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Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Hydroxymethyl-3-oxo-d
4-Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von neuen Steroiden, welche strukturmäßig
als 3-Enoläther von 6-Hydroxymethyl-3-oxo-.d4-steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe
angesehen werden können.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daB man einen entsprechenden
3-Enoläther eines 6-Formyl-3-oxo-z14-steroids der allgemeinen Formel
in der R O-Alkyl, O-Hydroxyalkyl, O-Cycloalkyl oder O-Alkaryl bedeutet, nach an
sich bekannten Methoden reduziert.
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Viele der auf diese Weise gewonnenen 6-Hydroxymethylderivate besitzen
wertvolle biologische Eigenschaften, welche die Steroide, z. B. in der Veterinärmedizin,
sehr wohl zur Anwendung kommen lassen. Die Derivate des 17ß-Hydroxyandrostans, die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, besitzen anabolische,
androgene und claudogene Eigenschaften. Die erfindungsgemäß herstellbaren Derivate
des 17a-Acyloxypregnan-20-ons weisen progestationale Eigenschaften auf, wenn sie
oral einverleibt werden. Die Derivate des 16a,17a-lsopropylidendioxypregnan-20-ons
zeigen in gleicher Weise sowohl progestationale als auch claudogene Aktivität. Die
letztere Aktivität lassen auch die Derivate des 9a-Fluorpregnan-l lß;17a;21-trihydroxy-20
- ons, 17a,21 - Dihydroxypregnan - 11,20 - dions, I 113,17a,21 - Trihydroxypregnan
- 20 - ons und die 21-Acyl- und 17,21-Diacylderivate der genannten Stoffe erkennen.
Die genannten Verbindungen können auch gluocorticoide Aktivität aufweisen.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
bilden außerordentlich geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung der therapeutisch
wertvollen 6a-Methylsteroide der Androstan- oder Pregnanreihe. Die letztgenannten
Verbindungen sind sehr wohl bekannt in der klinischen Praxis, und die erfindungsgemäß
gewonnenen Stoffe werden in die genannten Hormone der Androstan- und Pregnan-Reihen
auf verschiedenem Wege übergeführt, nämlich durch Behandlung mit H--lonen. Damit
erfolgt eine überführung in die entsprechenden 6-Methylen-3-oxo-J4-steroide. Die
letzte Gruppe von Verbindungen liefert bei katalytischer Hydrierung, gefolgt von
einer Behandlung mit sehr verdünnter alkoholischer Salzsäure oder Kaliumhydroxyd,
das verlangte6a-Methyl-3-oxo-j4-steroid, Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind neue Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Steroiden mit einem Cs-Kohlenstoffsubstituenten.
Sie reagieren mit einer Mehrzahl von Reagenzien, wie Halogenen oder Persäuren. und
sind der Hydrierung zugänglich. Die zahlreichen Möglichkeiten für eine Weiterverarbeitung
der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in der Technik bekannt.
Die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 3-Enoläther besitzen die nachstehende
Strukturformel
in welcher R O-Alkyl, O-Hydroxyalkyl, O-Cycloalkyl oder O-Alkaryl bedeutet.
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Als Reduktionsmittel zur Öberführung des 6-Formylderivates der vorgenannten
Formel II (des Ausgangsmaterials nach dem erfindungsgemäßen Verfahren) kommt eine
Vielzahl von Agenzien in Betracht. Die reduzierenden Agenzien brauchen nicht notwendig
sauren Charakter zu besitzen, noch ist es erforderlich, sie in saurem Medium zu
verwenden, denn das zu gewinnende 6-Hydroxymethylderivat (Formel I) ist äußerst
empfindlich gegenüber Säuren, welche es in das entsprechende 6-Methylen-3-oxo--14-steroid
überführen.
