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Verfahren zur Einführung einer Sauerstofffunktion in Steroide Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einführung einer Sauerstoffunktion in Steroide.
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Ein wesentliches Merkmal von vielen pharmakologisch wirksamen Steroiden
ist die Anwesenheit einer Sauerstoffunktion, wie z. B. einer Keto- oder Hydroxylgruppe,
in einer oder mehreren Stellungen des Moleküls, insbesondere in 3-, 11-, 17-
und/oder 20-Stellung.
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Es wurden bereits verschiedene, sowohl chemische als auch mikrobiologische
Verfahren zur Einführung von Sauerstoffunktionen in Sieroidmoleküle vorgeschlagen;
diese Methoden haben aber häufig Nachteile, da sie z. B. mehrere getrennte Stufen
erfordern und/oder schlechte Ausbeuten ergeben. Die bei der Herstellung von nebennierenrindenhormonwirksamen
Steroiden auftretenden Zwischenverbindungen tragen häufig keine 17cc-Hydroxylgruppe,
und die Einführung dieser Gruppe war das Ziel umfangreicher Forschungen. Die bisher
entwickelten Verfahren erfordern vielstufige Reaktionen, und bei jeder Stufe tritt
natürlicherweise ein Ausbeuteverlust ein. Einige vorgeschlagene Verfahren wurden
zwar technisch angewendet, und die gewünschten sauerstoffhaltigen Steroide wurden
mit guter Ausbeute erhalten, aber es besteht immer noch ein Bedürfnis nach Verfahren,
die direkter vor sich gehen oder auf andere Art günstiger sind. Es besteht z. B.
ein Bedürfnis nach einer selektiveren Methode zur Hydroxylierung am 17-ständigen
Kohlenstoffatom, da bei den vorhandenen Verfahren manchmal Schwierigkeiten infolge
der Störung durch andere Gruppen oder gleichzeitige Reaktion anderer Gruppen, z.
B. einer 9,11-Doppelbindung, mit den verwendeten Reagenzien auftreten.
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VonG.0.Schenck und0.A.Neumüller ist eine Synthese tertiärer Steroid-hydroperoxyde,
insbesondere des -,16-Allopregnen-3ß-ol-20-on-5cc-hydroperoxyds, durch photosensibilisierte
Autoxydation von Steroiden bekanntgeworden (G. 0. S c h e n c k
und
0. A. N e u m ü 11 e r , Liebigs Arm. Chem., Bd.
618 [1958], S. 194). Hierbei werden Steroide mit isolierten A 1-Doppelbindungen
durch Hämato- bzw. Protoporphyrin photosensibilisierte 0,-Übertragung bevorzugt
in tertiäre Allyl-5a-hydroperoxyde übergeführt. Die Addition des Sauerstoffs erfolgt
sterisch einheitlich von der Seite, die der angulären Methylgruppe an
C-10 abgewandt ist. Durch Reduktion der Hydroperoxygruppen werden 5,x-Hydroxy-A6-steroide
zugänglich. Dieses auf A5-Steroide beschränkte Verfahren ist recht spezifisch. Demgegenüber
ist das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren insbesondere dazu geeignet, am 17-ständigen
Kohlenstoffatom eine Hydroxylgruppe einzuführen, -und außerdem handelt es sich im
vorliegenden Fall um ein allgemein anwendbares Verfahren, wobei sich die Hydroperoxydgruppe
an einem kernständigen Steroidkohlenstoffatom, das der Hydroxylgruppe einer Enolgruppe
benachbart ist oder bei oc,ß-ungesättigten Ketonen in y-Stellung steht, mit guten
oder ausgezeichneten Ausbeuten durchführen läßt.
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Es wurde nun gefunden, daß Steroidenole häufig mit guten Ausbeuten
mit Sauerstoff zur Einführung einer Hydroperoxygruppe umgesetzt werden können. Das
erhahene Hydroperoxyd kann stabil sein; man kann es in diesem Fall isolieren und
die Hydroperoxygruppe in eine andere sauerstoffhaltige Gruppe umwandeln; das Hydroperoxyd
kann sich dabei auch spontan zersetzen, wobei sich eine Oxoverbindung bildet. Unabhängig
davon, ob das Hydroperoxyd isoliert wird, ist das Verfahren einfach durchzuführen,
und die erzielten Ausbeuten sind oft im Vergleich zu anderen Verfahren der Einführung
von Sauerstofffunktionen gut.
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Das Hydroperoxyd ist im allgemeinen nur stabil, wenn das Kohlenstoffatom,
an das es gebunden ist, tertiär ist; sekundäre Hydroperoxyde zersetzen sich
z.
B. im allgemeinen zu dem entsprechenden Keton. Ein 3-Ketosteroid ergibt z. B. das
2,3-Diketon ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Hydroperoxyds.
Ein 12-Keton ergibt in ähnlicher Weise das 11,12-Diketon.
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Es ist natürlich nicht erforderlich, die Hydroperoxydgruppe in eine
Hydroxylgruppe umzuwandeln, da man die erstere für andere Umwandlungen verwenden
kann.
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Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Einführung einer Sauerstoffunktion
in Steroide, indem ein wenigstens eine kernständige oder in der Seitenkette befindliche
Ketogruppe enthaltendes Steroid, das in die entsprechende Enolverbindung übergeführt
wurde, mit molekularem Sauerstoff, vorzugsweise unter Druck und bei einer Temperatur
zwischen 0 und 35' C umgesetzt und das erhaltene Hydroperoxyd, falls
dieses stabil ist, gegebenenfalls nach leichtem Ansäuern des Reaktionsgemisches,
abgetrennt und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise reduziert wird.
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Ganz allgemein bildet sich die Hydroperoxydgruppe an einem kernständigen
Kohlenstoffatom, das der Hydroxylgruppe der Enolgruppe benachbart ist, aber bei
Enolen, die sich von cc,ß-ungesättigten Ketonen herleiten, kann das Hydroperoxyd
in y-Stellung auftreten.
