(d) Durstdhrng von 3-a-Hydroxy-norcholanyl-diphenyl- -äthylen
Das oben beschriebene Acetylderivat wurde 12 Stunden in einer In Kaliumhydroxydlösung in Äthanol am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann auf dem Wasserbad vertrieben, Wasser wurde hinzugefügt, die Lösung angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhielt 3 < a-Hydro- xy-norcholanyl-diphenyläthylen in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 140-141 0C.

Analyse für C3J148O
Berechnet: C 87,0% H 9,74%
Gefunden: C 86,5% H 9,7 % U.V.-Spektrum:
Smax = 255 - 258 mll (log± = 4,23) aD17 = + 520 + 20 (0,2% in CHCl3) IR.-Spektrum (KBr):
3460, 3413 (OH), 2950, 2878 (CH), 1653, 1600, 1493 (Doppelbindungen), 1499, 1445, 1418, 1375, 757-760,
695 (Phenyl) cm-1.

(e) Darstellung von 3-x-Acetoxy-narcholansäure
50 g 3-&alpha;-Acetoxy-norcholanyl-diphenyläthylen, die gemäss obigem Beispiel l(c) hergestellt wurden, suspendierte man in 50 ccm Eisessig in einem 250-ccm-Zweihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehen war. Eine Suspension von 10 g Chromtrioxyd in Eisessig wurde tropfenweise bei einer Temperatur von 40-450 zugegeben. Die Geschwindigkeit der Chromtrioxydzugabe wurde durch die Oxydationsgeschwindigkeit bestimmt, und von Zeit zu Zeit musste die Zugabe unterbrochen werden. Nach 48 Stunden wurde die erhaltene Lösung in einen Liter Wasser geschüttet, und die Mischung mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Waschwasser zweimal mit Chloroform zurückextrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 150 ccm Benzol gelöst. Der Benzolextrakt wurde mit mehreren 2030-ccm-Portionen In wässriger Kaliumhydroxydlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war (um der Emulsionsbildung vorzubeugen), extrahiert. Das Kaliumsalz der 3 --Acetoxynorcholansäure schied sich in der wässrigen Phase ab u. bildete eine Suspension darin. Diese Suspension wurde mit Benzol zurückextrahiert. Nachdem die Extraktion und Rückextraktion abgeschlossen war, wurde die alkalische, wässrige Suspension mit Salzsäure angesäuert, und die saure, wässrige Lösung mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknnet.

Das Benzol wurde abgedampft und der trockne Rückstand acetyliert, indem er 24 Stunden in einer Lösung von 2% Essigsäureanhydrid in Eisessig am Rückfluss gekocht wurde. Diese Acetylierung war notwendig, da bei der vorausgehenden alkalischen Extraktion die 3 --Acetoxy- gruppe teilweise hydrolysiert wurde. Nachdem das Kochen am Rückfluss beendigt war, wurde die Reaktionsmischung auf 20 ccm eingeengt und Wasser tropfenweise zugefügt, bis eine leichte Trübung eintrat. Die Lösung wurde dann erhitzt und abgekühlt, worauf farblose Kristalle ausfielen, die bei 177-1780C schmelzen.

Ausbeute: 60-70%.

Analyse für C5H45O4
Berechnet: C 74,22% H 9,96%
Gefunden: C 72,89% H 10,68% = = +510(1% in CHCl3)
Anstelle von Chromtrioxyd kann man für den Abbau des 3-&alpha;-Acetoxy-norcholanyl-diphenyläthylens auch Natriumperjodat in Gegenwart von Rutheniumoxyd oder Ozon verwenden.

