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Verfahren zur Herstellung von Pregnenolon Die vorliegende Erfindung
bezieht sich auf eine neue Synthese des Pregnenolons und dessen Zwischenprodukten
aus einem 3-Acyloxy-bis-nOr-5-cholen-22-al durch Enolveresterung, Ozonisierung,
Zersetzung_ des Ozonids und Hydrolyse der Acyloxygruppe.
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Pregnenolon, eine Verbindung, die sich leicht nach der Oppenaurschen
Oxydationsmethode in Progesteron überführen läßt, ist ein wichtiges, Sterinzwischenprodukt.
Es sind zahlreiche Verfahren , zur Herstellung dieser Verbindung aus leicht
zugänglichen Materialien bekannt, indessen weisen diese Verfahren sieben bis zehn
Stufen vom Ausgangsmaterial bis zum Endprodukt Pregnenolon auf. So müssen beispielsweise
bei der üblichen Synthese des Pregnenolons (Amerikanische Patentschriften 2
232 438 und ? 313 732)
neun Stufen ausgeführt werden. Das neu
entwickelte Verfahren von Ruschig (Fieser & Fieser, Natural Produkts
related to Phenanthrene, 3. Ausgabe, S. 387,
[19491) (C. R.
Addinall, Field Information Technical Report No. 996) umfaßt acht Stufen,
wobei infolge der Vielfaltigkeit und Kompliziertheit der Operationen eine verhältnismäßig
geringe Ausbeute erhalten wird. Wenn man berücksichtigt, daß eines der 'günstigsten
Ausgangsmaterialien, ein Phytosteringemisch aus Sojabohnenöl, bis zu 18
0/, für die Umwandlung in Ausgangsmaterialien geeignetes Material enthält,
so wird man sehen, daß jede Verminderung der Ausbeute an Pregnenolon gleichbedeutend
ist mit der Notwendigkeit, zur Erzeugung einer äquivalenten Menge an Pregnenolon
oder Progesteron einen großen Überschuß des Phytosterinausgangsgemisches zu verwenden.
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Mit der vorliegenden Erfindung wird somit bezweckt, ein wirtschaftlich
besseres Verfahren für die Synthese von Pregnenolon zu schaffen, bei welchem aus
einem 3-Acyloxy-bis-nor-5-cholen-2,2-al über die Stufen der Enolveresterung, Ozonisierung
und Zersetzung des erhaltenen Ozonids ein Ester des Preg,-nenolons hergestellt wird,
der in der üblichen Weise leicht zum Pregnenolon hydrolysiert werden kann.
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Die Reaktionsfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden
Reaktionssehema dargestellt.
Wie aus diesem Schema ersichtlich ist, umfaßt dieses Verfahren
nur vier Stufen, im Gegensatz zu den früheren Verfahren, die mindestens acht Stufen
erfordern. Durch das neue Verfahren werden Ausbeuten*an Pregnenolon erhalten, die
erheblich höher als 500/" bezogen auf den als Ausgangsmaterial verwendeten
3-Ester des Bisnor-5-cholen-22-als, liegen. Dadurch gelangt man zu einem wirtschaftlich
günstigeren Verfahren.
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Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten
3-Acyloxy-bisnor-5-cholen-22-ale können aus einem Ester des Stigmasterins durch
selektive Ozonisierung der 22, 23-Bindung in Gegenwart eines tertiären Amins unter
Bildung eines Aldehyds nach der Methode von Heyl, Centolella und Herr (Journ. Am.
Chem. Soc., B. 69, S. 1957 [1947] und B. 7o, S. 2953 [1948]) hergestellt
werden.
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StufeA. Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in
der Bildung eines Enolesters eines 3-Acyloxy-bisnor-5-cholen-22-als. Da die nächste
Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Oxydation der durch Enolisierung des
22-Aldehyds gebildeten 20 : 22-Doppelbindung besteht, ist es wichtig, daß
die Enolfonn der 22-Aldehydgruppe vorliegt. Unter gewöhnlichen Bedingungen ist die
22-Aldehydgruppe nur in geringem Ausmaße enolisiert. Es ist jedoch möglich, den
Aldehyd durch Bildung eines beständigen Enolesters vollständig in seine Enolfonn
überzuführen. Die bevorzugte Veresterungsmethode besteht in der Verwendung eines
Carbonsäureanhydrids in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Carbonsäure.