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Die überführung des 6 - Formylderivates (Formel II), welches zusätzliche,
gegenüber einer Reduktion, wie auch gegenüber einer alkalischen Hydrolyse empfindliche
Substituenten enthält, wie z. B. eine veresterte 20,21-Ketolgruppierung, wird katalytisch
durch Verwendung von Raney-Nickel erreicht. Da normal hergestelltes Raney-Nickel
stark alkalisch reagiert, ist es ratsam, es vor Gebrauch von Alkali zu befreien,
andernfalls würde eine Hydrolyse des acylierten Ketolsystems eintreten. Dies geschieht
in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit Athylacetat. Die beschriebene Reduktion
ist im allgemeinen sehr wohl brauchbar.
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Platin auf Kohle oder Holzkohle in Gegenwart von Natriumacetatpuffer
ist ein anderer brauchbarer Katalysator für die katalytische Hydrierung. Dieser
Katalysator kann z. B. verwendet werden zur katalytischen Hydrierung der 6-Formylgruppe
in solchen Verbindungen, wie z. B. des 21-Acetoxy-6-forrriyl-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dions
und des 21 - Acetoxy - 6 - formyl - 3 - methoxypregna-3.5-dien-20-ons.
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Organometallische Hydride, wie Lithium-, Natrium-, Magnesium- und
Calciumborhydride, Lithiumaluminiumhydride und Tri-tert.-butoxyaluminiumhydride,
sind eine andere Gruppe von reduzierenden Agenzien, welche sehr wohl zur Reduktion
der 6 - Formylgruppe in 17a - Acyloxypregnan - 20 - onderivaten geeignet sind. Lithiumcyanborhydrid
ist ebenfalls in gewissen Fällen verwendbar.
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Die Ponndorf-Methode läßt sich ebenfalls für die Reduktion solcher
6-Formylderivate anwenden, welche keine zusätzlichen Carbonylgruppen enthalten.
Auch die Houben-Wevl-Methode ist verwendbar.
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Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten 6-Formylderivate (Formel
1I), für deren Herstellung im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt
wird, können dadurch hergestellt werden, daß man den 3-Enoläther des 3-Oxo-44-steroids
der allgemeinen Formel
(R besitzt die oben angegebene Bedeutung), mit einem Vilsmeier-Reagens (s. H o u
b e n - W e y 1 , Methoden der organischen Chemie, 4. Ausgabe, 1954, Bd. 7 [1],
S. 29 u. f.) bei vorzugsweise etwa 0`C behandelt. Das sich ergebende Iminiumsalz
wird durch Ausgießen, z. B. in Natriumacetat, zersetzt. Daraufhin wird das 6-Formylderivat
(Formel 1I) gewonnen. Die Ausgangsstoffe können die bei entsprechenden Steroiden
üblichen Substituenten tragen, sofern diese die verfahrensgemäß durchgeführte Umsetzung
nicht stören.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on
2,0g 3-Äthoxy-6-formyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on in 15m1 trockenem
Tetrahydrofuran werden mit 300 mg Lithiumborhydrid 10 Minuten gerührt. Die Mischung
wird sodann in Wasser gegossen. Das erhaltene gummiartige Produkt wird mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im
Vakuum eingedampft. Der so gewonnene kristalline Feststoff wird aus Aceton-Hexan
(mit einem Tropfen Pyridin) gereinigt, um das 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl - 16a,17a
- isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on in Form von harten Blättchen eines Schmelzpunktes
von 163 bis 164'C zu ergeben; iImäic-l 3575, 1710, 1660, 1625 cm-'.
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Beispiel 2 17a; 20: 20,21-Bismethylendioxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylpregna-3,5-dien-11-on
1 g 17a,20:20,21 - Bismethylendioxy - 3 - äthoxy-6-formylpregna-3,5-dien-ll-on wird
mit 0,1 g Natriumborhydrid in 10m1 Tetrahydrofuran und 2m] Methanol 15 Minuten bei-
Zimmertemperatur reduziert. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen. Das Produkt
wird mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der aus wäßrigem Methanol kristallisierte Rückstand ist 17a;20:20, 21- Bismethylendioxy
- 3 - äthoxy - 6 - hydroxymethylpregna-3,5-dien-ll-on in Form von Flocken eines
Schmelzpunktes von 201 bis 203'C; [a]2' = -175 ° (c = 0,77 in CHC13); a.m
XSoH248,5 m&. (e = 18 880). Beispiel 3 6-Hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
5 g 6-Formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on werden in 150m1 Methanol über vorreduziertem
Raney-Nickel (5m1 der abgesetzten Suspension) hydriert. Der Katalysator wird durch
Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt
und in Wasser gegossen. Der ausgefällte Gummi wird in Äther extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das Produkt ist 6-Hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on. Es
kristallisiert aus wäßrigem Aceton in Form von Flocken und besitzt einen Schmelzpunkt
von 112 bis 114°C. 2 m XSOH250 mu, (e = 18 890); f a]" = -96,5° (c = 0,87
in Dioxan).
