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Verfahren zur Herstellung von Ilß,18-Oxido-18e-methyl-steroiden Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ilfl,18-Oxido-18e-methyl-steroiden
der allgemeinen Formel
wobei R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt.
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Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind durch die gleichzeitige Anwesenheit der 11,1 8-Oxidogruppierung und
einer 18#-ständigen Methylgruppe im Molekül gekennzeichnet. Sie besitzen interessante
physiologische Eigenschaften, und zwar bemerkenswerterweise eine Antialdosteronwirkung.
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Bei der verfahrensgemäßen Herstellung der Ilß,18-Oxido-Ige-methyl-steroide
der Formel 1 erfolgt die Einführung der charakteristischen Gruppierung in
11- und 18-Stellung durch Grignardierung eines 18,11-Lactons. Die Funktionen
der Seitenkette können trotz der Nachbarschaft der 18-ständigen Methylgruppe nach
den in der Steroidchemie bekannten und üblichen Methoden aufgebaut werden, was nicht
vorauszusehen war.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, dessen einzelne Stufen in an
sich bekannter Weise durchgeführt werden, läßt man ein Methylmagnesiumhalogenid
auf das 18,1 1-Lacton des in 3-Stellung geschützten Ilfl,18,20fl-Trihydroxy-3,18-dioxo-14-pregnens(11)
einwirken. Man erhält das entsprechende Ilfl,18;18,20fl-Bis-oxido-18e-methylsteroid
(III), öffnet die 18,20-Sauerstoffbrücke der VerbindunglII mit Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von Bortrifluorid, reduziert die 18-ständige Doppelbindung des gebildeten
Ilfl,18-Oxido-18-methylen-20fl-acetoxysteroids (IV) durch katalytische Hydrierung,
setzt in der erhaltenen Verbindung V deren 3-Ketofunktion frei, verseift die 20-ständige
Acetoxygruppe der erhaltenen Verbindung VI und oxydiert die freie Alkoholgruppe
in 20-Siellung der erhaltenen Verbindung VII. Man erhält so das Ilfl,18-Oxido-18e-methylprogesteron
(I, R = H).
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Nach einer anderen Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens unterwirft
man das durch Methylierung, Öffnung der Sauerstoffbrücke und Reduktion der 18-ständigen
Doppelbindung erhaltene Ilß,18-Oxido-18e-methyl-20ß-acetoxysteroid (V) der Verseifung,
oxydiert dann die erhaltene Verbindung VIII in 20-Stellung, setzt das gebildete
20-Ketoderivat (IX) mit Oxalsäurediäthylester um und erhält das Ilfl,18-Oxido-18e,-methyl-20-keto-21
-äthoxyoxaly15teroid (X), spaltet daraus die 2 1 -ständige Äthoxyoxalgruppe
durch Jodieren ab, setzt die 21-Jodverbindung (XI) mit einem Alkaliacvlat um, setzt
in der erhaltenen Verbindung XII die 3-Ketofunktion durch Hydrolyse frei und erhält
das 3,20-Diketo- 11 ß, 1 8-oxido-1 8e-methyl-2 1 -acyloxy-J4-pregnen
(1, R = 0-Acyl), welches man gegebenenfalls in 21-Stellung verseift.