Es können jedoch auch andere bekannte Methoden angewendet werden, beispielsweise
die Veresterung unter Verwendung eines Säurehalogenids, wie Acetylchlorid oder Benzoylchlorid,
oder eines Ketones in Gegenwart eines sauren Katalysators. Die Bedingungen für die
Bildung solcher Ester sind gewöhnlich eine Temperatur von etwa 6o bis etwa i5o',
vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, jedoch immer eine Temperatur,
die unterhalb der Zersetzungstemperatur der Reaktionskomponenten bzw. des Reaktionsproduktes
liegt.
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Als Acylierungsmittel von Estern der 22-Enolhydroxvigruppe bzw. der
3- und 2?,-Hydroxylgrtippen sind zu nennen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,
Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluolcarbonsäure und Naphthoesäure, die Halbester
der Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure und anderer zweibasischer Säuren, z.
B. Phthalsäure und Maleinsäure, und die Ester substituierter Säuren, wie Methoxyessigsäure,
Chloibuttersäure u. dgl. Da die Säurereste nachträglich sowohl in der
3- als auch in der 22-Stellung entfernt werden, eignet sich für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung jeder Säurerest zur Veresterung des 22-Aldehyds in seiner
Enolform.
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Es sei bemerkt, daß auch gemischte Ester hergestellt werden können,
wie 3-BenzoylOXY-22-acetoxybisnor-5,7,0(22)-choladien, 3-Valeroyloxy-?,2-acetoxybisnor,5,20(22)-choladien,
3-AcetOXY#22-heptoyloxybisnor-5, 20(22)-choladien, 3-Butyroyloxy-22-benzoyloxy-bisnor-5,
2o(22)-choladien, 3-Butyroyloxy-22-formyloxy-bisnor-5,20(22)-choladien. Das Kohlenstoffatom
in der 3-Stellung ist asymmetrisch. jeder Diester kann somit in zwei Formen vorliegen,
die durch die räumliche Anordnung der Substituenten bestimmt werden. Da jedoch die
3-Estergruppe hydrolisiert und die Hydroxylgruppe anschließend oxydiert wird, sind
natürlich beide Formen verwendbar.
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Die auf diese Weise erhaltenen Enolester sind kristallisierte Körper,
die in Methanol, Äthanol, Chloroform u. dgl. löslich, in einem Gemisch von Essigsäure
und Essigsäureanhydrid, Aceton, Äther u. dgl. mäßig löslich und in Wasser und in
Paraffinkohlenwasserstoffen unlöslich sind.
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Da die Enolester als substituierte Äthylene aufgefaßt werden können,
können sie sowohl in der cis- als auch in der trans-Form existieren. Infolge der
Schwierigkeit, beide Formen in hoher Reinheit zu erhalten, werden gemäß einer bevorzugten
Ausführungsfonn des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der nächsten Stufe die genannten
Enolester ohne vorherige Trennung und Reinigung der Isomeren verwendet.
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Stufe B. Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
in der Anlagerung eines Mols Ozon an die 2o, 22-Doppelbindung des 3-Acyloxy-22-acyloxy-bisnor-5,20(22)-choladiens
ohne gleichzeitige Anlagerung von Ozon an die 5,6-Doppelbindung. Man kann diese
Anlagerung in zweckmäßiger Weise durch Einleiten von Ozon in eine Lösung eines 3-Acyloxy-22-acyloxy-bisnor-5,2o(22)-choladiens
bei einer unter etwa 30', vorzugsweise zwischen -3o und +io' liegenden Temperatur,
bis i Mol Ozon angelagert ist, nach bekannten Ozonisierungsmethoden ausführen. Wird
beträchtlich mehr Ozon, als zur Bildung eines Monozonids erforderlich ist, in das
Reaktionsgemisch eingeführt, so erfolgt eine Verminderung der Ausbeute des gewünschten
Ozonids, und zwar wegen der durch das überschüssige Ozon verursachten unerwünschten
Nebenreaktionen.