(f) Darstellung von 3-X-Hydroxy-rorcholansäure (Nor lit:hochrolsäure)
Die oben hergestellte 3-&alpha;-Acetoxysäure wurde in In alkoholischer Kaliumhydroxydlösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde dann auf dem Wasserbad verdampft und dasselbe Volumen Wasser hinzugegeben. Darin fällt das Kaliumsalz der 3-a-Hy- droxy-norcholansäure aus. Das Salz wurde abfiltriert, zweimal mit je 10 ccm 1n wässriger Kaliumhydroxydlösung gewaschen und in heissem Wasser gelöst. Die heisse wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, worauf die 3-os-Hydroxy-norcholansäure (Noriithocholsäure) ausfällt. Die rohe Säure wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhielt farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt bei 1860C.

Analyse für C23H88Os
Berechnet: C 76,55% H 10,71%
Gefunden: C 76,59% H 10,82% tD = +320 # 3 .

I.R.-Spektrum (KBr):
3390 (OH), 2924, 1718 (C), 1449, 1374, 1163, 1031 cm-l.

In der auf diese Weise erhaltenen Norlithocholsäure befindet sich die 3-Hydroxygruppe in sc-Stellung. Da jedoch für einige Zwecke, wie etwa die Herstellung von 14-Desoxy-digitoxigenin, das p-Isomere erforderlich ist, wurde dieses Isomere dargestellt indem die 3-,-Hydroxy- -norcholansäure zur 3-Keto-norcholansäure umgesetzt wurde und die 3-Ketogruppe wieder zur 3-Hydroxygruppe reduziert wurde, was mesomere 3-Hydroxy-norcholansäure ergab, und dieses mesomere Produkt wurde in die 3-os- und 3-p-Verbindungen aufgespalten; dies wurde wie folgt durchgeführt: (g) Darstellung von 3-Keto-norcholansäure
1,6 g 3-sc-Hydroxy-norcholansäure wurden in 20 ccm Eisessig in einem 100-ccm-Erlenmeyerkolben gelöst.

Eine Lösung von 1,2 g Chromtrioxyd in Eisessig wurde tropfenweise mit einer Geschwindigkeit, die der Oxyda tionsgeschwindigkeit entsprach, zugegeben, d.h. Chromtrioxyd wurde nur zugegeben, nachdem das Chromtrioxyd in der Reaktionsmischung vollständig zu dreiwertigem Chromoxyd (grüne Farbe) umgesetzt war. Die Oxydation war vollständig, nachdem die Reaktionsmischung eine bräunliche Farbe angenommen hatte. Ein möglicher Überschuss an Chromtrioxyd wurde durch Zugabe von Methanol reduziert. Danach wurde die flüssige Phase im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und der Äther verdampft. Der Rückstand bestand aus roher 3-Keto -norcholansäure. Sie wurde aus einer Aceton-Wasser Mischung umkristallisiert und fiel in Form von farblosen Kristallen, die bei 180-1810C schmelzen, aus. Ausbeute: 1,5 g.

Analyse für C23Hs603
Berechnet: C 76,41% H 10,3%
Gefunden: C 76,8% H 10,16%
Die Chromtrioxyd-Oxidation kann auch in Pyridin als Lösungsmittel anstelle von Eisessig ausgeführt werden.

(h) Darstellung von mesomerer 3-Hydroxy-norcho/an- säure
Die Reduktion der 3-Keto-Verbindung wurde katalytisch unter Druck in einer Parr-Apparatur ausgeführt.

Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Keto-norcholansäure in 30 ccm Eisessig wurden 0,5 ccm konzentrierte Salzsäure und 400 mg Platindioxyd gegeben. Nachdem die Mischung 15 Min. in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 3,5 atm geschüttelt worden war, wurden die Wände des Reaktionsgefässes mit einer kleinen Menge Essigsäure abgespült, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und der Katalysator abfiltriert.

