DE1668784A1

DE1668784A1 - Verfahren zur Oxydation primaerer und sekundaerer Alkohole

Info

Publication number: DE1668784A1
Application number: DE1967U0014404
Authority: DE
Inventors: Parikh Jejishan Ratilal; Eggers Doering William Von
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1971-09-30
Also published as: NL6715351A; US3444216A; DE1668784B2; BE706599A; CH493449A; GB1190257A; IL28753A; NL154714B

Description

Unsere Nr. 14 21? .

The Upjohn Company, Kalamazoo (Michigan, USA)

Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer

Alkohole ■ . ■

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein allgemeines Verfahren zur Oxydation primärer Alkohole zu den entsprechenden Aldehyden und zur Oxydation sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Ketonen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders nützlich* da es ein allgemeines Verfahren für die Oxydation · von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden unter verhältnismässig milden Bedingungen liefert und es ist

6· -1

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für die Oxydation von Allylalkohol en und für die selektive Oxydation von Hydroxygruppen in Steroiden, die eine zusätzliche 11β-Hydroxygruppe enthalten, die gegenüber der Oxydation nach dem neuen Verfahren verhältnismässig reaktionsträge ist, da sie sterisch gehindert ist, besonders wertvoll.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines primären oder sekundären Alkohols in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxyd und Schwefeltrioxyd zu dem entsprechenden Aldehyd, bzw. zu dem entsprechenden Keton. Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Unter dem Ausdruck "Schwefeltrioxyd" werden im folgenden Schwefeltrioxyd allein und die weiter unten definierten Schwefeltrioxydkomplexe verstanden.

Die Oxydation von primären und sekundären Alkoholen ist bereits bekannt und kann unter Verwendung zahlreicher Reagentien durchgeführt werden, beispielsweise mittels Chromsäure, nach der Oppenauer-Methode, mit Kaliumpermanganat, mit N-Bromacetamid oder nach ähnlichen Oxydationsmethoden. Wegen des Auftretens unerwünschter Nebenreaktionen unterliegen diese Methoden jedoch häufig starken Einschränkungen. Eine allgemeine Methode zur Oxydation von Alkoholen unter Anwendung vergleichsweise milder Bedingungen wurde von Pfitzner et al. J.A.C.S., 85, 3027-8 (1963); Pfitzner et al. J.A.C.S. 87,

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5661 - 5677 (1963); Fenselau et al. J.A.C.S. 88_, 1762 - 1765 (1966) iind Moffatt et al. U.S. Patent 3.248.38O beschrieben, wobei Kohlenwaaser stoff sulf ο xyde und N, N ·-Di-(subst. Kohlenwasserstoff)-carbodiimide in Gegenwart eines sauren Katalysators verwendet wurden. Diese Methode hat eine Reihe von ernsten Kachteilen: 1) Carbodiimide sind äusserst giftig und ihre Verwendung ist möglicherweise mit Gefahren für die Gesundheit verbunden, 2) Carbodiimide sind verhältnismässig . am teuer, 3) Oxydationen, die unter Verwendung von Carbodiimiden und Dimethylsulfoxyd ausgeführt werden, erfordern vergleichsweise längere Reaktionszeiten als das erfindungsgemässe Verfahren, 4) es wurde gefunden, dass Oxydationen, die mit Carbodiimiden ausgeführt werden, weniger selektiv sind als das erfindungsgemässe Verfahren, insbesondere bei der Oxydation von Allylalkoholen, wobei unerwünschte Nebenreaktionen auftreten und 5) Oxydationen, die in Gegenwart von Carbodidimiden ausgeführt werden, liefern die entsprechenden Harnstoffderivate.

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Das Vorhandensein dieser Harnstoffderivate der Reaktions- ^

mischung macht die Isolierung und Reinigung der gewünschten Oxydationsprodukte schwierig. 3ja allgemeinen sind komplizierte, zeitraubende und teure Reinigungsverfahren, wie z.B. Chromatographie, erforderlich. .