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Einige der zur Ozonisierung gewöhnlich verwendeten Lösungsmittel,
wie Chloroform, zersetzen einen Teil des Ozons, so daß bei der Bestimmung der Gesamtmenge
des in das Reaktionsgemisch einzuführenden Ozons dieser Verlust durch das Lösungsmittel
berücksichtigt werden muß. Die bevorzugterweise in das Reaktionsgemisch eingeführte
Gesamtmenge Ozon beträgt i,o bis 1,5 Mol Ozon je Mol Enolester, in welcher
Menge die durch das Lösungsmittel zersetzte Menge nicht eingeschlossen ist, oder
1,?,5 bis 2,o Mol Ozon je Mol Enolester, einschließlich der durch das Lösungsmittel
zersetzten Menge. Infolge der Wirkung des Ozons auf gewisse Ozonisierungslösungsmittel,
wie Chloroform, tritt außerdem während der Ozonisierung Bildung saurer Substanzen
ein, und in gewissen Fällen ist es zweckmäßig, dem Ozonisierungsreaktionsgemisch
eine kleine Menge eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Trimethylamin, Triäthylamin,
Tri-(n-propyl)-amin, Picolin od. dgl., als säurebindendes Mittel zuzusetzen. Die
Menge des zugesetzten Amins sollte o,i bis 2,o 0/0 oder mehr
betragen
und mindestens so groß sein, daß die Lösung am Ende der Ozonisierung nicht sauer
reagiert.
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Als Beispiele von Lösungsmitteln, die für die Ozonisierung verwendbar
sind, seien Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Gemische von Äther und Chloroform,
Methylenchlorid, Eisessig, Methanol und Essigsäureäthylester genannt.
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Man k-,inin auch, wenn gewünscht, die 5, 6-Doppelbindung durch Anlagerung
eines Halogens, vorzugsweise Brom, vor der Einführung von Ozon schützen, um so jegliche
Oxydation der 5, 6-Doppelbindung, die selbst unter optirnalen Bedingungen
in gewissem Ausmaß eintritt, zu verhindern. Man kann auch andere Methoden zum Schutze
der 5, 6-Doppelbindung anwenden, beispielsweise die Bildung eines i-Esters
oder i-Äthers (vgl. Natural Produkts related to Phenanthrene von Fieser
& Fieser, 3. Ausgabe 1949, S. 9,56).
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Das Monoozonid kann, wenn gewünscht, vor der Zersetzung in bekannter
Weise isoliert werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens verfährt man jedoch nach der üblicheren Methode der reduktiven Zersetzung
einer Lösung des Ozonids ohne dessen vorherige Isolierung. Die reduktive Zersetzung
des Ozonids kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden.
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Stufe C. Die nächste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht in der Zersetzung des Ozonids und, wenn die 5, 6-Doppelbindung geschützt
ist, in der Wiederherstellung der 5, 6-Doppelbindung. Das Ozonid.kann nach
irgendeiner der üblichen Methoden zersetzt werden, beispielsweise durch Wasserdampfdestillation-
oder durch Zugabe des Ozonids zu siedendem Acet- oder Propionsäureanhydrid, flüssigem
Ammoniak, einer konzentrierten wäßrigen Kaliumbisulfitlösung, einer verdünnten Natriumbisulfitlösung,
einem Gemisch von gepulvertem Zink und Wasser oder zu einem Gemisch von gepulvertem
Zink und Eisessig, wobei die reduktive Zersetzung mittels Zink und Essigsäure bevorzugt
wird. Ist die 5, 6-Doppelbindung durch Halogenatome geschützt, so kann man
die Dehalogenierung und die Zersetzung des Ozonids gleichzeitig ausführen oder die
beiden Reaktionen stufenweise ausführen, wobei das Halogen. nach irgendeiner bekannten
Methode entfernt wird. Die beiden Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt
werden.
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Wie dies bei Ozonisierungen üblich ist, wenn sie in .von Eisessig
verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, kann man das für die Ozonisierung
verwendete Lösungsmittel nach beendeter Ozonisierung durch Eisessig ersetzen, indem
man der Ozonidlösung Eisessig zusetzt und das niedrigersiedende Lösungsmittel durch
fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck, wenn nötig unter Zugabe zusätzlicher
Essigsäure, entfernt. Man kann aber auch, wenn gewünscht, das Ozonid abtrennen und
dann in Eisessig lösen.