(i) Autspaltung der epimeren 3-Hydroxy-norcholansäure in die 3--Hydroxy- und 3-p-Hydroxy-Epimeren
1 g der epimeren Mischung, die gemäss der vorangehenden Arbeitsweise erhalten wurde, wurde mit 3 g Digitonin in 700 ccm Äthanol (95%) vermischt. Das Digitonid des Epimeren fiel unverzüglich aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthylalkohol gewaschen und getrocknet. Das Digitonid wurde in einer kleinen Menge Pyridin gelöst und die Lösung drei Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wurde das Digitonid in seine Komponenten zerlegt. Die 3-P- -Hydroxy-norcholansäure wurde mittels Extraktion der Reaktionsmischung mit Äther isoliert.

Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die Ätherlösung mit 1n wässriger Schwefelsäure gewaschen, um das Pyridin zu entfernen. Der Äther wurde dann abdestilliert und der Rückstand aus einer Äther-Wasser-Mischung kristallisiert. Die 3-ss-Hydroxy-norcholansäure wurde in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 186-1870C erhalten. Beim Vermischen des Produktes mit dem ,a-Epi- meren sank der Schmelzpunkt um 250C. Ausbeute: 4050%.

Analyse für C23H3803
Berechnet: C 76,55% H 10,71%
Gefunden: C 76,22% H 10,44%
Statt Zersetzung des ,8-Hydroxy-norcholansäure-digi- tonids mit Pyridin kann auch mit Methanol gearbeitet werden. Man erhält in beiden Fällen identische Produkte.

(j) Darstellung von 3--Acetoxy-norcholansäure
Eine Lösung von 800 mg 3-, & ydroxy-norcholansäu- re in 15 ml Eisessig, der 2 Gew.-% Essigsäureanhydrid enthielt, wurde in einem 50-ccm-Kolben 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Danach wurde in kleinen Anteilen Wasser unter fortwährendem Erhitzen dazugegeben, bis eine leichte Trübung erschien. Dann liess man die Lö sung abkühlen, und die 3-p-Acetoxy-norcholansäure fiel in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 1980C aus.

Analyse für C25H45O4
Berechnet: C 74,22% H 9,96%
Gefunden: C 74,02% H 9,79% I.R.-Spektrum (KBr):
2950, 1739 (COAc), 1718 (CO), 1460-1420, 1389,
1266-1244 (CO), 1163, 1031 cm-l.

(k) Darstellung von 3a-Hydrxy-narcholansäure-naethyl- ester 3-a-Hydroxy-norcholansäure wurde in der üblichen Weise verestert, indem die Säure in Methanol, das 2,5% Chlorwasserstoff enthielt, gelöst wurde, und die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung zuerst mit Wasser, dann mit wässriger Natriumkarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nachdem die Lösung über Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der gewünschte Ester als Rückstand erhalten.

(1) Darstellung von 3-a-A cetoxy-norcholansäure-nsethyl- ester
200 mg des gemäss vorangehenden Abschnitt erhaltenen Esters wurden in einem 50-com-Kolben mit 10 ccm Essigsäureanhydrid 2 Stunden am Rückfluss gekocht.

Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum vertrieben, der Rückstand in Benzol gelöst, die Lösung zuerst mit Wasser, dann mit wässriger Bikarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nachdem die Lösung über Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus 95%igem Äthanol kristallisiert. 3-a-Acetoxy-norcholansäure-me- thylester wurde in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 162-1630C erhalten.

Analyse für C26H4204
Berechnet: C 74,60% H 10,10%
Gefunden: C 75,38% H 10,14% (m) Darstellung von 3-p-Aceroxy-norcholansäure-methyl- ester
Dieser Ester wurde völlig analog dem cc-Isomeren hergestellt, wie es in dem vorangehenden Abschnitt beschrieben ist. F. 1490C.

Analyse für C0H4,O4
Berechnet: C 74,60% H 10,10%
Gefunden: C 74,8 % H 10,22%
Die 3-Hydroxy-norcholansäure und ihre funktionellen Derivate, die gemäss obiger Arbeitsweise erhalten wurden, wurden zur Darstellung der entsprechenden 22-Brom Verbindungen benützt.

3-S-Hydroxy-norcholansäure kann ebenso aus dem Epimeren nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, das in den folgenden Abschnitten (n) und (o) ausgeführt wird.