Im Gegensatz dazu erfordern Oxydationen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt werden, weniger ge-

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fährliche und weniger teure Reagentien und ergeben Produkte, die erheblieh leichter aus der Reaktionsmischung isoliert werden können und die nach einfachen und herkömmlichen Methoden, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, etc. gereinigt werden können. Oxydationen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt werden, sind ausserordentlich schnell und daher weniger zeitraubend, ein wichtiger Paktor bei der industriellen Produktion.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Oxydation beliebiger primärer Alkohle der Formel E-CHpOH zu den ent-' sprechenden Alkohlen der Formel R=CHO oder beliebiger sekundärer Alkohle der Formel

OH :

η „ Tj

¹I ²

H
zu den entsprechenden Ketonen der Formel

:■ Ϊ

R₁ C—-R₂

worin R Wasserstoff öder eine aliphatisch^, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R-, und R« je eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder B-, und R₂ zusammen und miteinander verbunden, einen alicyclischen oder heterocyclischen

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sekundären Alkohol bedeuten, worin die Hydroxylgruppe an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.

Beispiele für aliphatisehe, alieyclisehe und aromatische Gruppen, die R, E-, und R₂ bedeuten können, wenn sie getrennt voneinander sind, sind u.a. Alkylgruppen (sowohl gesättigte als auch ungesättigte, gerade-als .auch verzweigtkettige, sowie Oycloalkylgruppen) und Arylgruppen (sowohl Alkaryl als auch Aralkylgruppen), h»a z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,. Vinyl, Alkyl, Methallyl, Butenyl,. Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Aethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl und deren isomere Formen, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Gyclopentadecyl, Phenyl, Tolyl, 2j^lyl, Benzyl, sowie kondensierte Ringsysteme und solche mit Brückenstrukturen, wie Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Phenänthryl, Cyclopentanopolyl- hydrophenanthryl _t Adamantanyl, Bicyclo[3i'lil]heptyl und Bicyclo[2:2:2]octyl; alle diese Gruppen können entweder unsubstituiert sein,oder sie können mit einer oder mehreren nichtreagierenden Gruppen substituiert sein, wie tert. Hydroxylgruppen, Hydroxylderivaten, z.B. Alkoxy, Methoxy, Aethoxy, Propxy und ähnlichen, Acyloxy, Acetoxy,. Propionoxy, Butoxy und ähnlichen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen,

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wie z.B. !/!ethylamino, Aethylamino, Dimethylamine und ähnlichen, Halogenen, wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Carbonyl, Carbonylderivaten, wie z.B. Enoläther und Ketale und ähnlichen und sie können auch durch andere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein, die ebenfalls nach dem erfindungsgemässen Verfahren oxydiert werden können, wie z.B. solchen, die in Stoffen wie Glykolen, Zuckern, Nucleosiden, Nucleotiden, Antibiotika und ähnlichen vorkommen. Falls die Oxydation gewisser Hydroxylgruppen nicht gewünscht ist, dann können diese nach bekannten Methoden geschützt werden, beispielsweise durch Herstellung von Hydroxylderivaten, wie z.B. Estern, Aethern Acetalen und ähnlichen.

Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die durch R, R, und R₂ dargestellt werden können, sind gegebenenfalls substituierte Azabicycloalkangruppen, wie z.B. Azabicyclo-[3.2.2]octyl und Azabicyclo[3.2.2j-nonyl und ähnliche, Fur-

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furylgruppen, Tetrahydrofurfurylgruppen, Piperidylgruppen, Pyrrolidylgruppen, Pyridylgruppen, Thiophengruppen, sowie Alkaloidkerngruppierungen, die z.B. Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin-, Chinthiogruppen und ähnliche, enthalten.

Beispiele für die alicyclischen und heterocyclischen Alkohole, die entstehen, wenn R, und R₂ miteinander verbunden sind, sind Cyclopropanole, Cyclobutanole, Cyclohexanole, Dicyclohexanole, Cyclödecanole, Cyclododecanole, Cyclopenta-.