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Unter reduktiver Zersetzung wird eine Zersetzung verstanden, bei welcher
der* durch die Zersetzung des Ozonids gebildete überschüssige Sauerstoff daran gehindert
wird, durch Umsetzung mit vorhandener Feuchtigkeit Wasserstoffperoxyd zu bilden,
das sonst den entstandenen Pregnenolonester weiter oxydiert. Durch Zugabe einer
kleinen Menge alkoholischen Sübemitrats, aus welchem sich während der Zersetzung
molekulares Silber bildet, -wird die rasche Zersetzung von etwa gebildetem
Wasserstoffperoxyd begünstigt. .Man kann auch andere fein zerteilte Metalle, z.
B. Silber, Magnesium, Platin, oder nicht oxydierende bekannte Ozonidzersetzungsmittel
verwenden. Die Anwendung der reduktiven Zersetzung von Ozoniden ist bekannt (s.z.
B.HillundKelly,»OrganicChemistry«, S. 53 [19341, Gilmann, »Organic Chemistry«,
S. 636,
,g. Auflage, [1943], Church und Mitarbeiter, Journ.
Am. Chem. Soc. Bd. 56, S. 176 bis 184 [19341, Long, Chem. Reviews, Bd.
27, S. 452 bis 454 [19401).
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Die Ester des Pregnenolons können, wenn nach dem Verfahren unter Verwendung
von Zink und Essigsäure gearbeitet wurde, durch Abfiltrieren des Zinks und Verdünnung
der Essigsäurelösung mit Wasser isoliert werden. Vorteilhafter ist es, die Lösung
nach Abfiltrieren des Zinks mit mehreren Volumen Äther zu verdünnen, mit Wasser
und verdünnter Natriumcarbonatlösung zu waschen -und zu trocknen und das Lösungsmittel
zu entfernen. Die Ester des Pregnenolons können auch über ihre gut kristallisierenden
Semicarbazone abgetrennt werden. Dies kann so ausgeführt werden, daß man eine Methanollösung
eines Esters des Pregnenolons, beispielsweise die durch Verdünnung der obengenannten
Essigsäurelösung erhaltene Lösung, zusammen mit SemicarbazidhydrochloridbeiRückflußternperaturerhitzt.
Pregnenolon kann mit Leichtigkeit erhalten werden durch Erhitzen des Semicarbazons
eines Pregnenolon-3-esters in einer Lösung von Äthanol, Wasser und Schwefelsäure
unter Rückfluß und Abtrennung durch Verdünnung des Gemisches mit Wasser und Extraktion
mit Äther. Die Ätherlösung wird hierauf gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel
entfernt, wobei man reines Pregnenolon erhält. Es sei jedoch bemerkt, daß auch andere
bekannte Methoden zur Abtrennung von Ketonen, beispielsweise durch Verwendung eines
Hydrazins oder eines substituierten Hydrazins, angewendet werden können.
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Pregnenolon kann als solches als Therapeutikum verwendet oder aber
nach Oppenaur- oder nach anderen bekannten Methoden zu Progesteron oxydiert werden,
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren. Beispiel i 3-Aceto-#.y-bisnor-5-cholen-22.-al
Eine Lösung von 5,6-Dibrom-stigmasterin-acetat (erhalten aus 9,o8 g Stigmasterin-acetat
durch Halogenierung) in 45o cm3 Chloroform mit einem Gehalt von 7,5 cm3 Pyridin
wird auf o' abgekühlt. In die Lösung werden I,4Moläquivalente Ozon mit einer Geschwindigkeit
von etwa 2o mg je Minute eingeführt. Hierauf entfernt man das Chloroform
unter vermindertem Druck, unter Einhaltung einer unterhalb 30' liegenden
Temperatur, löst das Ozonid in Eisessig und versetzt die Lösung mit gepulvertem
Zink. Man versetzt mit Äther, filtriert das Zink ab und entfernt die Essigsäure
größtenteils durch gründliches Waschen mit Wasser. Die als Nebenprodukte gebildete
3-Acetoxybisnor
-5-cholensäure wird in Form ihres unlöslichen Natriumsalzes
entfernt. Andere saure Nebenprodukte werden mit wäßrigern Natriumhydroxyd entfernt.