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Nach einer vorteilhaften Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen
Umsetzungen folgendermaßen durchgeführt: Als AusganZsverbindung Il wird das
18,11 -Laeton des 3-Äthylendioxy-llß,18,20ß-trihydroxy-18-OXO-j5-pregnens
und zur Methylierung der Verbindungll Methylmagnesiumbromid oder jodid verwendet;
die Freisetzung der 3-Ketofunktion der Verbindungen V oder XII erfolgt mit einer
wäßrigen Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure;
die Verseifung der
20-ständigen Acetoxygruppe der Verbindungen V oder VI wird mit methanolischer Natron-
oder Kalilauge durchgeführt; die Oxydation der Alkoholfunktion in 20-Stellung der
Verbindungen VII oder VIII wird durch Einwirkung von Chromsäureanhydrid in essigsaurem
Medium oder in Pyridin vorgenommen; die Umsetzung der Verbindung IX mit Oxalsäurediäthylester
zur Einführung der Äthoxyoxalylgruppe in 21-Stellung wird in Gegenwart eines Alkalimethylats
und durch Ansäuern des intermediär gebildeten Alkalienolats mit Mononatriumphosphat
vorgenommen, die Jodierung der VerbindungX in 21-Stellung wird mit einer methanolischen
Jodlösung vorgenommen; die Acylolyse der Verbindung XI wird mit Kaliumacetat in
Aceton durchgeführt. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Beispiel 1
Herstellung von 1 Iß, 18-Oxido-1 8e-methylprogesteron
(l; R = H) Stufe A: 3-Äthylendioxy- 11 ß, 18; 1 8,20#-bis-oxido-18e-methyl-A5-pregnen
(III) Man löst 1,556 g des 18,11 -Lactons von 3-Äthylendioxy-llß,18,20ß-trihydroxy-18-OXO-A5-pre,gnen
(II), erhalten nach Wettstein und Mitarbeitern, Experientia, 1960, S.21,
in 25ccm heißem Benzol, kühlt auf 40'C und fügt 33ccm 0,8n-Methylmagnesiumbromidlösung
in Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wird ungefähr IStunde unter Rückfluß
gekocht und dann in eine Mischung von Eis und Ammonchlorid gegossen. Man extrahiert
darauf mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft
im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther und ergibt
die Verbindung III mit einer Ausbeute von 75% vom F. = 185'C; [a]211 (c = 0,5% Chloroform).
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Das Infrarotspektrum in Chloroform bestätigt die Abwesenheit der Hydroxyl-
und der Carbonylgruppe und zeigt eine starke Bande bei 899 cm-', was charakteristisch
für ein Bisoxidosystern ist.
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Das Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Alkohol,
Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen
Alkalien unlöslich sind.
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Analyse: C24H3404 = 386,51
Berechnet ... C 74,57%, H 8,87%;
gefunden ... C 74,6%, H 8,9()[o.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht be-,chrieben.
Stufe B: 3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18-methylen-20fl-acetoXy-,15-pregnen (IV)
Man bedeckt 1,7 g der Verbindung III mit 7 ccm Essigsäureanhydrid,
fügt 0,5 ccm einer Lösung, die 10% des Bortrifluoridacetatkomplexes in Essigsäure
enthält, hinzu und verreibt die Mischung ungefähr 10 Minuten lang. Das Produkt
IV kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und erhält eine Ausbeute
von 1,15 g. Die Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und
ergeben nach dem Verdampfen des Isopropyläthers nochmals 0,337 g der Verbindung
vom F. = 232'C.
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Das Produkt kann direkt für die weitere Verfahrensstufe verwendet
werden. Zur Analyse kristallisiert man aus Äthylmethylketon um und erhält einen
Schmelzpunkt von 237 bis 238'C, [a]'D" 14' (c = 0,5% Chloroform).
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Die Verbindung ergibt sich in Form von prismatischen weißen Kristallen,
die in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol ziemlich löslich
und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C26#05 = 428,55
Berechnet ... C 72,86%,
H 8,47%; gefunden . . - C 72,8 'lo, H 8,4%. Das IR-Spektrum in Schwefelkohlenstoff
zeigt eine kleine Bande bei 3125 cm-', eine Schulter bei 3015 cm-'
sowie eine Bande bei 1665 cm-'.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C: 3-Kthylendioxy#llfl,18-oxido-18e-methyl-20fl-acetoxy-J,5-pregnen
(V) Man löst 500 mg der Verbindung IV in 15 ccm Essigsäure, fügt
250 mg Platinoxyd hinzu, das vorher in Essigsäure hydriert wurde, und unterwirft
die Mischung ungefähr 20 Minuten der Hydrierung, bis ein Moläquivalent Wasserstoff
aufgenommen ist. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und gießt das Filtrat
in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser,
mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft
im Vakuum zur Trockne ein. Die Verbindung V fällt aus, man reinigt sie durch Chromatographieren
an Aluminiumoxyd und erhält sie n-üt einer Ausbeute von 65% vom F. = 203'C. Sie
ergibt sich in Form von weißen Blättchen, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol
und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe D: 3-Keto-Ilfl,18-oxido-lk-methyl-20ß-acetoxy-A4-pre,gnen (V1)
500 mg der Verbindung V werden in 10 ccm Methanol gegeben und mit
0,5 ccm einer wäßrigenn-Salzsäure versetzt. Man kocht ungefähr
6 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man Wasser hinzu und extrahiert
mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann
im Vakuum zur Trockne eingedampft- Man erhält die Verbindung VI, die man aus Äther
umkristallisiert. Ausbeute 65 bis 70%; F. # 1540C.