(n) Darstellung von 3-p-Acetoxy-norcholansäure-methyl- ester
1 g 3-o-Hydroxy-norcholansäuremethylester wurde in 5 ccm trockenem Pyridin gelöst und unter ständigem Schütteln wurde eine Lösung von 750 mg p-Toluolsulfochlorid in 5 ccm Pyridin bei OOC dazugegeben. Man lässt das Gemisch bei 10-20 -C 48 Stunden lang stehen und giesst es dann auf eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure.

Der Niederschlag wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit wässrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der so erhaltene, farblose Festkörper aus 3-a-Tosylnorcholan- säuremethylester (1,4 g) wurde ohne Reinigung weiter verwendet. Er wurde in 30 ccm Eisessig gelöst, und es wurden 1,5 g wasserfreies Lithiumacetat zugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden am Rückfluss gekocht, und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand ergab bei der Umkristallisierung aus Äthanol 1,0 g farblose Kristalle des 3-p- -Acetoxy-norcholansäuremethylesters, F. 1490C, Ausbeute über alle Stufen: 90%.

Die Verbindung war in bezug auf Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und I.R.-Spektrum mit einer Probe, die nach dem Abschnitt (1) erhalten wurde, identisch.

(o)Darstellwg von 3-tss-Hydroxy-norcholansäure
Die alkalische Hydrolyse des 3-,8-Acetoxy-norcholan- säuremethylesters wurde ausgeführt, indem 1 g des Esters in einer Mischung von 25 ccm Äthanol und 25 ccm 2n Kaliumhydroxydlösung gelöst und 18 Stunden am Rückfluss gekocht wurde. Das Äthanol wurde dann abgedampft und 1 ccm konzentrierte Salzsäure zugegeben. Der Niederschlag aus 3-p-Hydroxy-norcholansäure wurde gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, was 0,8 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 186-1870 ergab.

Beispiel I
Darstellung der Bramverbiirdung der Formel II (a) Darstellung von 3 -a -A cetoxy-22 -brom-norcholan- säuremethylester
3 g 3-a-Acetoxy-norcholansäuremethylester wurden in einen Kolben eingeführt, der mit einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler mit Calciumchloridrohr und einer Verbindungsleitung zwischen dem unteren Teil des Rückflusskühlers und dem oberen Teil des Tropftrichters versehen war. 4 ccm Thinylchlorid wurden durch den Tropftrichter zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde auf 40-600C erhitzt. Danach wurde die Temperatur auf 700C erhöht und eine Lösung von 0,44 ccm Brom in 2 ccm Thionylchlorid (etwa 10% Überschuss an Brom) wurde tropfenweise durch den Tropftrichter zugegeben.

Die Geschwindigkeit der Bromzugabe war gleich der Geschwindigkeit des Bromverbrauches im Verlauf der Reaktion. Nach 24 Stunden wurde der Kolben in Eiswasser gekühlt, 20 ccm trockenes Methanol durch den Tropftrichter zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und 25 ccm Äther zugegeben. Man erhielt eine trübe Lösung, aus der nach einiger Zeit fast farblose Kristalle ausfielen. Der Niederschlag wurde chromatographisch an Aluminiumoxyd mit Benzol als Lösungsmittel gereinigt. Man erhielt 3 < x-Acetoxy-22- -brom-norcholansäuremethylester in Form von farblosen Kristallen, die bei 2200C schmolzen.

Analyse für C26H4,04Br
Berechnet: C 62,77% H 8,30%
Gefunden: C 62,32% N 8,84%
Die Ausbeute war nicht ganz konstant und wechselte bei mehreren Versuchen. Ausbeute in der Höhe von 50% wurden erreicht.

(b) Darstellung von 3--A cetoxy-22-brom-norcholansäure- methylester
Die Verbindung wurde aus 3-,8-Acetoxy-norcholan- säuremethylester in Analogie zu dem Epimeren dargestellt, wie in dem vorausgegangenen Beispiel beschrieben wurde.