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Die erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten Enolsteroide
können durch Enolisierung des entsprechenden Ketosteroids gewonnen werden, wodurch
natürlich eine Mischung von Tautomeren entsteht. Wenn das enolisierende Mittel schwach
ist, ist die Enolkonzentration gering. Das soll vermieden werden, da bei zu geringer
Enolkonzentration das Steroid möglicherweise nicht oxydiert wird oder nur geringe
Ausbeuten an gewünschtem Endprodukt erhalten werden. Es ist daher erwünscht, eine
möglichst hohe Enolkonzentration zu erzeugen; das wird vorzugsweise ausgeführt,
indem eine Lösung einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet
wird; dabei wird ein Lösungsmittel verwendet, das das Ketosteroid auflöst.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren können z. B. insbesondere Alkalimetall-
(z. B. Natrium- oder Kalium-) Alkoholate von tertiären aliphatischen Alkoholen,
wie tertiärem Butanol oder tertiärem Amylalkohol, verwendet werden. Das verwendete
flüssige Medium hängt in gewissem Maße von der Art der verwendeten Base ab, soll
aber praktisch wasserfrei sein, da recht geringe Wassermengen, z. B. 10/"
die
Reaktion ungünstig beeinflussen können, indem die Ausbeute gering ist. Die Base
selbst wird im allgemeinen am besten im Überschuß gegenüber dem Steroid, z. B. in
einer Menge von 8 bis 20 Äquivalenten des Steroids angewendet.
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Wenn als basische Substanz ein Alkoholat verwendet wird, benutzt man
als günstiges flüssiges Medium einen Alkohol, insbesondere den Alkohol, von dem
sich das Alkoholat herleitet. Besonders zufriedenstellend sind Kombinationen von
tertiären aliphatischen Alkoholen zusammen mit deren Alkylaten.
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Bei bestimmten Basen, die selbst stark sind, wie z. B. Alkalimetallhydride,
Alkalimetallamide und gehinderte Alkalimetallalkylderivate, z. B. Natriumtriphenylmethyl,
kann das Alkalimetallsalz des Enolats im verwendeten Lösungsmittel ausfallen und
so die Oxvdation verhindern oder behindern. Es ist im allgemeinen günstig, die Oxydation
unter homogenen Bedingungen auszuführen, und wenn daher Ausfällung eintritt, kann
es erforderlich sein, andere Lösungsmittel, wie z.B. flüssiges Ammoniak, zu verwenden,
um Einphasenbedingungen herzustellen.
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Die Oxydation kann ausgeführt werden, indem eine Lösung des Steroids
in dem basischen enolisierenden Mittel mit Sauerstoff, gewünschtenfalls unter Druck,
gerührt wird.
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Der Reaktionsverlauf kann leicht durch Messung des absorbierten Sauerstoffvolumens
verfolgt werden. Es ist im allgemeinen günstig, die Reaktion so schnell wie möglich
auszuführen, insbesondere in Gegenwart eines enolisierenden Mediums, um Zersetzung
der Endprodukte zu vermeiden. In manchen Fällen geht die Umsetzung sehr rasch vor
sich; sie kann in 10 Minuten oder noch kürzerer Zeit beendet sein. In anderen
Fällen kann die Reaktion über 1 Stunde dauern. Die Reaktionsgeschwindigkeit
hängt stark von der Struktur der Verbindung, insbesondere in Ring C ab. Es
wurde festgestellt, daß ein 1 1-Keton erheblich langsamer als eine Al(11)-Verbindung
reagiert und daß eine Verbindung mit einem gesättigten nicht substituierten Ring
C noch langsamer umgesetzt wird. Die Reaktion wird auch von der Konfiguration
benachbarter Gruppen beeinflußt. Die Reaktionsgeschwindigkeit bei der Einführung
einer Sauerstofffunktion am C(")-Atom bei 20-Ketosteroiden wird z. B. von der Anwesenheit
eines 16-Alkylsubstituenten beeinflußt. Wenn der Alkylsubstituent z. B. ß-Konfiguration
hat, geht die Umsetzung schneller vor sich als bei einem a-Alkylrest. Das gebildete
Hydroperoxyd ist möglicherweise in dem basischen, enolisierenden Medium nicht sehr
stabil, und es ist günstig, die Reaktionszeit so kurz wie möglich zu halten, wenn
das Hydroperoxyd isoliert werden soll.
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Die Oxydationsgeschwindigkeit wird von der Konzentration der Base
im enolisierenden Medium beeinflußt, und eine vorherige Prüfung mit dem gewünschten
basischen, enolisierenden Medium zeigt die geeignetste Konzentration an Base für
eine hohe Oxydationsgeschwindigkeit.
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Die Oxydation wird vorteilhaft bei oder etwa bei Zimmertemperatur
ausgeführt, aber auch Temperaturen von 0 bis 35' C können gewünschtenfalls
angewendet werden. Bei Temperaturen unter Zimmertemperatur kann die erhaltene Ausbeute
aber geringer sein.
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Wenn das Hydroperoxyd isoliert werden kann, kann die Isolierung auf
geeignete Art, z. B. durch schwaches Ansäuern der Reaktionsmischung (z. B. mit Essigsäure)
und anschließende Ausfällung des Hydroperoxyds mit Wasser oder Extraktion desselben
mit einem organischen Lösungsmittel und Verdampfen zur Trockne, ausgeführt werden.
Zur Vermeidung einer Zersetzung beim Verdampfen kann es vorteilhaft sein, eine etwa
50' C nicht übersteigende Temperatur anzuwenden.