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Beispiel 4 17f3-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethyl-2a-methylandrost-3,5-dien
4 g 17l-Acetoxy-3-äthoxy-6-fonnyl-2a-methylandrost-3,5-dien in 50m1 wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden mit 0,6 g Lithiumborhydrid behandelt. Die Mischung wird 10
Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und daraufhin in Wasser gegossen. Die Feststoffe
werden gesammelt und aus wäßrigem Methanol gereinigt. Man erhält 17f3-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethyl-2a-methylandrosta-3,5-dien
in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 140 bis 14UC; [a]o5 = -138' (c = 0,81
in Dioxan); ,. m HjOH 252 m@i. (e - 19 730).
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Beispiel s 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
1 g 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on wird in 10 ml
0,2 g Lithiumborhydrid enthaltendem Tetrahydrofuran gelöst. Es wird 10 Minuten gerührt
und sodann in Wasser gegossen. Die ausgefällten Feststoffe werden gesammelt und
aus wäßrigem Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt. Man erhält 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on
in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 171 bis 173"C; [a],> = -252' (c = 1,04
in Chloroform); @:mä 5oH246,5 m@. (e = 19 160).
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Beispiel 6 3-Methoxy-6-hydroxymethyl-16-methylpregna-3,5,16-trien-20-on
600 mg 6 - Formyl - 3 - methoxy-16 - methylpregna-3,5,16-trien-20-on in 10m1 trockenem
Tetrahydrofuran werden mit 100 mg gemahlenem Lithiumborhydrid unter Rühren behandelt.
Die Mischung wird 10 Minuten weitergerührt, währenddem der Behälter außen mit kaltem
Wasser gekühlt wird. Daraufhin wird die Lösung mit 100 ml Äther extrahiert; dieser
wird sodann mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das gewonnene
Produkt wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt
von 130 bis 136°C; [a]ö1 = -84° (c = 0,97 in Dioxan); 2 mä -1o11 247 m&.
(e = 15 080); ymax 3350, 1650 und 1625 cm-.
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Beispiel ? 17 l-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
20g 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien in 150m1 trockenem Tetrahydrofuran
werden mit 3 g Lithiumborhydrid 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird sodann in
Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Feststoff wird durch Beseitigung des
Lösungsmittels gewonnen. Er wird aus wäßrigem, einen Tropfen Pyridin enthaltendem
Methanol gereinigt und entspricht dem 17f3-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien.
Er liegt vor in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 144 bis 149°C; A Max aoH249
bis 250 mti. (e = 19 750); [a] 2D4= -136° (c = 1,01 in Dioxan). Beispiel
8 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on 5 g 17a - Acetoxy -
6 - formyl - 3 - methoxypregna-3,5-dien-20-on werden einer aufgerührten Suspension
von 0,5 g Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach
5 Minuten wird die Mischung in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert
und aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol gereinigt. Man erhält 17a -
Acetoxy - 6 - hydroxymethyl - 3 - methoxypregna-3,5-dien-20-on in Form von Prismen
eines Schmelzpunktes von 197 bis 201'C; [a] p = -137' (c = 0,80 in CHC13+10%
Pyridin); 2?max 249,5 m#t (e = 19 660); 7,mHe=1729, 1713, 1646 und 1616 cm-1. Beispiel
9 6-Hydroxymethylcortisonacetat-3-enoläthyläther
I ml Raney-Nickel-Schlamm wird mit Methanol und sodann mit Äthylacetat gewaschen.