Wurden die beiden Epimeren 24 Stunden in einer in Kaliumhydroxydlösung in einer 1:1 Alkohol-Wasser Mischung am Rückfluss gekocht, so erhielt man durch Hydrolyse 3-rx(p) -22-Dihydroxy-norcholansäure.

(c) Darstellung von 3-a-A cetoxy-22-brom-norcholansäure
3,4 g 3-cc-Acetoxy-norcholansäure wurden in eine ähnliche Anordnung eingeführt, wie sie in dem vorangehenden Abschnitt (a) dieses Beispiels benützt wurde.

4 ccm Thionylchlorid wurden durch den Tropftrichter zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang auf 40-600C erhitzt. Danach wurde tropfenweise eine Lösung von 0,5 ccm Brom und 0,75 ccm Pyridin in 3 ccm Thionylchlorid durch den Tropftrichter zugegeben. Die Geschwindigkeit der Bromzugabe war gleich der Geschwindigkeit des Bromverbrauches. Nach Sstündigem Erhitzen auf 40-600C war die Reaktion beendet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 500C getrocknet, gekühlt und in 10 ccm kaltem Aceton aufgenommen. Die Mischung wurde mit einem Glasstab gerührt und Kristalle fielen aus. Der Niederschlag wurde abgefiltert und einige Male mit 3-ccm-Portionen kalten Acetons gewaschen. Die Kristalle wurden unverzüglich im Vakuum bei 1000C getrocknet.

Auf diese Weise erhielt man 2 g 3-a-Acetoxy- -22-brom-norcholansäurechlorid in einer Ausbeute von 50%, F. 198-2000C.

Zu dem kalten Filtrat wurden sofort 100 ccm Wasser gegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wurde vorsichtig mit Wasser gewaschen und dann auf 10 ccm Volumen eingeengt.

100 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden zugegeben, und die Lösung wurde durch eine Säule mit 30 g Silicagel (Durchmesser 2 cm, Länge 30 cm) geschickt. Die Säule wurde zuerst mit Tetrachlorkohlenstoff eluiert, bis dieses Lösungsmittel keine weitere Substanz mehr eluierte. Die Säule wurde dann mit einer Mischung von 100 Teilen Tetrachlorkohlenstoff und 30 bis 100 Teilen Chloroform eluiert. So erhielt man 3- 3-x-Acetoxy-22-brom-norcholan- säure in Form von Kristallen, die zwischen 210 und 2300C schmelzen. Ausbeute 1,2 g.

Das Säurechlorid, das wie oben beschrieben erhalten wurde, wurde mit einer Aceton-Wasser-Mischung hydrolysiert, was 3-a-Acetoxy-22-brom-norcholansäure ergab.

Dieses Produkt war identisch mit dem, das aus der Mutterlauge des Säurechlorides erhalten worden war. Der unscharfe Schmelzpunkt der 22-Bromsäure kann durch die Tatsache erklärt werden, dass das Produkt ein Gemisch von zwei Epimeren darstellt, in denen das 22 -Brom-Atom verschiedene Konfiguration hat. Bei wiederholter chromatographischer Trennung an Silicagel und Eluierung mit Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff konnten die Säuren in die folgenden drei Fraktionen getrennt werden:
Fraktion 1 - Eluierung mit einer Mischung von 100 Teilen Tetrachlorkohlenstoff und 30 Teilen Chloroform, was etwa ein Drittel des Ausgangsmaterials ergab; F. 2002150C.

Fraktion 2 - Eluierung mit einer Mischung von 100 Teilen Tetrachlorkohlenstoff und 60 Teilen Chloroform, was ein zweites Drittel des Produktes ergab: F. 216 2200C.

Fraktion 3 - Eluierung mit reinem Chloroform, was noch ein Drittel des Produktes ergab. F. unscharf zwischen 200-2200C.