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Das Hydroperoxyd kann durch Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung
oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Zink in Essigsäure, Kaliumjodid
in Essigsäure oder Natriumsulfit, in die entsprechende Hydroxylverbindung umgewandelt
werden. Die Reduktionsbedingungen sollen aber so gewählt werden, daß die Struktur
des Steroids nicht anderweitig beeinflußt wird, wenn dies nicht beabsichtigt ist;
das kann die Verwendung von starken Säuren und starken Basen, insbesondere bei 17cc-Hydroxy-20-ketosteroiden
ausschließen. Wenn man katalytisch
hydriert, kann Palladium, vorzugsweise
auf einem inerten Träger, wie Holzkohle, als geeigneter Katalysator verwendet werden.
Die Hydrierung kann in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Essigsäureäthylester, Dioxan
oder Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr wertvoll, da auf eine neue
und einfache Art eine 17oc-Hydroxylgruppe in 20-Ketosteroide (in der Enolform),
insbesondere in 20-Ketosteroide mit einem 16ß-Alkyl-, insbesondere einem 16ß-Methylsubstituenten
eingeführt werden kann. Aus den obenerwähnten Gründen scheinen Schwierigkeiten bei
16#x-Alkylsubstituenten aufzutreten.
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Das erfindungsgernäße Verfahren ist auch sehr wertvoll für die Einführung
einer 17cc-Hydroxylgruppe in 20-Ketosteroide, die eine 9(1 1)-Doppelbindung
enthalten, da diese im allgemeinen bei der Oxydation nicht geschützt werden muß.
Das steht im Gegensatz zu dem üblichen Verfahren von G a 11 a
g h e r (F i e s e r and Fieser, Ateroids«, Reinhold Publishing Corp., New
York, 1959, S. 653 bis 656).
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Als weitere Gruppe von Ketosteroiden können 12-Ketosteroide, wie Hecogenin,
Botogenin und deren Ester, vorteilhaft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
werden. Die erfindungsgemäße Oxydation dieser Steroide führt zu 11,12-Diketonen,
die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden
mit einer Sauerstoffunktion in 11-Stellung, wie Cortison oder Prednisolon, verwendet
werden können.
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Das erfindungsgemäße Verfahren erwies sich auch für die Einführung
einer 5a-Hydroxylgruppe in ein 6-Ketosteroid als wertvoll.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann eine gewisse Stereospezifizität,
je nach der genauen Struktur der Ausgangsverbindung, zeigen. Bei der Oxydation
von enolischen Verbindungen von 20-Ketonen und 6-Ketonen wurde z. B. nur ein Isomeres,
nämlich das Isomere mit (x-Konfiguration, erhalten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher sehr wertvoll für die Einführung
von Sauerstoffunktionen in verschiedene Stellungen des Steroidmoleküls und kann
auf Pregnane, Spirostane, Oestrane, Androstane, Cholane, Cholestane, Ergostane,
Lanostane und Stigmastane (in allen Fällen kann das Steroid 5oc- oder 5ß-Konfiguration
haben) und deren verschiedene ungesättigte Derivate, z. B. Pregnene, Pregnadiene
u. dgl., und Homo- und Norderivate mit günstig stehenden Enolgruppen angewendet
werden.
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Bei Steroidmolekülen mit zwei oder mehr Ketogruppen können z. B. durch
selektiven Schutz, z. B. durch Ketalisierung, Enolätherbildung usw., Oxydationen
an den Ketogruppen benachbarten Stellungen durchgeführt werden. Wenn die erhaltene
Hydroperoxydgruppe intakt bleiben soll, muß die schützende Gruppe unter milden Bedingungen
entfernt werden. Wenn eine Ketogruppe reaktionsfähiger als die anderen ist, kann
eine selektive Oxydation durchgeführt werden.
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In Anwesenheit eines basischen, enolisierenden Mediums wird eine Estergruppe,
wie z. B. eine 3-Acetoxygruppe, im Steroidmolekül im allgemeinen hydrolysiert. Es
hängt von der Oxydationsgeschwindigkeit ab, ob das verhindert werden kann. Auch
wenn extrem trockene Bedingungen angewendet werden, kann die Hydrolyse verhindert
werden.
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Es wird zwar im allgemeinen bevorzugt, das Steroidenol aus dem entsprechenden
Keton in einem basischen, enolisierenden Medium zu bilden, es ist aber nicht wesentlich,
das Enol so herzustellen. Oxydierte Steroidenole wurden auch, gemäß anderen
Verfahren in günstiger Weise oxydiert (Beispiel 16).
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Die erfindungsgemäß hergestellten Hydroperoxydverbindungen sind neu
und können als Zwischenverbindungen zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen
Verbindungen benutzt werden, oder sie zeigen selbst pharmakologische Wirkung. Wichtige
neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Steroide mit einer Hydroperoxygruppe
an einem tertiären Kohlenstoffatorn in a-Stellung zu einer Ketogruppe, z. B. mit
einer 17oc-Hydroperoxygruppe und einer 20-Ketogruppe, gegebenenfalls mit einer 16ß-Methylgruppe.
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Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit sind z. B. Steroide
der Pregnan-(5oc oder 5fl)-Reihe mit einer 20-Ketogruppe, einer 17-Hydroperoxygruppe
und einer 3-Keto- oder 3-Hydroxygruppe (oder einer verätherten oder veresterten
Hydroxylgruppe oder einer enolisierten Ketogruppe), gegebenenfalls mit einer oder
mehreren Doppelbindungen im Ring. 3ß-Hydroxy-1 7cc-hydroperoxy-5oc-pregnan-20-on
ist z. B. eine wirksame progestative Verbindung, wie auch, wenn auch in geringerem
Maße, die entsprechende 3a-Hydroxy-5fl-Verbindung. Auch 17oc-Hydroperoxy-progesteron
und dessen 3-Enoläther haben z. B. progestative Wirksamkeit.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 1
Hydroperoxydation von 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5a-pregn-9(I
1)-en-20-on unter Verwendung von tert.-Amylalkohol als Lösungsmittel Natrium (2
g) wurde mit tert.-Amylalkohol (240 ml) bis zur Auflösung unter Rückfluß
erhitzt und die Lösung dann mit Sauerstoff geschüttelt, bis keine weitere Absorption
eintrat. 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5oc-pregn-9(I 1)-en-20-on (2 g) wurde zugegeben
und die Lösung mit Sauerstoff 10 Minuten geschüttelt. Essigsäure (20 ml)
wurde zugesetzt und der tert.-Amylalkohol bei 50' unter vermindertem Druck
abdestilliert. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei 40' unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei eine gelbe,
feste Substanz (1,6 g) vom F. = 149 bis 157' zurückblieb. Beim
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurde 17oc-Hydroperoxy-3ß-hydroxy- 16ß-methyl-5oc-pregn-9(I
1)-en-20-on (0,95 g -#-- 49 0/,» in zwei Ausbeuten vom F. = 162,5
bis 165' und [OCID = + 67' (c = 1,0 in Methanol) erhalten.
