DE1157222B - Verfahren zur Herstellung von 11ª‰,18-Oxido-18ªš-methyl-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 11ª‰,18-Oxido-18ªš-methyl-steroiden

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DE1157222B
DE1157222B DEL39472A DEL0039472A DE1157222B DE 1157222 B DE1157222 B DE 1157222B DE L39472 A DEL39472 A DE L39472A DE L0039472 A DEL0039472 A DE L0039472A DE 1157222 B DE1157222 B DE 1157222B
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oxido
methyl
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keto
ilfl
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Dr Georges Muller
Jacques Martel
Roland Bardoneschi
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Ilß,18-Oxido-18e-methyl-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ilfl,18-Oxido-18e-methyl-steroiden der allgemeinen Formel wobei R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe darstellt.
  • Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind durch die gleichzeitige Anwesenheit der 11,1 8-Oxidogruppierung und einer 18#-ständigen Methylgruppe im Molekül gekennzeichnet. Sie besitzen interessante physiologische Eigenschaften, und zwar bemerkenswerterweise eine Antialdosteronwirkung.
  • Bei der verfahrensgemäßen Herstellung der Ilß,18-Oxido-Ige-methyl-steroide der Formel 1 erfolgt die Einführung der charakteristischen Gruppierung in 11- und 18-Stellung durch Grignardierung eines 18,11-Lactons. Die Funktionen der Seitenkette können trotz der Nachbarschaft der 18-ständigen Methylgruppe nach den in der Steroidchemie bekannten und üblichen Methoden aufgebaut werden, was nicht vorauszusehen war.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, dessen einzelne Stufen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, läßt man ein Methylmagnesiumhalogenid auf das 18,1 1-Lacton des in 3-Stellung geschützten Ilfl,18,20fl-Trihydroxy-3,18-dioxo-14-pregnens(11) einwirken. Man erhält das entsprechende Ilfl,18;18,20fl-Bis-oxido-18e-methylsteroid (III), öffnet die 18,20-Sauerstoffbrücke der VerbindunglII mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid, reduziert die 18-ständige Doppelbindung des gebildeten Ilfl,18-Oxido-18-methylen-20fl-acetoxysteroids (IV) durch katalytische Hydrierung, setzt in der erhaltenen Verbindung V deren 3-Ketofunktion frei, verseift die 20-ständige Acetoxygruppe der erhaltenen Verbindung VI und oxydiert die freie Alkoholgruppe in 20-Siellung der erhaltenen Verbindung VII. Man erhält so das Ilfl,18-Oxido-18e-methylprogesteron (I, R = H).
  • Nach einer anderen Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens unterwirft man das durch Methylierung, Öffnung der Sauerstoffbrücke und Reduktion der 18-ständigen Doppelbindung erhaltene Ilß,18-Oxido-18e-methyl-20ß-acetoxysteroid (V) der Verseifung, oxydiert dann die erhaltene Verbindung VIII in 20-Stellung, setzt das gebildete 20-Ketoderivat (IX) mit Oxalsäurediäthylester um und erhält das Ilfl,18-Oxido-18e,-methyl-20-keto-21 -äthoxyoxaly15teroid (X), spaltet daraus die 2 1 -ständige Äthoxyoxalgruppe durch Jodieren ab, setzt die 21-Jodverbindung (XI) mit einem Alkaliacvlat um, setzt in der erhaltenen Verbindung XII die 3-Ketofunktion durch Hydrolyse frei und erhält das 3,20-Diketo- 11 ß, 1 8-oxido-1 8e-methyl-2 1 -acyloxy-J4-pregnen (1, R = 0-Acyl), welches man gegebenenfalls in 21-Stellung verseift.