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Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Alkohol
löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und
Alkalien unlöslich sind.
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UV-Spektrum in Äthanol: 2.." = 24Omp#, = 15 900.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe
E: 3-Keto- 11 fl, 18-oxido- 1 8e-methyl-20ß-hydroxy-14-pregnen
(VII) Man gibt 400 mg der Verbindung VI in 10 ccm Methanol, fügt 0,2 ccm
Natronlauge hinzu und kocht ungefähr 30 Minuten unter Rückfluß. Man läßt
abkühlen, gibt langsam Wasser zu, kühlt auf Eis und saugt die Verbindung VII ab,
welche man mit Wasser wäscht. Ausbeute 701)lo; F. = 180'C. Das Produkt liegt
in Form von weißen Kristallen vor, die in Alkohol löslich und in Wasser und verdünnten
wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich sind.
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Das IR-Spektrum bestätigt die angenommene Struktur und zeigt insbesondere.
die Gegenwart einer freien Hydroxylgruppe an. Eiocm' = 1,96; - = 56.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe F: 11 fl, 1 8-Oxido- 1 8#-methylprogesteron
(1, R = H) Man behandelt 344 mg der rohen Verbindung VII in
5 ccm Essigsäure unter Rühren bei 16-C mit 1 ccm Essigsäure, die
80 mg Chromsäure enthält und einen Wassergehalt von 10% hat. Nach
6 Stunden extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne.
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Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. F. # UUC; [al Ö
- + 223' (c = 0,4% Chloroform). Die Verbindung ergibt sich in Form sternförmiger,
weißer Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äthyläther oder
Isopropyläther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien oder
Säuren unlöslich sind.
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Analyse: C2:,Hw03 = 342,46 Berechnet ... C 77,15%, H 8.830..-10,
gefunden ... C77,2/o, H9,0#,o.
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Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt Banden bei 1700 cm-' und
1355 cm-'.
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UV-Spektrum in Äthanol: bei 240 mu; 15 550.
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Diese Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Beispiel 2 Herstellung von 3,20-Diketo- 11 fl, 18-oxido-18#-methyl-21
-hydroxy-A -l-pregnen (1-, R # OCOCH,3) Stufe A: 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-200-hydroxy-.-15-pregnen
(VIII) Manlöst2,7g3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18e-methyl-20-acetoxy---15-pregnen
(V) vom F. = 203-C in lOccm Methylenchlorid, wobei die VerbindungV nach dem
im Beispiell beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Der Lösung von VerbindungV
fügt man 80 cem Methanol, 3 ccm Natronlauge und 1 ccm Wasser
zu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen auf ein
kleines Volumen und Abkühlen kristallisiert das 3 -Äthylendioxy-
1 Iß, 18 -oxido - 18 --methyl-2013-hydroXy-A5-pregnen (VIII).
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Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 2,20
g des Produkts vom F. = 187 bis 190 # C,
das ohne
weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden kann.
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Aus den Mutterlaugen erhält man noch weitere 0,17 g des Produkts.
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Das aus Ätlier uinkristallisierte Prodtika VIII ergibt sich in Fonn
\-on weißen. perlinLittet--anigen Nadeln, die in Chloroform sehr löslicli, in AlkAliol
und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
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Das IR-Spektrum bestätigt die diesem Produkt zugeschriebene Struktur.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe B: 3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18,t-methvl--'20-keto-J5-pregnen (IX) Man
gibt 1,1 g des 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-20fl-hydroXy-A5-pregnens
(VIII) in ein Gemisch von 1,1 g Chromtrioxyd und 11 ccm Pyridin, fügt
noch 11 ccm Pyridin hinzu und rührt einige Minuten, dann läßt man eine Nacht
bei Raumtemperatur stehen. Man extrahiert anschließend mit Methylenchlorid, wäscht
die Extrakte mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet
und behandelt mit Tierkohle. Nach Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel zur
Trockne und chromatographiert den Rückstand an einer Aluminiumoxydkolonne. Durch
Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 0,90 g
(80%) 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-]
21 =
20-keto-J5-pregnen(IX)vomF.=167#C;[a D +54-(c = 0,5% Chloroform).