Daran schließt sich eine Behandlung mit 10m1 Äthylacetat an. Schließlich wird mit
Wasserstoff bei atmosphärischem Druck gesättigt. Es wird 21-Acetoxy-3-äthoxy-6-formyl-17a-hydroxypregna-3,5-dien-11,20-dion
in 50 ml Methanol zugegeben. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis 180 ml (1,2 Mol)
Wasserstoff
absorbiert sind. Der Katalysator wird entfernt. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt,
um den 6-Hydroxymethylcortisonacetat-3-enoläthyläther zu erhalten; [a]2D' = -+-18°
(c = 0,74 in Dioxan); 2max 249,5 mu. (s = 12 800); - mä ol 3400, 1751, 1728, 1706,
1649 und 16I9 cm-1.
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Beispiel 10 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on
900 mg 3-Äthoxy-6-formyl-16a,I7a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on in 20 ml
trockenem Dioxan werden mit 540 mg Lithiumcyanborhydrid behandelt (Drehfall und
Keil, J. Prak. Chem.> 1958, 6, S. 80). Die Mischung wird 24 Stunden auf 100C gehalten.
Die abgekühlte Mischung wird sodann in Wasser gegossen. Das Gummiprodukt wird mit
Äther extrahiert. Die Extrakte werden neutral gewaschen (Emulsionsbildung wird durch
Zusatz von etwas Natriumchlorid beseitigt), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum
eingedampft. Der gummiartige Feststoff wird aus einen Tropfen Pyridin enthaltendem
Aceton-Hexan kristallisiert. Man erhält 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on
in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 162 bis 163°C. Das Produkt ist identisch
mit dem nach Beispiel l gewonnenen.
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Beispiel 11 17ß-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
(durch Hydrieren von 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien mit Raney-Nickel)
1 g Raney-Nickel wird zweimal mit Äthylacetat durch Dekantieren gewaschen. Es folgt
eine Behandlung mit 1O ml Athylacetat. Daraufhin wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur
unter atmosphärischem Druck gesättigt. Es wird eine Lösung von 3 g 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
in 50 ml Methanol zugegeben. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die Absorption
von Wasserstoff 225 ml (1,125 Mol) erreicht. Der Katalysator wird durch Filtrieren
entfernt. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung
des Lösungsmittels erhält man das 17ß-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien,
welches aus wäßrigem Methanol (700%), enthaltend einen Tropfen Pyridin, gereinigt
wird. Es liegt vor in Form von Prismen und besitzt einen Schmelzpunkt von 145 bis
149°C.
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Beispiel 12 I 7ß-Acetoxy-3-benzyloxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
3 g I7ß-Acetoxy-3-benzyloxy-6-formylandrosta-3,5-dien in 25 ml Tetrahydrofuran und
5 g Methanol werden mit 0,5 g Natriumborhydrid 7 Minuten bei Zimmertemperatur reduziert.
Eingießen in Wasser, Extraktion mit Äther. Verdampfung des Lösungsmittels. Das Produkt
ist das 6-Hydroxymethylderivat des obengenannten Stoffes, welches aus Äthanol mit
10% Pyridin in Form hexagonaler Platten kristallisiert; Schmelzpunkt 128 bis 130°C;
[a] ä' _ -l55 ' (c = 0,93 in Dioxan), @: mä @@@ 251 m@. (E = 21440),
Beispiel 13 17a-Acetoxy-16-äthyliden-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
Die Reduktion des 17a-Acetoxy-16-äthyliden-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-ons
mit Natriumborhydrid, entsprechend dem Beispiel-12, ergibt das entsprechende 6-Hydroxymethyl-Derivat;
Amax 250 mp. (a = 20 100).