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Analyse: C" H3, 0,
Berechnet ... C 72,9, H 9,45
gefunden ... C 72,7, H 9,5 0/,.
Beispiel 2 Hydroperoxydation von 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5cc-pregn-9(I
1)-en-20-on unter Verwendung von tert.-Butylalkohol als Lösungsmittel Natrium
(5 g) wurde mit tert.-Butylalkohol (500 ml) bis zur Auflösung unter
Rückfluß erhitzt und die
Lösung mit Sauerstoff geschüttelt, bis
keine weitere Absorption eintrat. 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5--#-pregn-9(1 1)-en-20-on
(5 g), das in tert.-Butanol (40 ml) aufgelöst war, wurde zugegeben und die
Lösung 10 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt. Essigsäure (40 ml) und Wasser
(100 ml) wurden zugegeben und das tert.-Butanol bei 40' unter vermindertem
Druck abdestilliert. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht bei
0' stehengelassen. Die gebildete weiße Substanz wurde abfiltriert und im
Vakuum bei 60'
getrocknet, wobei rohes 17x-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-16ß-methyl-5cx-pregn-9(I1)-en-20-on
(4,9g) vom F. = 154 bis 158' und [-AD = + 44'
(c = 1,0 in Methanol) erhalten wurde. Beim Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
wurde das rohe Hydroperoxyd (2,9 g -- - 59 0/,) vom F. = 162 bis
165' und [XID 67' (c = 1,0 in Methanol) gewonnen.
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Beispiel 3
a) Hydroperoxydation von 3fl-Acetoxy-16fl-methyl-5ex-pregn-9(I
1)-en-20-on unter Verwendung von Kalium-tert.-butylat in tert.Butanol Kalium (2
g) wurde mit tert.-Butylalkohol (45 ml) bis zur Auflösung unter Rückfluß
erhitzt und die Lösung mit Sauerstoff geschüttelt, bis keine weitere Absorption
eintrat. 3ß-Acetoxy-16ß-methyl-5"x-pregn-9(1 1)-en-20-on (0,5 g), aufgelöst
in tert.-Butanol (5 ml), wurde zugegeben und die Lösung 20 Minuten mit Sauerstoff
geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde in 211/,ige Essigsäure (500m1) gegossen
und die gebildete weiße Substanz abfiltriert. Trocknen bei 60' im Vakuum
ergab 17#x-Hydroperoxy-3fl-hydroxy-16fl-methyl-5#x-pregn-9(1 1)-en-20-on
(380 mg) vom F. = 161
bis 163' und
(c = 1,0 in Methanol).
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b) 3ß,17-x-Dihydroxy-16fl-methyl-5.-#-pregn-9(1 1)-en-20-on
Palladium auf Holzkohle (100/" 300 mg), suspendiert in Äthanol (20 ml), wurde bei
gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck hydriert. 17--v -Hydroperoxy-3ß-hydroxy-
1 6ß-methyl-5A-pregn-9(1 1)-en-20-on (1 g), aufgelöst in Äthanol
(30 ml), wurde zugegeben und die Lösung 25 Minuten hydriert, Der Katalysator
wurde durch Kieselgur abfiltriert, Wasser zugegeben und das Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0' aufbewahrt und die
gebildete weiße Substanz abfiltriert. Beim Trocknen wurde rohes 3fl, 1 7x-Dihydroxy-
1 6ß-methyl-5,x-pregn-9(I 1)-en-20-on (0,808 g) vom F. = 186
bis 190' und
(c = 1,0 in Dioxan) erhalten. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
wurden 0,543 g kristalline Substanz vom F. = 194 bis 198' und
(c = 1,0 in Dioxan) gewonnen. Beispiel 4 3ß, 17,x-Dihydroxy- 1 6ß-methyl-5cc-pregn-9(1
1)-en-20-on 17L%-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-16fl-methyl-5A-pregn-9(1 1)-en-20-on
(926 mg) wurde in Essigsäure (80 ml) aufgelöst und Zinkstaub
(2,5 g, mit Säure gewaschen) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden
und 15 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das Zink wurde abfiltriert
und mit Essigsäureäthylester gewaschen; dann wurde Wasser zu den vereinigten Filtraten
zugegeben und die Lösung mit Essigsäureätliylester extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei eine halbkristalline
weiße Substanz (870 mg) vom F. = 194 bis 203' und [XID
= + 39' (c = 1,0 in Dioxan) erhalten wurde. Beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol wurde 3fl,17o#-Dihydroxy-16fl-methyl-5--#-pregn-9(I 1)-en-20-on
(689 mg, 78 0/,) in zwei Ausbeuten vom F. = 199 bis 204' und
[AID = + 39'
(c = 1,0 in Dioxan) erhalten.
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Beispiel 5
Cholestanon (I0Omg) wurde zu In-Kalium-tert, butylat
in tert.-Butanol (10m1) zugegeben und die Mischung mit Sauerstoff geschüttelt.