  • Nach einer vorteilhaften Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Umsetzungen folgendermaßen durchgeführt: Als AusganZsverbindung Il wird das 18,11 -Laeton des 3-Äthylendioxy-llß,18,20ß-trihydroxy-18-OXO-j5-pregnens und zur Methylierung der Verbindungll Methylmagnesiumbromid oder jodid verwendet; die Freisetzung der 3-Ketofunktion der Verbindungen V oder XII erfolgt mit einer wäßrigen Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure; die Verseifung der 20-ständigen Acetoxygruppe der Verbindungen V oder VI wird mit methanolischer Natron- oder Kalilauge durchgeführt; die Oxydation der Alkoholfunktion in 20-Stellung der Verbindungen VII oder VIII wird durch Einwirkung von Chromsäureanhydrid in essigsaurem Medium oder in Pyridin vorgenommen; die Umsetzung der Verbindung IX mit Oxalsäurediäthylester zur Einführung der Äthoxyoxalylgruppe in 21-Stellung wird in Gegenwart eines Alkalimethylats und durch Ansäuern des intermediär gebildeten Alkalienolats mit Mononatriumphosphat vorgenommen, die Jodierung der VerbindungX in 21-Stellung wird mit einer methanolischen Jodlösung vorgenommen; die Acylolyse der Verbindung XI wird mit Kaliumacetat in Aceton durchgeführt. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Beispiel 1 Herstellung von 1 Iß, 18-Oxido-1 8e-methylprogesteron (l; R = H) Stufe A: 3-Äthylendioxy- 11 ß, 18; 1 8,20#-bis-oxido-18e-methyl-A5-pregnen (III) Man löst 1,556 g des 18,11 -Lactons von 3-Äthylendioxy-llß,18,20ß-trihydroxy-18-OXO-A5-pre,gnen (II), erhalten nach Wettstein und Mitarbeitern, Experientia, 1960, S.21, in 25ccm heißem Benzol, kühlt auf 40'C und fügt 33ccm 0,8n-Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran zu. Die Reaktionsmischung wird ungefähr IStunde unter Rückfluß gekocht und dann in eine Mischung von Eis und Ammonchlorid gegossen. Man extrahiert darauf mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther und ergibt die Verbindung III mit einer Ausbeute von 75% vom F. = 185'C; [a]211 (c = 0,5% Chloroform).
  • Das Infrarotspektrum in Chloroform bestätigt die Abwesenheit der Hydroxyl- und der Carbonylgruppe und zeigt eine starke Bande bei 899 cm-', was charakteristisch für ein Bisoxidosystern ist.
  • Das Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich sind.
  • Analyse: C24H3404 = 386,51 Berechnet ... C 74,57%, H 8,87%; gefunden ... C 74,6%, H 8,9()[o.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht be-,chrieben. Stufe B: 3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18-methylen-20fl-acetoXy-,15-pregnen (IV) Man bedeckt 1,7 g der Verbindung III mit 7 ccm Essigsäureanhydrid, fügt 0,5 ccm einer Lösung, die 10% des Bortrifluoridacetatkomplexes in Essigsäure enthält, hinzu und verreibt die Mischung ungefähr 10 Minuten lang. Das Produkt IV kristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und erhält eine Ausbeute von 1,15 g. Die Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und ergeben nach dem Verdampfen des Isopropyläthers nochmals 0,337 g der Verbindung vom F. = 232'C.
  • Das Produkt kann direkt für die weitere Verfahrensstufe verwendet werden. Zur Analyse kristallisiert man aus Äthylmethylketon um und erhält einen Schmelzpunkt von 237 bis 238'C, [a]'D" 14' (c = 0,5% Chloroform).