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Beispiel 14 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-17a-hydroxy-3-(2'-hydroxyäthoxy)-pregna-3,5-dien-11,20-dion
Die Hydrierung des 21-Acetoxy-6-formyl-17a-hydroxy-3-(2'-hydroxyäthoxy)-pregna-3,5-dien-11,20-dions,
entsprechend dem Verfahren des Beispiels 9, ergibt das 6-Hydroxymethyl-Derivat [a]
ö = ± 26° (c = 0,87 in Dioxan); Amax 249 m#t (E = 18 000). Beispiel 15 3-Äthoxy-6-hydroxymethyl-17ß-propionoxy-17a-(prop-1'-ynyl)-androsta-3,5-dien
Die Lösung von 3 g des 3-Äthoxy-6-formyl-17ß-propionoxy-17a-(prop-1'-ynyl)-androsta-3,5-dien
in 60 ml Methanol wird mit 750 mg Natriumborhydrid behandelt. Es wird bei Zimmertemperatur
30 Minuten stehengelassen. Es werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und sodann viel
Wasser.
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Der ausgefallene Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert und
ergibt den in der Uberschrift des Beispiels genannten Stoff in Form von Prismen
eines Schmelzpunktes von 156 bis 158'C; ym'01 3500, 11 1730, 1650 und 1625 cm-';
[a]ö' = -207° (c = 1,06
in Chloroform).
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Beispiel 16 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy-6-hydroxymethylpregna-3,5,9(11)-trien-20-on
1,7 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy-6-formylpregna-3,5,9(I1)-trien-20-on werden
in 100m1 Methanol und 15m1 Äthylacetat über Raney-Nickel (Im] abgesetzter Schlamm)
hydriert. Das Raney-Nickel wurde vorangehend mit Methanol und Äthylacetat gewaschen
und mit Wasserstoff gesättigt. Man läßt etwa 1,2 Mol Wasserstoff absorbieren. Daraufhin
wird der Katalysator entfernt, und die Mischung wird mit Äthylacetat verdünnt und
mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt,
um den in der Überschrift des Beispiels genannten Stoff zu erhalten; #.max 249 m@.
(E = 19 000).
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Beispiel 17
17ß-Hydroxy-3-methoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
Die Reduktion von 1 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-6-formylandrosta-3,5-dien mit 0,1g Natriumborhydrid
in 12 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Methanol während einer Zeit von 5 Minuten, gefolgt
von einer Verdünnung mit Wasser, ergibt das 6-Hydroxymethylderivat, welches aus
wäßrigem Methanol gereinigt wird; dmax 249 m#t (E = 19 200).
Beispiel
18 20ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylpregna-3,5-dien 3,4g einer Lösung von 20ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-formylpregna-3,5-dien
in 25m1 Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol werden mit 0,25 g Natriumborhydrid bei
Zimmertemperatur 10 Minuten behandelt. Das Produkt - wird entsprechend dem Beispiel
10 isoliert und aus wäßrigem, etwasPyridin enthaltendem Methanol kristallisiert.
Man erhält das in der Überschrift des Beispiels genannte Produkt in Form von Nadeln
eines Schmelzpunktes von 142 bis 144°C; [a]ö' _ -126° (c = 0,9 in Dioxan); .i m
@5OH 249 m@. (F = 19 120).
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Beispiel 19 17a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on
1 g 17a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-16a-methylpregna-3,5-dien-20-on werden in 50
mg Lithiumborhydrid enthaltendem, wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung
wird bei Zimmertemperatur 5 Minuten gerührt. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser
ausgefällt und aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Es ist der in der Überschrift
des Beispiels genannte Stoff, der in Form von Blättchen eines Schmelzpunktes von
202 bis 204°C vorliegt; [a], = -147° (c = 0,52 in Chloroform) ; A m H5OH 246,5 m#L
(F = 19 460).
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Beispiel 20 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
1 g einer Lösung von 21-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on und 0,25
g Natriumacetat in 50 ml Methanol werden mit 50% Platin auf 0,2 g Kohle oder Holzkohle
in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Absorption des Gases beendet ist.