1 Mol Sauerstoff wurde in 15 bis 20 Minuten absorbiert, und die Lösung
wurde stark gelb. Dann wurde das gleiche Volumen Wasser zugesetzt, die Mischung
mit 6n-HCI angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit
Wasser gewaschen, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wieder mit Wasser
gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei Cholestan-2,3-dion zurückblieb. Die
Ausbeute betrug 60"/" wie aus dem UV-Spektrum entnommen wurde. Das Produkt wurde
aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle vom F. = 140 bis 144'
(Acetat 130 bis 133') erhalten wurden.
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Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde unter Verwendung
von Lanost-8-en-3-on an Stelle von Cholestanon wiederholt. Es wurde Lanost-8-en-2,3-dion
mit 750/jger Ausbeute erhalten. Beim Urnkristallisieren aus Diäthyläther-absolutem
Äthanol wurden Kristalle vom F. = 155 bis 157' und
(in Aceton) erhalten. Das Acetat hat den F. = 135 bis 138'.
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Beispiel 7
a) 3ß-Hydroxy-16-methyl-5,x-pregna-9 (11),16-dien-20-on
3ß-Acetoxy-16-methyl-5,.,x-pregna-9(II),16-dien-20-on (10 g) wurde in Methylenchlorid
(60 ml) aufgelöst und zu Methanol (700 ml) zugegeben, welches Perchlorsäure
(20 ml, 60 "/, Gewicht/Gewicht) enthielt. Die Lösung wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur stehengelassen, in Wasser gegossen und die weiße Substanz abfiltriert
und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus Methanol wurde 3ß-Hydroxy-16-methyl-5,x-pregna-9(II),16-dien-20-on
in drei Ausbeuten (7,5 g, 85 vom F. = 192 bis 194' und [OCID
= +59' (c 1,0 in Chloroform) erhalten. Eine gereinigte Probe
hatte den F. = 198 bis 199'
und [AID = +59' (c
= 1,0 in Chloroform).
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Analyse: C"H"02 Berechnet .... C 80,4, H 9,8
gefunden
.... C 80,4, H 9,7
b) 3ß-Hydroxy-16ß-methyl-5a-pregna-9
(1 1)-en-20-on Palladium auf Holzkohle (100/" 0,75 g), suspendiert
in Tetrahydrofuran (80 ml), welches Triäthylamin (10 ml) enthielt,
wurde bei Zimmertemperatur und gewöhnlichem Druck hydriert. 3ß-Hydroxy-
1 6-methyl-5cc-pregna-9(II),16-dien-20-on (5 g), aufgelöst in Tetrahydrofuran
(20 ml), wurde zugegeben und die
Lösung hydriert, bis keine weitere
Absorption eintrat und 1,07 Mol Wasserstoff aufgenommen waren (15
Minuten). Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert, das Filtrat in Wasser
gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2n-Salzsäure,
gesättigter wäßriger Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Beim
Umkristallisieren des Rückstands aus Methanol wurde 3ß-Hydroxy-16fl-methyl-5a-pregn-9(11)-en-20-on
(3,6g,
720/,) vom F. = 165 bis 168' und ["x]D
= +38'
(c = 1,0 in Chloroform) erhalten.
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Analyse: C"H"02 Berechnet .... C 79,7, H 10,45 0/,;
gefunden
.... C 79,95, H 10,4 0/0.
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c) Hydroperoxydation von 3ß-Hydroxy-16fl-methyl-5oc-pregn-9
(1 1)-eri-20-on 1. Mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol bei gewöhnlichem
Druck 3ß-Hydroxy- 16ß-methyl-5,x-pregn-9(I 1)-en-20-on (0,5 g) in tert.-Butylalkohol
(5 ml) wurde zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (1,5 g Kalium
in 45 ml tert.-Butylalkohol) zugegeben und die Lösung 4 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt;
dabei wurde 1 Molekül Gas absorbiert. Beim Isolieren, wie es im Beispiel
3, a) beschrieben wurde, und Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde
17,x-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-16ß-methyl-5,x-pregn-9(I 1)-en-20-on (50
0/,) vom F. = 161 bis 163' (unter Zersetzung) und [XID #
+67' (c # 1,0 in Methanol) erhalten.
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2. Mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butylalkohol bei 3 Atmosphären
Druck Kalium (1,5 g) wurde in tert.-Butylalkohol (45 m1) aufgelöst und in
den Druckkolben einer Hydriervorrichtung übergeführt. Das Steroid (0,5 g)
wurde in tert.-Butylalkohol (5 m1) aufgelöst und in einem Kolben aus dünnem
Glas verschlossen, der auch in den Druckkolben gestellt wurde. Der Kolben wurde
evakuiert und mit Sauerstoff bei einem Druck von 3 Atmosphären gefüllt. Der
Kolben wurde mechanisch geschüttelt, wobei der das Steroid enthaltende Kolben zerbrochen
wurde. Die Oxydation wurde weitere 5 Minuten ausgeführt und die Lösung in
Essigsäure (5 ml) enthaltendes Wasser gegossen; die weiße Substanz
(550 mg) wurde abfiltriert und getrocknet; F. = 150 bis
158'; [a]D = +47' (c = 1,0 in Methanol); Peroxydgehalt
= 72 0/,.
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d) 3ß,17x-Dihydroxy-16fl-methyl-5,x-pregn-9 (1 1)-en-20-on
17Lx-Hydroperoxy-3fl-hydroxy-1 6ß-methyl-5cc-pregn-9 (1 1)-en-20-on
(250 mg) wurde in Äthanol (5 ml) aufgelöst und Essigsäure
(5 ml) und Zinkstaub (0,75 g)
zugegeben. Die Reduktion wurde wie im
Beispiel 4 ausgeführt, wobei 225 mg Substanz vom F. = 190
bis
195' und [OCID = +38' (c = 1,0 in Dioxan) erhalten
wurden.