  • Die Verbindung ergibt sich in Form von prismatischen weißen Kristallen, die in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol ziemlich löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C26#05 = 428,55 Berechnet ... C 72,86%, H 8,47%; gefunden . . - C 72,8 'lo, H 8,4%. Das IR-Spektrum in Schwefelkohlenstoff zeigt eine kleine Bande bei 3125 cm-', eine Schulter bei 3015 cm-' sowie eine Bande bei 1665 cm-'.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe C: 3-Kthylendioxy#llfl,18-oxido-18e-methyl-20fl-acetoxy-J,5-pregnen (V) Man löst 500 mg der Verbindung IV in 15 ccm Essigsäure, fügt 250 mg Platinoxyd hinzu, das vorher in Essigsäure hydriert wurde, und unterwirft die Mischung ungefähr 20 Minuten der Hydrierung, bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und gießt das Filtrat in Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die Verbindung V fällt aus, man reinigt sie durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd und erhält sie n-üt einer Ausbeute von 65% vom F. = 203'C. Sie ergibt sich in Form von weißen Blättchen, die in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe D: 3-Keto-Ilfl,18-oxido-lk-methyl-20ß-acetoxy-A4-pre,gnen (V1) 500 mg der Verbindung V werden in 10 ccm Methanol gegeben und mit 0,5 ccm einer wäßrigenn-Salzsäure versetzt. Man kocht ungefähr 6 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man Wasser hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft- Man erhält die Verbindung VI, die man aus Äther umkristallisiert. Ausbeute 65 bis 70%; F. # 1540C.
  • Das Produkt ergibt sich in Form von weißen Kristallen, die in Alkohol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich sind.
  • UV-Spektrum in Äthanol: 2.." = 24Omp#, = 15 900.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe E: 3-Keto- 11 fl, 18-oxido- 1 8e-methyl-20ß-hydroxy-14-pregnen (VII) Man gibt 400 mg der Verbindung VI in 10 ccm Methanol, fügt 0,2 ccm Natronlauge hinzu und kocht ungefähr 30 Minuten unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, gibt langsam Wasser zu, kühlt auf Eis und saugt die Verbindung VII ab, welche man mit Wasser wäscht. Ausbeute 701)lo; F. = 180'C. Das Produkt liegt in Form von weißen Kristallen vor, die in Alkohol löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich sind.
  • Das IR-Spektrum bestätigt die angenommene Struktur und zeigt insbesondere. die Gegenwart einer freien Hydroxylgruppe an. Eiocm' = 1,96; - = 56.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • Stufe F: 11 fl, 1 8-Oxido- 1 8#-methylprogesteron (1, R = H) Man behandelt 344 mg der rohen Verbindung VII in 5 ccm Essigsäure unter Rühren bei 16-C mit 1 ccm Essigsäure, die 80 mg Chromsäure enthält und einen Wassergehalt von 10% hat. Nach 6 Stunden extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockne.
  • Der Rückstand kristallisiert aus Isopropyläther. F. # UUC; [al Ö - + 223' (c = 0,4% Chloroform). Die Verbindung ergibt sich in Form sternförmiger, weißer Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Äthyläther oder Isopropyläther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien oder Säuren unlöslich sind.
  • Analyse: C2:,Hw03 = 342,46 Berechnet ... C 77,15%, H 8.830..-10, gefunden ... C77,2/o, H9,0#,o.
  • Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt Banden bei 1700 cm-' und 1355 cm-'.
  • UV-Spektrum in Äthanol: bei 240 mu; 15 550.
  • Diese Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • Beispiel 2 Herstellung von 3,20-Diketo- 11 fl, 18-oxido-18#-methyl-21 -hydroxy-A -l-pregnen (1-, R # OCOCH,3) Stufe A: 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-200-hydroxy-.-15-pregnen (VIII) Manlöst2,7g3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18e-methyl-20-acetoxy---15-pregnen (V) vom F. = 203-C in lOccm Methylenchlorid, wobei die VerbindungV nach dem im Beispiell beschriebenen Verfahren erhalten wurde. Der Lösung von VerbindungV fügt man 80 cem Methanol, 3 ccm Natronlauge und 1 ccm Wasser zu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen auf ein kleines Volumen und Abkühlen kristallisiert das 3 -Äthylendioxy- 1 Iß, 18 -oxido - 18 --methyl-2013-hydroXy-A5-pregnen (VIII).
  • Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 2,20 g des Produkts vom F. = 187 bis 190 # C, das ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden kann.
  • Aus den Mutterlaugen erhält man noch weitere 0,17 g des Produkts.