Das Produkt liegt in Form von weißen Nadeln vor, die in Alkohol, Äther und Chloroform
löslich, in Wasser unlöslich sind. Analyse: C24H340.i = 386,51
Berechnet ...
C 74,57%, H 8,870jo, 0 16,56%; gefunden ... C 74,5()/o, H 9,0%,
0 16,2%. Das IR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung IX durch Vorhandensein
der Banden bei 1708 bis 1710 cm-' (Gruppe > C = 0) und bei
1353 cm-' (Gruppe COCH3).
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe
C: 3-Äthylendioxy-llfl,18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-J5-pregnen (X)
Man fügt 1,92 ccm einer methanolischen Natriummethylatlösung, die
5 g Natrium pro 100 ccm enthält, zu 30 ccm Benzol, konzentriert
das Volumen ungefähr auf die Hälfte, kühlt auf 2WC ab und fügt 1,03 ccm Äthyloxalat
zu. In die so gebildete Lösung gibt man dann 1,28 g 3-Äthylendioxy-1 lfl-18-oxido-18z:-methyl-20-keto-J5-pregnen
(IX) und läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Man gießt es dann in Wasser und gibt eine Lösung von Mononatriumphosphat zu, bis
der pH-Wert 5 erreicht ist. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt
die organischen Lösungen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand ist
das 3-Äthylendioxy-Ilfl.18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-J5-pregnen (X),
das man, ohne es zu reinigen, für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe
D: 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18#-methyl-20-keto-21-jod-J5-pregnen (XI)
Man löst -das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 3-Äthylendioxy-llß,18-oxido-184-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-15-pregnen
(X) in 24ccm Methanol, kühlt auf -IO'C ab, gibt dann nacheinander 6,4
g wasserfreies Kaliumacetat und dann sehr langsam 17,7 ccm einer 5%igen Jodlösung
in Methanol zu. Die Reaktionslösung wird ungefähr 2 Stunden lang bei 20'C
gerührt. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert
im Vakuum zur Trockne. Der erhaltene Rückstand ist das 3-Äthylendioxy-llß,18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-jod-A5-pregnen
(XI), das man ohne Reinigung für die weitere Verfahrensstufe verwenden kann.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe E: 3,20-Diketo-Ilfl,18-oxido-18#-methyl-21-acetoXy-A4-pregnen (I; R
= - OCOCH3) Man gibt das in der vorherigen Stufe erhaltene 3-Äthylendioxy-
1 Iß,18-oxido- 18e-methyl-20-keto-21-jod-A5-pregnen (XI) in 25 ccm
Aceton, fügt 5 g
wasserfreies Kaliumacetat hinzu und kocht ungefähr 2 Stunden
unter Rückfluß. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dampft
die Extrakte im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand (XII) in 25 ccm Essigsäure
auf, die 40% Wasser enthält. Man erhitzt etwa 1/2 Stunde auf dem Wasserbad, gießt
in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an
Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Auswaschen mit Benzol erhält man das 3,20-Diketo-
11 ß, 1 8-oxido- 1 8e -methyl-2 1 -acetoxy-A4-pregnen (I; R
OCOCH3), welches man aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. ]20 =
F.
= 1500C; [a D +82' (c # 0,4% Aceton). Das Produkt ergibt sich in Form von prismatischen
farblosen Kristallen, die in Aceton, Chloroform und Benzol sehr löslich, in Alkohol
löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C24H320,5
= 400,50 Berechnet ... C 71,97()/o, H 8,05%; gefunden ... C 72,1 %, H 8,0%.
Das IR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung 1 (R = - OCOCH3).
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Nach dem Verseifen der Verbindung I (R = - OCOCH3) nach an
sich bekannten Methoden erhält man den entsprechenden freien Alkohol, der ebenfalls
bisher noch nicht in der Literatur beschrieben wurde. F. = 171'C. Die Verbindung
ergibt sich in Form von farblo%en Prismen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform
löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.