(d) Darstellung von 3--A cetoxy-23-brnm-cholansäure
Eine Lösung von 10 g 3--Hydroxy-cholansäure in 100 ccm Eisessig, der 2 Gew.-% Essigsäureanhydrid enthielt, wurde 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen fiel die 3-,os-Acetoxy-cholansäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 170-1710C aus.

3 g der oben hergestellten Acetyl-Verbindung wurden in die gleiche Anordnung eingeführt, wie sie im Beispiel 1 (a) gebraucht wurde. 4 ccm Thionylchlorid wurden durch den Tropftrichter zugegeben und die Mischung eine Stunde auf 40-600C erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf 700C erhöht und eine Lösung von 0,44 ccm Brom (10% Überschuss) und 0,66 ccm Pyridin in 4 ccm Thionylchlorid zugegeben. Die Geschwindigkeit der Zugabe entsprach der Geschwindigkeit des Bromverbrauches durch die Reaktion. Nach 5stündigem Erhitzen auf 700C wurden das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser gekühlt und 20 ccm kaltes Wasser wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert.

Das Produkt wurde chromatographisch an Silicagel unter Verwendung verschiedener Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Gemische zur Eluierung gereinigt. Das Produkt wurde umkristallisiert aus Aceton-Petroläther, was 2,5 g (71%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 2132150C ergab.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn man zur Bromierung Pyridiniumbromid-perbromid an Stelle von Brom und Pyridin verwandte. Dieses Verfahren wurde wie folgt ausgeführt:
5 g 3-a-Acetoxy-cholansäure wurden mit 4 g Pyridiniumbromid-perbromid (F. 132-1340) vermischt und unter Schütteln 10 ccm Thionylchlorid dazugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden lang auf 60-650C erhitzt, dann wurde der Überschuss an Thionylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser und wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem die Chloroformlösung auf 10 ccm eingeengt war, wurden 300 ccm Tetrachlorkohlenstoff zugefügt und die Lösung dann über Silicagel chromatographiert, was 5,41 g (90-91% Ausbeute) 3-a -Acetoxy-23-brom-cholansäure ergab.

Die Umkristallisation aus Aceton-Petroläther ergab farblose Kristalle, F. 213-2l50C.

Analyse für C26H41BrO4
Berechnet: Br 16,10%
Gefunden: Br 16,26% I.R.-Spektrum (KBr):
2941, 1739, 1460, 1389, 1266-1250, 1176, 1053, 990 cm-'.

Die Darstellung des 3-B-Epimeren der Verbindungen, die in Beispiel 1 (c) bis 1 (d) beschrieben sind, wird vollständig analog ausgeführt.

Beispiel 2
Darstellung der Verbindung der Formel I (a) Darstellung von 3-Hydroxy-A 22-norcholensämre
800 mg 3-,os-Acetoxy-22-brom-norcholansäure wurden mit 2 ccm Thionylchlorid vermischt und eine Stunde lang unter Ausschluss von Feuchtigkeit auf 40-600C am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Eiswasser gekühlt, und es wurde in kleinen Portionen von je 20 ccm trockenes Methanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht und dann bei Zimmertemperatur vier Stunden stehengelassen. Die Mischung wurde mit Benzol extrahiert. der Extrakt zuerst mit Wasser, dann mit In wässriger Natriumhydroxydlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel verdampft.

Auf diese Weise wurde 3-a -Acetoxy-22-brom-norcholansäuremethylester erhalten.

780 mg des oben hergestellten Esters wurden in 40 ccm tert. Butanol gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ccm einer 0,5n Lösung von Natrium-tert. butylat in tert. Butanol und 800 mg Natriumjodid vermischt. Die Reaktionsmischung wurde etwa drei Tage lang am Rückfluss gekocht, danach auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und mit der zehnfachen Menge Tetrachlorkohlenstoff ver dünnt. Die erhaltene, verdünnte Lösung wurde in eine Silicagel-Säule (60 cm lang und 2 cm Durchmesser), die 30 g Silicagel enthielt, gegeben und das Produkt mit einer Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-Mischung (1:1) eluiert.