  • Das aus Ätlier uinkristallisierte Prodtika VIII ergibt sich in Fonn \-on weißen. perlinLittet--anigen Nadeln, die in Chloroform sehr löslicli, in AlkAliol und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
  • Das IR-Spektrum bestätigt die diesem Produkt zugeschriebene Struktur.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe B: 3-Äthylendioxy-1 Iß,18-oxido-18,t-methvl--'20-keto-J5-pregnen (IX) Man gibt 1,1 g des 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-20fl-hydroXy-A5-pregnens (VIII) in ein Gemisch von 1,1 g Chromtrioxyd und 11 ccm Pyridin, fügt noch 11 ccm Pyridin hinzu und rührt einige Minuten, dann läßt man eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man extrahiert anschließend mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und behandelt mit Tierkohle. Nach Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an einer Aluminiumoxydkolonne. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 0,90 g (80%) 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-] 21 = 20-keto-J5-pregnen(IX)vomF.=167#C;[a D +54-(c = 0,5% Chloroform). Das Produkt liegt in Form von weißen Nadeln vor, die in Alkohol, Äther und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich sind. Analyse: C24H340.i = 386,51 Berechnet ... C 74,57%, H 8,870jo, 0 16,56%; gefunden ... C 74,5()/o, H 9,0%, 0 16,2%. Das IR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung IX durch Vorhandensein der Banden bei 1708 bis 1710 cm-' (Gruppe > C = 0) und bei 1353 cm-' (Gruppe COCH3).
  • Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Stufe C: 3-Äthylendioxy-llfl,18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-J5-pregnen (X) Man fügt 1,92 ccm einer methanolischen Natriummethylatlösung, die 5 g Natrium pro 100 ccm enthält, zu 30 ccm Benzol, konzentriert das Volumen ungefähr auf die Hälfte, kühlt auf 2WC ab und fügt 1,03 ccm Äthyloxalat zu. In die so gebildete Lösung gibt man dann 1,28 g 3-Äthylendioxy-1 lfl-18-oxido-18z:-methyl-20-keto-J5-pregnen (IX) und läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man gießt es dann in Wasser und gibt eine Lösung von Mononatriumphosphat zu, bis der pH-Wert 5 erreicht ist. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Lösungen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand ist das 3-Äthylendioxy-Ilfl.18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-J5-pregnen (X), das man, ohne es zu reinigen, für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe D: 3-Äthylendioxy-Ilfl,18-oxido-18#-methyl-20-keto-21-jod-J5-pregnen (XI) Man löst -das in der vorhergehenden Stufe erhaltene 3-Äthylendioxy-llß,18-oxido-184-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalyl-15-pregnen (X) in 24ccm Methanol, kühlt auf -IO'C ab, gibt dann nacheinander 6,4 g wasserfreies Kaliumacetat und dann sehr langsam 17,7 ccm einer 5%igen Jodlösung in Methanol zu. Die Reaktionslösung wird ungefähr 2 Stunden lang bei 20'C gerührt. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert im Vakuum zur Trockne. Der erhaltene Rückstand ist das 3-Äthylendioxy-llß,18-oxido-18e-methyl-20-keto-21-jod-A5-pregnen (XI), das man ohne Reinigung für die weitere Verfahrensstufe verwenden kann.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe E: 3,20-Diketo-Ilfl,18-oxido-18#-methyl-21-acetoXy-A4-pregnen (I; R = - OCOCH3) Man gibt das in der vorherigen Stufe erhaltene 3-Äthylendioxy- 1 Iß,18-oxido- 18e-methyl-20-keto-21-jod-A5-pregnen (XI) in 25 ccm Aceton, fügt 5 g wasserfreies Kaliumacetat hinzu und kocht ungefähr 2 Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die Extrakte im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand (XII) in 25 ccm Essigsäure auf, die 40% Wasser enthält. Man erhitzt etwa 1/2 Stunde auf dem Wasserbad, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Auswaschen mit Benzol erhält man das 3,20-Diketo- 11 ß, 1 8-oxido- 1 8e -methyl-2 1 -acetoxy-A4-pregnen (I; R OCOCH3), welches man aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. ]20 = F. = 1500C; [a D +82' (c # 0,4% Aceton). Das Produkt ergibt sich in Form von prismatischen farblosen Kristallen, die in Aceton, Chloroform und Benzol sehr löslich, in Alkohol löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C24H320,5 = 400,50 Berechnet ... C 71,97()/o, H 8,05%; gefunden ... C 72,1 %, H 8,0%. Das IR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung 1 (R = - OCOCH3).