Man trocknet die Ätherlösung, entfernt das Lösungsmittel-durch- Destillation und
trennt das nicht umgesetzte Stigmasterin-acetat durch Kristallisation aus einer
möglichst kleinen Menge Alkohol ' ab. Man entfernt den Alkohol durch
Destillation und extrahiert den Rückstand mit siedendem Hexan. Beim Eindampfen der
Ilexanlösung erhält man 4,6 9 3-Acetoxybisnor-5-cholen-22-al vom F.
= 8o bis ioo'. Der Rohaldehyd wird hierauf in 25 cm3 Methanol gelöst
und mit 2oo cm3 gesättigter Natriumbisulfitlösung kräftig geschüttelt, wobei sich
die feste Aldehydbisulfitadditionsverbindung abscheidet. Hierauf schüttelt man das
Gemisch dreimal mit je 5o cm3 Äther und verwirft die organischen Extrakte.
Die feste Bisulfitverbindung wird abfiltriert, getrocknet und in ein Gemisch von
ioo cm' Äther und 5o cm' ioll/Oiger Natriumcarbonatlösung eingetragen. Durch das
Gemisch wird Stickstoff geblasen, bis sich die Additionsverbindung vollständig zersetzt
hat, wobei sich der frei werdende Aldehyd irn Äther löst. Die organische Schicht
wird hierauf abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet
und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit, wobei reines 3-Acetoxy-bisnor-5-cholen-22-al
vom F. = 116 bis 117' erhalten wird.
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In angenähert gleicher Weise können die folgenden Ester hergestellt
werden: 3-Butyroyloxy-bisnor-5-cholen-2:2-al durch Ozonolyse von Stigmasterinbutyrat;
3-Formyloxy-bisnor-5-cholen-22-al durch Ozonolyse von Stigmasterinformiat; 3-Heptoyloxybisnor-5-cholen-22-al
durch Ozonolyse von Stigmasterinheptoat und 3-Benzoyloxy-bisnor-5-cholen-29-al durch
Ozonolyse von Stigmasterinbenzoat. 3, ?.2-Diacetoxy-bisnor-5, 2o(22)-choladien
Man erhitzt ein Gemisch von 1,57 Teilen 3-Acetoxybisnor-5-cholen-2-,-al, i Teil
wasserfreiem Natriumacetat und 54 Teilen Essigsäureanhydrid in einer Stickstoffatmosphäre
6 Stunden bei RUckflußtemperatur, entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid
und die Essigsäure durch Destillation unter vermindertem Druck und extrahiert den
Rückstand mit 5oTeilen siedendem Aceton. Beim Einengen auf etwa 5 Teile und
Abkühlen scheiden sich aus dem Acetonextrakt o,63 Teile 3, 2---Diacetoxy-bisnor-5,
2o (z2) - choladien vom F. = 154' ab. Beim Einengen des Filtrates und bei
Zugabe von Wasser wird eine zusätzliche Menge von o,61Teilen 3,22-Diacetoxy-bisnor-5,2o(22)-choladien
vom F. = 143 bis 146' erhalten.
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Analyse: für C, H, 0, berechnet: C 75, 3; H 9, 24; gefunden-. C
75, 5; H 9, 01 -Pregnenolonacetat Einer Lösung von 63 Teilen
3, 22-Diacetoxy-bisnor-5, 2o (2,-2)-choladien in 56oo Teilen Chloroform,
abgekühlt auf 5', wird im Verlaufe von 15 Minuten mit gleichmäßiger Geschwindigkeit
eine Lösung von 24,3 Teilen Brom in 7oo Teilen Chloroform zugesetzt. Nach Verschwinden
der Bromfarbe werden 13,9 Teile Ozon in die Lösung eingeleitet. Das Chloroform wird
unter vermindertem Druck- sorgfältig entfernt, so daß die Temperatur unterhalb
goo bleibt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 40o Teilen Eisessig und 8oo
Teilen Diäthyläther gelöst. Hierauf schüttelt man diese Lösung zusammen mit
63 Teilen Zinkstaub etwa 5 Minuten kräftig durch, um das Ozonid zu
zersetzen und die Bromatome in der 5, 6-Stellung zu entfernen, gibt 70o Teile
Diäthyläther hinzu und entfernt das Zink durch Filtration. Das Filtrat wird dreimal
mit dem gleichen -#I'olumen Wasser, kalter io0/,iger Natriumhydroxydlösung und Wasser
gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird.