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Beispiel 8
a) 3fl-Acetoxy-17a-hydroperoxy-16fl-methyl-5x-pregn-9
(1 1)-en-20-on 3ß-Acetoxy-16fl-methyl-5x-pregn-9(11)-en-20-on (250
mg) in tert.-Butylalkohol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Natrium-tert.-butylat
(250 mg Natrium in 25 ml tert.-Butylalkohol) zugegeben und die Lösung
10 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt, wobei 1 Molekül Sauerstoff
absorbiert wurde. Beim Isolieren, wie im Beispiel 3, a) und Kristallisieren
aus wäßrigem Methanol wurde 3fl-Acetoxy-1 7cc-hydroperoxy-1 6ß-methyl-5a-pregn-9
(1 1)-en-20-on vom F. = 156 bis 158'
und [XID = +57'
(c = 1,0 in Methanol) erhalten. Eine analysenreine Probe hatte
den F. = 161 bis 164' (unter Zersetzung) und [OdD = +57'
(c = 1,0 in
Methanol).
-
Analyse: C"H"0, Berechnet .... C 71,25, H 9,0 0/,; gefunden
.... C 7 1, 1, H 9,10/,.
-
b) 3ß-Acetoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5cc-pregn-9
(1 1)-en-20-on 3ß-Acetoxy- 1 7cc-hydroperoxy-1 6ß-methyl-5ix-pregn-9(11)-en-20-on
(100 mg) wurde in Essigsäure (10 m1) aufgelöst und Zinkstaub (400
mg, mit Säure gewaschen) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur
41/, Stunden geschüttelt, das Zink abfiltriert und der Niederschlag mit Essigsäureäthylester
gewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wurde mit Wasser verdünnt,
mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft,
wobei eine weiße Substanz (110 mg) vom F. = 158 bis 160' erhalten
wurde. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde 3ß-Acetoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-5,x-pregn-9(I1)-en-20-on
(63 l)/,) vom F. = 163 bis 166' und [MID +32'
(c = 1,0 in Dioxan) erhalten.
-
Beispiel 9
1. 17oc-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5oc-pregnan-11,
20-dion a) 3ß-Acetoxy-5,x-pregnan-11,20-dion (1 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol
(10 ml), wurde zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat zugegeben, die aus
Kalium (2 g) und tert.-Butylalkohol (45 m1) hergestellt worden war. Die Lösung
wurde 20 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt. Nach etwa 10 Minuten war
1 Molekül Gas absorbiert. Beim Isolieren wie im Beispiel 3, a) und
Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurde 17a-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5o#-pregnan-11,20-dion
(540/,) vom F. = 161 bis 163' (unter Zersetzung) und [XID
= +V' (C = 1,0
in Methanol) erhalten.
-
Analyse: C"H"0, Berechnet .... C 69,2, H 8,850/,;
gefunden
.... C 69,0, H 8,9 "/,.
-
b) Hydroperoxydation von 3fl-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion
unter ähnlichen Bedingungen wie bei a), wobei aber die Gesamtreaktionszeit auf
10 Minuten gesenkt wurde, ergab 17,x-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion
mit 510/,iger Ausbeute.
-
2. 3ß,17x-Dihydroxy-5ix-pregnan-11,20-dion 17a-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion
(I0Omg) in Essigsäure (30m1) wurde mit Zink (400 mg) reduziert und das Produkt wie
im Beispiel 4 isoliert. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde 3ß,17o.-Dihydroxy-5cc-pregnan-11,20-dion
(780/,)
vom F. = 284 bis 287' und [AID = -#--65# (c = 1,0 in
Dioxan) erhalten.
-
Beispiel 10
1. 17-x-Hydroperoxy-3-,t-hydroxy-5fl-precnan-11,20-dion
a) 3,x-Acetoxy-5fl-pregnan-11,20-dion (1 g) wurde in tert.-Butylalkohol
(10 ml) aufgelöst, zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (2
g Kalium, aufgelöst in 40 ml tert.-Butylalkohol) zugegeben und die Lösung
25 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt. Nach 4 Minuten war 1 Molekül
Gas absorbiert. Beim Isolieren wie im Beispiel 3, a) und Kristallisieren
aus Essigsäureäthylester wurde 17cc-Hydroperoxy-3,x-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion
(57"/,) vom F. 158
bis 160' (unter Zersetzung) und [XID = -r#85'
(C 1,0 in Methanol) erhalten.
-
Analyse: C"H"0, Berechnet .... C 69,2, H 8,8 5
gefunden
.... C 69,0, H 8,8 0/,.
-
b) Hydroperoxydation von 3a-Hydroxy-5fl-pregnan-11,20-dion
unter ähnlichen Bedingungen, wobei je-
doch die Gesamtreaktionszeit auf
10 Minuten vermindert wurde (die Absorption von Sauerstoff war dann vollständig),
ergab 17x-Hydroperoxy-3,x-hydroxy-5fl-pregnan-11,20-dion mit 330/,iger Ausbeute.
-
2. 3x,17#x-Dihydroxy-5fl-pregnan-11,20-dion 17-t-Hydroperoxy-3,x-hyd.roxy-5ß-pregnan-1
1,20-dion (84 mg) in Essigsäure (25 ml) wurde mit Zink (500
mg) reduziert und das Produkt wie im Beispiel 4 isoliert. Beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol wurde 3,x,17a-Dihydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (70 0/,)
vom F. = 203 # bis 208' und UIID = + 66'
(c = 1,0 in
Aceton) erhalten.
-
Beispiel 11
1. 17oc-Hydroperoxy#jß-hydroxy-5a-pregnan-20-on
a) 3fl-Acetoxy-5,x-pregnan-20-on (1 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol
(10 ml), wurde zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (2g Kalium,
aufgelöst in 40 ml tert.-Butylalkohc#1) zugegeben und die Lösung 38 Minuten
mit Sauerstoff geschüttelt; nach etwa 14 Minuten war 1 Molekül Gas absorbiert.