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decanole und ähnliche, Hperidole, Pyrrolidole und ähnliche kondensierte Ringsysteme, wie z.B. Cyclopentanopolyhydrophenanthranole, Indenole, Indenole, und ähnliche, Ringsysteme mit Brücken, wie z.B. Adamantanole, Bicyclo[&.2.l]heptanole, Bicyclo[2.2.2]octanole, Bicyclo[3.2.2]nonanole, Azabicycloalkanole und ähnliche, die alle durch nicht störende Gruppen substituiert sein können, wie sie bereits oben aufgezählt wurden, und die auch durch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein können, die in gleicher Weise nach dem erfindungsgemässen Verfahren oxydiert werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die Oxydation von Allylalkoholen und für die Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen in Steroiden besonders nützlich. Primäre und sekundäre Allylalkohol werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren, ohne dass merkliche Mengen unerwünschter Nebenprodukte entstehen, zu den entsprechenden α,β-ungesättigten Aldehyden, bzw. Ketonen oxydiert. Steroidhydroxylgruppen wie sie beispielsweise in den Stellungen 3* 6, 16, 17, 20 und 21 und ähnlichen, vorhanden sind, sowie lla-Hydroxygruppen werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren leicht zu den entsprechenden Aldehyd- bzw, Ketogruppen oxydiert.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist für die selektive Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von

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Steroiden, die ausserdem eine sterisch gehinderte llß-Hydroxylgruppe haben, besonders vorteilhaft. Bei der Oxydation von 20a- und 20ß-Hydroxylgruppen von Steroiden, die gleichzeitig eine 11β-Hydroxylgruppe haben, können beispielsweise diese 20-Hydroxysteroide, sowie die anderen oben erwähnten Steroide, ausserdem andere Substituenten enthalten, beispielsweise Keto-, Hydroxy-, Äcyloxy-, Carbalkoxy-, Halogen-, Alkylttnd Alkylensubstituenten, in einer oder mehreren der anderen Kohlenstoffatome des Steroidkerns , beispielsweise in der 2, 4, 6» 7, 12, 16, 17 und in anderen Stellungen _sund ausserdem.kann-der Steroidkern Doppelbindungen enthalten, die entweder isoliert oder konjugiert sein können, beispielsweise 4(5), 1(2), 9(11), 17(20), 16(17) und ähnliche. Andere gegebenenfalls vorhandene, primäre und sekundäre Hydroxylgruppen werden selbstverständlich gleichzeitig zu den entsprechenden Aldehyd- bzw» Ketogruppen oxydiert.

Die selektive Oxydation der 20-Hydroxysteroide wird durch das folgende Reaktionsschema mit TeilstrukturformeIn illustriert:

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Ί 688784

worin X Methyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl, X₁ Methyl, Formyl oder Aeyloxymethyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und die Wellenlinie in Stellung 20 eine alpha-(a) orientierte Hydroxyl-

eine. '

gruppe, /. beta-(ß) orientierte Hydroxylgruppe oder ein Gemisch der beiden Isomeren bedeuten. Beispielsweise kann ΙΙβ,ΪΤα,-20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat oder Mischungen, die diesen Stoff enthalten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu Hydrocortisonacetat CLlß_>17a,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat) oxydiert werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen χ Verfahrens kann ein Kohlenwasserstoffsulfoxyd, welches bei der Temperatur, bei der die' Reaktion ausgeführt werden soll, flüssig ist, d.h. Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd, Tetramethylensulfoxyd, Aethylenepisulfoxyd und ähnliche, als Lösungsmittel für den zu oxydierenden Alkohol verwendet werden, oder es kann mit einem oder mehreren miteinander verträglichen inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetra-

hydrofuran, Aethylacetat, Methylenchlorid, Aceton etc. vermischt werden. Wenn ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, dann sollte die Menge an Kohlenwasser— stoffsulfoxyd mindestens 10 % und vorzugsweise mindestens 50 Vol.-% der gesamten Lösungsmittelmischung sein. Die Gesamtmenge an Lösungsmittel hängt von der Löslichkeit des _ Alkohols, der oxydiert werden soll, ab. Lösungen, die von ca. 1 % bis ca. 30 Gew.-5ε Alkohol enthalten, sind besonders vorteilhaft, obwohl geringere oder grössere Mengen verwendet werden können, falls dies für einen bestimmten Alkohol erwünscht ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxyd, allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln.