Nach Entfernung des Katalysators wird die Lösung in Wasser gegossen. Der Feststoff
fällt aus und wird gesammelt. Die Kristallisation erfolgt aus wäßrigem Methanol
mit etwas Pyridin. Der gewonnene Stoff entspricht dem in der Überschrift des Beispiels
genannten. Er liegt vor in Form von Stäbchen eines Schmelzpunktes von 128 bis 130°C;
[a]-D" = -53,3 (c = 0,95 in Dioxan); A mä s0'248,5 bis 250,5 m#t (F = 18 280).
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Beispiel 21 6-Hydroxymethylcortison-17a,21-diacetat-3-methylenoläther
Eine Lösung von 486 mg 6-Formylcortison-17a,21-diacetatmethylenoläther in 8m1 trockenem
Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran behandelt
(0,44m1 einer Lösung, welche 25 mg Borhydrid pro Milliliter enthält). Das Rühren
wird 5 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Nach Trocknung und Verdampfung erhält man das 17a,21-Diacetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion
als amorphes Material; ymäe=3600, 3450, 1615, 1660, 1750 und 1710 cm-'.
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Beispiel 22 6-Hydroxymethyl-3-methoxy-17ß-acetoxy-19-norandrosta-3,5-dien
0,15g Lithiumborhydrid werden einer Lösung von 1 g 6-Formyl-3-methoxy-17ß-acetoxy-19-norandrosta-3,5-dien
in 7,5 ml trockenem Tetrahydröfuran zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt
und sodann in Wasser gegossen. Nach Atherextraktion und Verdampfung des Lösungsmittels
erhält man das in der U,berschrift des Beispiels genannte Produkt als Gummi; Amax
249,5 m#t, y mäX 3610, 1740, 1648, 1620, 1452, 1389, 1371 cm-'; y maz 1244, 1202,
1191, 1041, 1022 cm-'.
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Beispiel 23
6-Hydroxymethyl-3-äthoxy-17ß-acetoxy-19-norandrosta-3,5-dien
Einer Lösung von 3,06g 6-Formyl-3-äthoxy-17ß-acetoxy-19-nor-androsta-3,5-dien in
15 ml Tetrahydrofuran werden 0,46g Lithiumborhydrid in 10m1 Tetrahydrofuran bei
Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt und sodann in Wasser
gegossen. Ätherextraktion und Verdampfung des Lösungsmittels liefern ein gummiartiges
Produkt, welches beim Verreiben mit
Methanol verfestigt. Die Rekristallisation
aus Methanol mit etwas Pyridin liefert das in der Überschrift genannte Produkt;
Amte 251 mt. (s = 19 320); 7 mä" 3620, 1742, 1648, 1622, 1477, 1450, 1439,
1385, 1373 cm-'; y X 1293, 1244, 1203, 1189, 1159, 1126, 1115, 1085, 1044, 1024,
999, 965, 910, 811, 690 cm-'. Beispiel 24 3-Äthyl-enoläther des 6-Hydroxymethylpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-säure-äthylesters
Eine Lösung von 1 g des 3-Äthylenoläthers des 6- Formylpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-säureäthylesters
in 10 ml Tetrahydrofuran werden einer Suspension von 0,15g Lithiumborhydrid in 5m1
Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur zugegeben- Die Mischung wird 10 Minuten gerührt
und sodann in Wasser gegossen. Ätherextraktion und Verdampfung des Lösungsmittels
liefert das obengenannte Produkt; Y mäX' 1710, 1656, 1647, 1622 cm-'.
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Beispiel 25 ß-(17ß-Hydroxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien-17a-yl)-propionsäurelacton
1,0g des ß-(17ß-Hydroxy-3-äthoxy-6-formylandrosta - 3,5 - dien -17a- y1) - propionsäurelactons
in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 150 mg Lithiumborhydrid behandelt.
Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mit Äther
isoliert. Das obengenannte Produkt wird als gummiartiger Stoff gewonnen; yroäXol
3600, 1770, 1655, 1625 cm-'.