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
  • Nach dem Verseifen der Verbindung I (R = - OCOCH3) nach an sich bekannten Methoden erhält man den entsprechenden freien Alkohol, der ebenfalls bisher noch nicht in der Literatur beschrieben wurde. F. = 171'C. Die Verbindung ergibt sich in Form von farblo%en Prismen, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 1 Iß, 1 8-Oxido-18e-methyl-steroiden der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Methylmagnesiumhalogenid auf das 18,11-Lacton des in 3-Stellung geschützten Ilfl,18,20ß-Trihydroxy-3,18-dioxo-A4-pregnens einwirken läßt, die 18,20-Sauerstoffbrücke des erhaltenen Ilfl,18;18,20fl-Bis-oxido-18e-methylderivats mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid öffnet, die 18-ständige Doppelbindung des gebildeten 11 fl, 18-Oxido- 1 8-methylen-20fl-acetoxysteroids katalytisch hydriert, in dem erhaltenen Ilß,18-Oxido-18e-methyl-20fl-acetoxysteroid nacheinander die 3-Ketogruppe freisetzt, die 20-ständige Acetoxygruppe verseift und die freigesetzte Alkoholgruppe in 20-Stellung unter Bildung des 1 Iß, 1 8-Oxido-1 8e-methylprogesterons oxydiert, oder b) in dem gemäß Arbeitsweise a) durch Methylierung, Öffnung der Sauerstoffbrücke und Reduktion der 18-ständigen Doppelbindung erhaltenen Ilfl,18-Oxido-18e-methyl-20ß-acetoxysteroid zuerst die 20-ständige Acetoxygruppe verseift, dann die freigesetzte Alkoholgruppe in 20-Stellung oxydiert, das gebildete 20-Ketoderivat mit Oxalsäurediäthylester umsetzt, das erhaltene Ilß,18-Oxido-18e-methyl-20-keto-21-äthoxyoxalylsteroid mit Jod behandelt, das gebildete 21-Jodderivat mit einem Alkaliacylat umsetzt, in der erhaltenen 21-Acyloxyverbindung die 3-Ketofunktion durch Hydrolyse freisetzt und das erhaltene 3,20-Diketo-Ilfl,18-oxido-18e-methyl-21-acyloxy-A4-pregnen gegebenenfalls in 21-Stellung verseift.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 18,11-Lacton des 3 - Äthylendioxy - 11 ß, 1 8,20ß - trihydroxy - 18 - oxoz15-pregnens als Ausgangslacton mit Methylmagnesiumbromid oder -jodid methyliert und bei der Verfahrensweise a) die 3-Ketofunktion mit wäßriger Salzsäure freisetzt, die 20-ständige Acetoxygruppe mit methanolischer Natronlauge verseift und die Alkoholgruppe in 20-Stellung mit Chromsäureanhydrid in essigsaurem Milieu oxydiert. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Verfahrensweise b) die 20-ständige Acetoxygruppe mit methanolischer Natronlauge verseift, die Alkoholgruppe in 20-Stellung mit Chromtrioxyd in Pyridin oxydiert, die Umsetzung mit Oxalsäurediäthylester in Gegenwart eines Alkalimethylats vornimmt und das dabei gebildete Alkalienolat mit Mononatriumphosphat hydrolysiert, die Jodierung in 21-Stellung mit einer Lösung von Jod in Methanol vornimmt, die Acylolyse in 21-Stellung mit Kaliumacetat in Aceton durchführt und die 3-Ketogruppe mit wäßriger Essigsäure freisetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Helv. Chim. Acta, Bd. 45 (1960), S. 347.
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