Beim Isolieren wie im Beispiel 3, a) und Kristallisieren aus Methanol wurde
17,x-Hydroperoxy-3fl-hydroxy-5cc-pregnan-20-on (35 '/0) vom,F.
= 169 bis 172' (unter Zersetzung) und [XID = +54'
(c = 0,5 in Methanol) erhalten.
-
Analyse: C"H"0, Berechnet .... C 71,9, H 9,8
gefunden
.... C 71,6, H 10,05
b) 3ß-Hydroxy-5,x-pregnan-20-on
(5 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol (50 ml), wurde zu einer
Lösung von Kalium-tert.-butylat (5 g Kalium, aufgelöst in 75 ml tert.-Butylalkohol)
zugegeben und die Lösung 45 Minuten oxydiert. Sie wurde, wie vorher beschrieben
aufgearbeitet, wobei rohes 17A-Hydroperoxy-3ß-hyd;oxy-5,x-pregnan-20-on
(5 g) erhalten wurde. Beim Behandeln mit einer geringen Menge Äther wurde
3,5 g
Substanz vom F. # 160 bis 162' erhalten. Beim Umkristallisieren
aus Äthanol wurde 17,x-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5#x-pregnan-20-on mit 44"/,iger Ausbeute
vom F. = 172 bis 174' und [XID = +54' (c # 0,5 in Methanol)
erhalten.
-
2. 3fl-17cc-Dihydroxy-5x-pregnan-20-on 17,-,x-Hydroperoxy-3ß-hydroxy-5oc-pregnan-20-on
(65 mg) in Essigsäure (25 ml) wurde mit Zink (500 mg) reduziert
und das Produkt wie ini Beispiel 4 isoliert. Beim Umkristallisieren aus Essijzsäureäthylester
wurde 3ß, 1 7x-Dihydroxy-5.-t-pregnan-20-on (5901,) vom F.
= 251 bis 256' und PIID = +35' (c =
1,0 in Äthanol) erhalten.
-
Beispiel 11 a) 17",x-Hydroperoxy-3 x-hydroxy-5fl-pregnan-20-on 3,x-Hydroxy-5ß-pregnan-20-on
(2 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol (20 mi), wurde zu einer Lösung von
Kalium-tert.-butylat (4 g Kalium, aufgelöst in 80 ml tert.-Butylalkohol)
zugegeben und die Lösung mit Sauerstoff 45 Minuten geschüttelt. 1 Molekül
Sauerstoff wurde in etwa 35 Minuten absorbiert. Beim Isolieren wie im Beispiel
3, a) und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurde 17a-Hydroperoxy-3,x-hydroxy-5fl-pregnan-20-on
(1,0 g, 46 O/J vom F. = 162 bis 163' (unter Zersetzung) und
[AID # + 64' (c = 1,0 in Methanol) erhalten.
-
b) 3cc,17"x-Dihydroxy-5fl-pregnan-20-on 17"x-Hydroperoxy-3--t-hydroxy-5fl-pregnan-20-on
(90 mg) wurde in Essigsäure (25 ml) aufgelöst, Zink (300 mg)
zugegeben und die Lösung 4 Stunden geschüttelt. Das Zink wurde abfiltriert und der
Niederschlag mit Chloroform gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte
Filtrat wurde mit Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedarnpft, wobei eine weiße Substanz (89 mg)
erhalten wurde. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde 3cc,17,x-Dihydroxy-5ß-pregnan-20-on
(620/,) vom F. = 213 bis 216' und [XID = +63" (c
- 1,0 in Äthanol) erhalten.
-
Beispiel 12 a) 3-Äthoxy-17;"x-hydroperoxypregna-3,5-dien-20-on Progesteron-3-enol-äthyläther
(1,8 g) wurde zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (2 g Kalium,
aufgelöst in 50 ml tert.-Butylalkohol) zugegeben und die Lösung
30 Minuten mit Sauerstoff geschüttelt, wobei 1 Mol Sauerstoff absorbiert
wurde. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit Essigsäureäthylester extrahiert,
mit Wasser gewaschen und kurze Zeit über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen
der Lösung auf ein geringes Volumen unter vermindertem Druck bei etwa 40'C wurde
eine weiße Substanz (900 mg) vom F. = 130 bis 137' erhalten.
Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton ergab 3-Äthoxy- 1 7-x-hydroperoxypregna-3,5-dien-20-on
(590 mg, 30"/,) vom F. = 135 bis 137'
und [XID = -84'
(c = 0,5 in Methanol; A."x = 239
bis 240 m#t;
Analyse: C23H340, Berechnet .... C 73,8, H 9,15
gefunden
.... C 73,5, H 9,25
Beispiel 13
17ex-I-lydroperoxyprogesteron
3-Äthoxy-17a-hydroperoxypregna-3,5-dien-20-on (500 mg) wurde durch Erwärmen
in Methanol (25 ml)
und Essigsäure (25 ml) aufgelöst,
die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Umsetzung auf Grund des Drehwertes
verfolgt; der Drehwert war nach etwa 2 Stunden konstant. Nach weiteren
30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die weiße Substanz
abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol wurde 17x-Hydroperoxyprogesteron
(348 mg, 75 0/0) vom F. = 186
bis 189' (-unter Zersetzung) und
[CCID = + 116'
(c = 0.5 in Methanol),
A.. = 238 bis 239 m#t,
erhalten.
-
Analyse: C,IH"0, Berechnet .... C 72,8, H 8,7
gefunden
.... C 72,8, H 8,7 0/0.