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Beispiel 26 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion
4 g: 21-Acetoxy-6-formyl-17a-hydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion werden
über vorreduziertem, 50;o Platin-Kohle-Katalysator (0,5 g) in 60 ml Methanol, welches
0,5 g Natriumacetat enthält, hydriert. Nach Absorption von 1 Mol Wasserstoff wird
der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser bis zur Trübung
verdünnt. Das kristalline Material wird abgetrennt und aus wäßrigem Methanol, enthaltend
1% Pyridin, gereinigt. Man erhält das als Überschrift genannte Produkt in Form von
Kristallen eines Schmelzpunkten von 126 bis 130°C; [a]255 = ±0°
(c = 1,0 in Dioxan); Amax 248,5 m#t (e = 15 900) in Äthanol. Beispiel 27
6-Hydroxymethyltestololacton-3-enolmethyläther
1 g 6 - Formyltestololacton - 3 - enolmethyläther in 10 ml Methanol werden mit 100
mg Natriumborhydrid 5 Minuten behandelt. Daraufhin wird Wasser zugegeben, bis eine
Auskristallisation eintritt. Die Reinigung aus Aceton-Hexan ergibt den obengenannten
Stoff; Am"., 250 m#t (e = 19 200) in Äthanol. Beispiel 28 11 a,17ß-Diacetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien
250 mg lla,17ß-Diacetoxy-6-formyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien werden entsprechend
dem Beispiel 27 reduziert. Man erhält den obengenannten Stoff in Form von prismatischen
Nadeln aus wäßrigem Methanol und l0% Pyridin; Schmelzpunkt 162 bis 166°C; [a] ö
= -216° (c = 0,87 in Dioxan); Ama, 249,5 m#L (e = 18 950) in Äthanol.
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Beispiel 29 6-Hydroxymethylcortison-17,21-acetonid-3-enolmethyläther
900 mg 6-Formylcortison-17,21-acetonid-3-enolmethyläther werden in 50 ml Methanol
mit Raney-Nickel als Katalysator (1 ml abgesetzter, mit Methanol gewaschener, vorhydrierter
Schlamm) hydriert, bis bei 65 ml die Absorption ein Ende nimmt. Der Katalysator
wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, bis die Kristallisation
beginnt. Das Produkt wird aus wäßrigem Methanol mit 10% Pyridin gereinigt, und man
erhält das obengenannte Produkt in Form von Kristallen
eines Schmelzpunktes
von 174 bis 180°C; [a]ö = -45' (c = 0,93 in Dioxan); Am", 248 m#t (e = 17 0M) in
Äthanol.
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Beispiel 30 21-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-11-on
1 g Acetoxy - 6 - formyl - 3 - methoxypregna - 3,5,17 (20)-trien-ll-on in 10m1 wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 25 mg Lithiumborhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran
10 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt. Es wird in Wasser gegossen und mit Äther
isoliert. Aus wäßrigem Methanol erhält man das oben angegebene Produkt; Amax 249,5
m#t (e = 18 210) in Äthanol.
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Beispiel 31 15a-Acetoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
Das Produkt wird gewonnen dadurch, daß man 15a-Acetoxy-6-formyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
über Platin-Kohle, entsprechend dem Beispiel 26 hydriert; Am" 249,5 m#t (e = 20
080) in Äthanol. Beispiel 32 17ß-Acetoxy-3-äthoxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
10g 17ß - Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - formylandrosta-3,5-dien werden in 15 ml Methanol
mit 0,5 g Natriumborhydrid behandelt. Es wird 10 Minuten gerührt, sodann mit Wasser
verdünnt, bis die Kristallisation beginnt. Nach Reinigung aus wäßrigem Methanol
und 10% Pyridin erhält man den oben angegebenen Stoff in Form von Flocken eines
Schmelzpunktes von 114 bis 119'C; [a]2D3 = -163' (c = 0,90 in Dioxan); Am", 251
mu. (e = 20 050) in Äthanol. Beispiel 33 17ß-Acetoxy-3-(ß-äthoxyäthoxy)-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien
10 g 17ß-Acetoxy-3-(ß-äthoxyäthoxy)-6-formylandrosta-3,5-dien werden in 50 ml Methanol
mit 0,5 g Natriumborhydrid behandelt. Es wird 10 Minuten gerührt, sodann mit Wasser
verdünnt, bis die Kristallisation beginnt. Nach erfolgter Reinigung erhält man das
oben angegebene Produkt. Amax 250 mp. (e = 20 170) in Äthanol.