Auf diese Weise wurden 480 mg (70% Ausbeute) 3-x-Hydroxy-A2022-norcholensäure erhalten. F. 2102110C.

Analyse für C3H30O5
Berechnet: C 76,6% H 10,1%
Gefunden: C 76,3% H 10,0% (b) Darstellureg von 3- -Hydroxy-20,2-'-norchoiensäu'e
Die Verbindung wurde durch Bromwasserstoffspaltung aus dem 3-,8-Acetoxy-22-brom-norcholansäure-me- thylester mittels Natrium-tert.-butylat in tert. Butanol dargestellt, wie in Beispiel 2 (a) beschrieben. Ausbeute: 90%.

Schmelzpunkt und I.R. Spektrum sind gleich denen des 3-cc-Epimeren.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Formel EMI10.1 oder von im Perhydro-cyclopentanophenanthren-Ringsystem weiter substituierten Derivaten davon, in welcher Formel das Symbol G die Gruppierung EMI10.2 wobei E ein Alkylenrest ist, und R1 die Hydroxylgruppe, den Rest eines aliphatischen, arylaliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohols oder Halogen und R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel EMI10.3 oder ein im Steroidgerüst substituiertes Derivat davon, in welcher Formel E1 einen Alkylenrest bedeutet, mit Brom in Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel II EMI10.4 in welcher M die Gruppierung EMI10.5 bedeutet, wobei 2 ein Alkylenrest ist, bzw.

zu einem ringsubstituierten Derivat davon, umsetzt und aus der so erhaltenen Verbindung durch Behandlung mit einem niederen Alkoxid eines Alkalimetalles in einem niederen Alkanol Bromwasserstoff abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, Pyridin-hydrobromid oder Halogenwasserstoff, ausgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromierung mittels Pyridinium -hydrobromidperbromid ausgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromwasserstoffabspaltung mit dem tert.Butoxy eines Alkalimetalles in tert.Butanol ausgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Bromwasserstoffahspaltung in Gegenwart eines Alkalimetalljodides ausgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel III, in welchen R1 die Hydroxylgruppe ist, verestert.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acyloxyoder 3-Alkyloxy-norcholansäure in Gegenwart von Pyridin oder Pyridinhydrobromid bromiert und die erhaltene 22-Bromverbindung mit Natrium-tert.-butylat in tert.Butanol in Gegenwart von Natriumjodid umsetzt, wobei unter gleichzeitiger Bromwasserstoffabspaltung und Hydrolyse die 3-Hydroxy-A2022-norcholensäure entsteht.

7. Verfahren gemäss Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die 22-Bromsäure und das 22-Brom säurechlorid die durch die Bromierung erhalten werden, zu den entsprechenden niedrigen Alkylestern umgesetzt und letztere dann dehydrobromiert werden.

8. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acyloxyoder 3-Alkyloxy-cholansäure in Gegenwart von Pyridin oder Pyridinhydrobromid bromiert und die erhaltene 23-Bromverbindung mit Lithium-tert.-butylat in tert.Butanol in Gegenwart von Natriumjodid umsetzt, wobei unter gleichzeitiger Bromwasserstoffabspaltung und Hydrolyse 3-Hydroxy-A0222-cholensäure entsteht.

9. Verfahren gemäss Unteranspruch 8, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 23-Bromsäure und das 23 Bromsäurechlorid, die durch die Bromierung erhalten werden, zu den entsprechenden niederen Alkylestern umsetzt und letztere dann dehydrobromiert werden.

10. Verfahren gemäss Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, bei denen R, keine Hydroxylgruppe und R2 kein Wasserstoffatom sind, der Alkoholyse oder Hydrolyse unterwirft.