Beispiel 14 a) 5cc-Hydroperoxy-3fl-hydroxycholestan-6-on
3ß-Hydroxycholestan-6-on (0,5 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol
(10 ml), wurde zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (1,5 g Kalium,
aufgelöst in 45 ml tert.-Butylalkohol) zugegeben und die Lösung 36 Minuten
mit Sauerstoff geschüttelt; 1 Molekül Sauerstoff war nach 26 Minuten
absorbiert. Die Lösung wurde in Wasser (1000 ml), das Essigsäure
(10 n-fl) enthielt, gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der gummiartige Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester (Holzkohle) umkristallisiert,
wobei 5o#-Hydroperoxy-3ß-hydroxycholestan-6-on (200/0) vom F. = 192 bis
195' (unter Zersetzung) und [XID = -5' (c = 1,0 in Methanol)
erhalten wurde. Analyse: C2,H4,04 Berechnet .... C 74,6, H 10,7 0/0;
gefunden .... C 74,35, H 10,6 0/0.
-
b) 3p,5a-Dihydroxycholestan-6-on 5,x-Hydroperoxy-3ß-hydroxycholestan-6-on
(25 mg) wurde in Essigsäure (10 ml) aufgelöst und die Lösung 4 Stunden
mit Zink (300 mg) geschüttelt. Das Zink wurde abfiltriert, der Niederschlag
mit Essigsäureäthylester gewaschen, die vereinigten Filtrate mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt,
wobei eine weiße Substanz (26 mg) zurückblieb, Beim Umkristallisieren aus
wäßrigem Methanol wurde 3ß,5oc-Dihydroxycholestan-6-on (5001,) vom F. =
232 bis 234' und [XID = -24' (c = 0, 5 in Chloroform)
erhalten.
-
Beispiel 15
Behandlung von Hecogenin mit Sauerstoff in basischem
Milieu Hecogenin (1 g), aufgelöst in tert.-Butylalkohol (30 ml), wurde
zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat (4 g Kalium in 90 ml tert.-Butylalkohol)
zugegeben und die Lösung 31/, Stunden mit Sauerstoff geschüttelt, wobei fast 2 Mol
Sauerstoff absorbiert wurden. Die Lösung wurde in Wasser (1000 ml), das Essigsäure
(10 ml) enthielt, gegossen, das Produkt 2 Stunden bei 0' stehengelassen,
filtriert und getrocknet. Die Verbindung hatte den F. # 158 bis
163'
und [OCID = -22' (c = 1,0 in Chloroform). Das Rohprodukt
(1,1 g) wurde zur weiteren Charakterisierung in Pyridin (6 ml) gelöst,
und es wurde Essigsäureanhydrid (8 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden
auf dem Wasserbad erhitzt, auf Eis gegossen und die Substanz abfiltriert und getrocknet.
Das Produkt (0,9 g) wurde in Benzol aufgelöst und an Magnesiumtrisilikat
(100 g) ehromatographiert, wobei die Säule mit Benzol und Essigsäureäthylester
enthaltendem Benzol eluiert wurde. Beim Umkristaltisieren der eluierten Substanz
aus Äthanol wurde eine erste Ausbeute von Flecogeninacetat (100 mg) vom F.
# 238
bis 242' und [CCID = -2' (c = 1,0 in Chloroform)
erhalten. Beim Einengen der Mutterlaugen wurde 3ß,1 1 - Diacetoxy
- 5o#,25D - spirost - 9(11) - en - 12
- on (152 mg) vom F. = 187 bis 19 1 ' und [OCID
+ 19'
(c = 1,0 in Chloroform), Amax = 243 m#t,
erhalten. Analyse: C,H440, Berechnet .... C 70,4, H 8,4 gefunden
.... C 70,15, H 8,6 0/0. Beispiel 16
a) 3P-Acetoxy-16ß-methyl-5oc-pregna-9(II),17(20)-dien-20-ol
Eine Lösung von 3ß-Acetoxy-16-methyl-5oc-pregna-9(I1),16-dien-20-on (100 g)
in Tetrahydrofuran (1200 ml), das Triäthylamin (200m1) enthielt, wurde in Gegenwart
von Palladium auf Holzkohle (100/" 8,5 g) hydriert; 6,5 1 Wasserstoff
wurden in 9 Minuten absorbiert. Die Lösung wurde filtriert und ohne übermäßiges
Erhitzen zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton (100 ml) suspendiert,
filtriert und die Substanz mit Aceton (3 - 50 ml) gewaschen und dann im Vakuum
bei 60' getrocknet. Das so erhaltene Enol (25,15 g) wurde gereinigt,
indem es in Aceton (500 ml) suspendiert wurde; dann wurde unter Rückfluß
erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das 3p - Acetoxy - 16p -
methyl - 5cc -pregna-9(1 1),
17(20)-dien-20-ol wurde abfiltriert, mit
Aceton (200 ml) gewaschen -und bei 60' im Vakuum getrocknet; 20,8 g
vom
F. = 134 bis 140' und UXID = +30,6' (c = 1 in
Chloroform).
-
Analyse: C"H3,0, Berechnet .... C 77,4, H 9,7, aktiver
H 0,27 0/,;
gefunden .... C 77,3, H 9,7, aktiver H 0,210/0.
b)
3 P-Acetoxy-17oc-hydroperoxy-16fl-methyl-5a-pregn-9(I 1)-en-20-on
3ß - Acetoxy - 16ß - methyl - 5L% - pregna
- 9(11), 17(20)-dien-20-ol (2 g) wurde in warmem Benzol (200 ml) aufgelöst.
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Sauerstoff geschüttelt,
bis 1 Molekül Gas absorbiert worden war (etwa 2 Minuten). Beim Verdampfen
der Lösung wurde ein weißer, fester Rückstand erhalten, der beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol 3ß-Acetoxy-17a-hydroperoxy-16p-methyl-5a-pregn-9(I 1)-en-20-on
(0,95 g) vom F. = 158 bis 160' und [OCID = +57'
(c = 1,0 in Methanol) ergab.