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Beispiel 34 16a-17a-Epoxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
Dieses Produkt wird gewonnen, wenn man 6-Formyl-16a,17a-epoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on,
entsprechend dem Beispiel 26, über Platin-Kohle hydriert; Am", 249 m#z (e = 20 100)
in Äthanol. Beispiel 35
3-Benzyloxy-6-hydroxymethylandrosta-3,5-dien-17ß-ol
2 g 3-Benzyloxy-6-formylandrosta-3,5-dien-17-on werden mit 0,4 g Natriumborhydrid
in 20 ml Methanol 15 Minuten reduziert. Wasserzusatz, bis die Kristallisation beginnt.
Nach Reinigung aus wäßrigem Methanol + 10% Pyridin erhält man das obengenannte Produkt;
Amax 250 m#t (e = 19 890) in Äthanol.
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Beispiel 36 6-Hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion Hydriert
man 6 - Formyl - 3 - methoxypregna-3,5-dien-11,20-dion gemäß Beispiel 26 über Platin-Kohle,
so erhält man dieses Produkt; %.a, 248,5 mu. (e = 19 740) in Äthanol.
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Beispiel 37 6-Hydroxymethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on 780 mg
6 - Formyl - 3 - methoxyandrosta - 3,5 - dien-17-on in 60m1 Äthanol mit 300 mg Natriumacetat
werden in Gegenwart von 300 mg 50%iger Platin-Kohle mit Wasserstoff reduziert. Nach
5stündiger Wasserstoffaufnahme wird, wenn die Wasserstoffaufnahme 1,05 Mol beträgt,
unterbrochen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt. Wasser wird zum Filtrat
zugegeben, bis die Kristallisation beginnt. Das obengenannte Produkt reinigt man
aus wäßrigem Methanol mit l0/0 Pyridin. Es liegt vor in
Nadeln eines
Schmelzpunktes von 143 bis 146°C; [a]ös = -111' (c = 0,91 in Dioxan); Amax 249mp.
(F = 19 000) in Äthanol.
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Beispiel 38 21-Acetoxy-11 ß,17a-dihydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
1 g 21 - Acetoxy - 6 - formyl - I lß,17a - dihydroxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
werden in 15m1 Äthanol mit 0,5g Natriumacetat über 501o Platin-Kohle als Katalysator
(0,3g) hydriert, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch
Filtrieren entfernt. Die Lösung wird in Wasser gegossen, um das Produkt auszufällen.
Dieses wird aus wäßrigem Methanol gereinigt; Amax 249,5 m#t (F = 19 800) in Äthanol.
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Beispiel 39 21-Acetoxy-9a-fluor-11ß,17a-dihydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on
1 g 21-Acetoxy-9a-fluor-6-formyl-llß,l7a-dihydroxy - 3 - methoxypregna - 3,5 - dien
- 20 - an werden gemäß dem Verfahren nach Beispiel 38 hydriert. Man erhält auf diese
Weise den obengenannten Stoff; Am", 249 m#t (F = 18 970) in Äthanol.
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Beispiel 40 6-Hydroxymethylderivat des 17a-Methyltetosteron-3-enolmethyläthers
3,7 g einer Lösung von 17ß-Acetoxy-6-formyl-3-methoxy-17a-methylandrosta-3,5-dien
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran werden mit 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid behandelt.
Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt. Ein tiberschuß an Reduktionsmittel
wird durch Zusatz von etwas Aceton zerstört. Das Produkt wird mit Methylendichlorid
isoliert. Die Reinigung erfolgt aus Aceton-Hexan, und man erhält das oben angegebene
Produkt in Form von Täfelchen eines Schmelzpunktes von 109 bis 111'C, [a] ö = -142'
(c = 1,02 in Chloroform).