Der Rückstand wird in einem Gemisch von 40o Teilen Methan01, 5 Teilen Semicarbazidhydrochlorid,
5 Teilen Natriumacetat und 45 Teilen Wasser gelöst. Nach einstündigem Erhitzen
bei Rückflußtemperatur und Abkühlung werden 37,6 Teile analytisch reines
Pregnenolon-acetat-semicarbazon vom F. = 24o bis 242' erhalten, das wie oben
beschrieben, auf Pregnenolon verarbeitet wird. Beispiel 2 Pregnenolon-acetat ohne
Abtrennung des Enolacetates i Teil 3-Acetoxy--bisnor-5-cholen-22-al wird im wesentlichen
in der im Beispiel i beschriebenen Weise mit ioo Teilen Acetanhydrid und 1,7 Teilen
wasserfreiem Natriumacetat in den Enolester übergeführt. Nach Entfernung des Überschußes
an Acetanhydrid und der Essigsäure durch Destillation unter vermindertern Druck
wird der Rückstand mit ioo Teilen trockenem Chloroform geschüttelt und zur Entfernung
des Natriumacetats filtriert. Hierauf kühlt man die Lösung auf eine zwischen o und
-io' liegende Temperatur und gibt etwa o,i5 Teile Ozon mit einer Geschwindigkeit
von 9,6 mg je Minute zu. Man entfernt das Chloroform unter vermindertem
Druck bei einer unter go' liegenden Temperatur und löst das Ozonid in einem Gemisch
von 5 Teilen Eisessig und io Teilen Diäthyläther. Man schüttelt diese Lösung
5 Minuten mit einem Teil Zinkstaub, um das Ozonid zu zersetzen, setzt
75 Teile Äther zu und entfernt das Zink durch Filtrieren. Man wäscht das
Filtrat dreimal mit dem gleichen Volumen Wasser, kalter io0/,iger Natriumhydroxydlösung,
Wasser und trocknet die Lösung. Das Lösungsmittel wird hierauf entfernt. Man löst
dann den kristallisierten Rückstand in Miethanol und läßt die Lösung im wesentlichen
in der ün Beispiel 2 beschriebenen Weise mit Semicarbazidhydrochlorid reagieren.
Man erhält auf diese Weise 0,54 Teile des Semicarbazons des Pregnenolon-acetats
vom F. = ?,35', das, wie oben beschrieben, auf Pregnenolon verarbeitet wird.
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Die folgenden Diester können im wesentlichen in der im Beispiel
9, beschriebenen Weise hergestellt und in 3-Ester des Pregnenolons übergeführt
werden: 3-Formyl-22-acetoxy-bisnor-4, 2o (22)-choladien aus 3-Formyl-bisnor-5-cholen---2-al
und Essigsäureanhydrid, 3-Formyl-2?,-propionyloxy-bisnor-5, 2o (22)-choladien aus
3-Formyl-bisnor-5-cholen-22-al und Propionsäureanhydrid, 3-Acetoxy-2:z-chloracetoxy-bisnor-5,
2o (22)-choladien aus 3-Acetoxy-bisilor-5-cholen-22-al und Chloracetylchlorid, 3,22-Dibenzoyloxy-bisnor-5,20-
| ,(22)-choladien aus..3-Benzoyloxy-bisnor-5-cholen-22-al |
| und Benzoesäureanhydrid.und .3-BenZOYIOXY-22-acet- |
| _o2d-bignorr5,.2o (22,)--choladien &us3#Benzoyloxy-bisnor- |
| 5#cholen-22-al und Essigsäureanhyd#d, |