Schwefeltrioxyd kann für sich alleine verwendet werden, oder es kann vorzugsweise in einer komplexen Form angewendet werden. Da Schwefeltrioxyd ein Elektronenakzeptor, bzw. eine Lewissäure ist, verbindet es sich mit Elektronendonatoren

oder Lewisbasen oder mit organischen Verbindungen, die als Lewisbasen reagieren zu Koordinationsverbindungen, die auch als "Addukte" oder "Komplexe" bezeichnet werden. Die verwendeten Basen zur Bildung dieser Komplexe können tertiäre Amine sein, und zwar solche, die ziemlich stark sind, z.B. Trimethyl-: oder Triäthylamine, oder auch beträchtlich schwächere Basen, z.B. Pyridin oder Dirnethylanilin. Andere noch schwächere Basen können ebenfalls verwendet werden, z.B. tertiäre Amide, ,

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Aether, Thioether, und dgl. Beispiele solcher Komplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxyd, iDrimethylamin^/Schwef eltrioxyd, Dioxan-Schwefeltrioxyd, Triäthylamin-Schwefeltrioxyd, Dime thylanilin-Schwefeltrioxyd, Dioxan-Schwefeltrioxyd, Bis-ia-chloräthylJ-äther-Schwefeltrioxyd, 2-Methylpyridin-Schwefeltrioxyd, Chinolin-Schwefeltrioxyd, Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd, - .Dime thylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche. Schwefeltrioxyd ■ ™ allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können. Schwefeltrioxydkomplexe sind von Everett E. Gilbert, Chemical Reviews,, Vol. 62, Seiten 551 -·555 (1962), beschrieben und können nach der dort angegebenen Vorschrift hergestellt werden, Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe werden vorzugsweise in molarem Ueberschuss verwendet, und sie können innerhalb eines Bereichs von ca. 0,5 bis ca. 10 Mol Aequivalenten Schwefeltrioxyd pro Mol—Aequivalent des zu oxydierenden m

Alkohols verwendet werden^ obwohl grössere oder geringere Mengen, ebenfalls wirksam sind. Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise angewendete Menge Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe beträgt ca. 1 bis 5 Mol Aequivalente an Schwefeltrioxid pro Mol-Aequivalent des zu oxydierenden Alkohols, wobei eine Menge von 3 Mol Aequivalenten pro Mol-

Aequivalent Alkohol besonders vorteilhaft ist.

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Als tertiäre Amine können beliebige tertiäre Amine verwendet werden, z.B. Trlmethylamin, Triäthylamiri, Tripropylamin, Diazabicyclooctan (Dabco), Methyldiäthylamin, Dime thylpropylamin und ähnliche, die tertiären Alkylamine werden für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt. Die tertiären Amine sollten in molarem Ueberschuss vorhanden sein. Die Menge an tertiärem Amin kann im Bereich von ca. 2 bis ca. 50 Mol Aequivalenten pro Mol-Aequivalent des zu oxydierenden Alkohls liegen, bevorzugt wird ein Bereich von ca. 6 bis ca. 33 Mol Aequivalenten. Ein Bereich von ca. bis ca. 20 Mol-Aequivalenten an tertiärem Amin pro Mol Aequivalent des Alkohls hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Oxydation erfolgt auch noch bei Vorhandensein einer ziemlichen Menge Wasser, für die Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Einschränkung von Nebenreaktionen auf ein Minimum ist es jedoch erwünscht, die Oxydation unter im wesentlichen Wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Das Vorhandensein von Wasser in der Reaktionsmischung erfordert im allgemeinen die Anwendung grösserer Mengen Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplex, so dass die Verfahrenskosten ansteigen. Deshalb werden die Reaktanten, das oder die Lösungsmittel und das Amin vorzugsweise im

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wesentlichen wasserfrei gemacht, d.h. im wesentlichen das gesamte Wasser, das nicht chemisch gebunden ist, wird entfernt, bevor die Re agent ien zusammengebracht werden. Dafür können allgemein bekannte Verfahren angewendet werden, z.B. kann, das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd bis zu einem yerhältnismässig geringen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet

man

werden, indem'das Sulfoxyd mit einem Molekularsieb, z.B. solchen, ■ die als Perlen oder Pillen von Alkalimetallaluminosilikaten im Handel erhältlich sind, 1 bis 7 Tage- lang bei Zimmertemperatur zusammenbringt. Falls der zu oxydierende Alkohol fest ist, kann er nach herkömmlichen Methoden, z.B. in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet werden oder falls der Alkohl flüssig ist, kann er durch einfache Destillation oder durch azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol u.a., getrocknet werden, oder er kann über einem Trocknungsmittel, wie z.B. Aluminiumoxyd, getrocknet werden. Das tertiäre Amin kann in gleicher Weise durch einfache oder durch azeotrope Destillation oder über Trocknungsmitteln, wie z.B. Kaliumhydroxyd, Kalziumhydrid, Tonerde u.a. getrocknet weden. Die Schwefeltrioxydkomplexe sind normalerweise trocken, wenn sie gekauft werden oder wenn sie nach der Methode von Everett E. Gilbert (vgl. oben) erhalten werden. Falls erforderlich, können sie jedoch nach herkömmlichen Methoden getrocknet werden, beispielsweise im Vakuum, vor-

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zugsweise bei verhältnismässig niedrigen Temperaturen.

Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol in Dimethylsulfoxyd oder in einer Mischung von Dimethylsulfoxyd mit. einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln gelöst, und anschliessend wird ein tertiäres Amin hinzugegeben. Dann wird langsam ein Schwefeltrioxydkomplex in Dimethylsulfoxyd zu den Reaktionsmedien gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die gewünschte Temperatur für die Durchführung der Oxydation aufrechterhalten wird.

Das neue, erfindungsgemässe Oxydationsverfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis ca. 100° C ausgeführt werden, vorzugsweise wird es in einem Bereich von ca. 20° C bis ca. 30° C (etwa Zimmertemperatur) durchgeführt. Nachdem alle Reaktionsteilnehmer zusammengebracht worden sind, schwankt die Zeit, die für eine im wesentlichen vollständige Oxydation erforderlich ist, von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden, was zum grössten Teil von der Art des zu oxydierenden.Alkohols abhängt. Innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ist die Reaktion jedoch im allgemeinen innerhalb von ca. 5 bis ca. 30 Minuten im wesentlichen vollständig. Höhere oder tiefere Temperaturen, verbunden mit

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ns- .·-.■ ■;■..■.■■ ■.:

kürzeren oder längeren Reaktionszeiten können angewendet werden, falls dies gewünscht wird«

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können jedoch auch AenderuBgenL im der Reihenfolge der Zugabe der Reaktionen teilnehmer, der Mengen, dieser Stoffe und der oben angegebenen Temperaturen, angewendet werden.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben, insbesondere in der Anwendung auf typische primäre und sekundäre Alkohole. Die folgenden Beispiele stellen die beste jedoch nicht die einzige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens dar, und sie dienen zur Ergänzung der voranstehenden Beschreibung der Erfindung, um dem Fachmann die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu. ermöglichen. Falls nicht anders angegeben ist, werden alle Ausführungsbeispiele unter im wesentlichen wasserfreiem Bedingungen durchgeführt*

Beispiel 1 ,

Oxydation von llß,17ai2Qa,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21~acetat .

Zu einer lösung von 0,813 g (2 mMol) 11β,ΐ7α,20α,21-tetrahydroxy-^preg^ien-S-on^l-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 0_r5 ml !Eriätthylamin wird in sehr kleinen Mengen

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Schwefeltrioxyd gegeben, bis Dünnschichtchromatographie (im folgenden als DC bezeichnet) die tatsächliche Abwesenheit' des Ausgangsmaterials anzeigt. Nach jeder Zugabe von Schwefeltrioxyd erfolgt Zugabe von Triäthylamin, um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf ungefähr 8 zu halten. Als die Reaktion im wesentlichen vollständig war, zeigte DC eine 80 bis 90 $ige Umwandlung des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat an.

Beispiel 2

Oxydation von llß,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat.

Zu 1,6 g (4 mMol) llß,17tr,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-2l-acetat in 8 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 ml (6 mMol) Triäthylamin gegeben; die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt, und 0,7 g (4,4 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex wurde als Feststoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, \ und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Portschreiten der Reaktion wurde mit DC kontrolliert; eine nach 30 Minuten ^e^ogene Probe zeigte einen starken von Hydrocortisonacetat stammenden Fleck und nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Weiteres fünf Stunde_fn dauerndes Rühren ergab keine Aenderung in der

■.....■■■"■ ■■;-.' - 16 - .■■■■■-■■ ■

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DC-Analyse.

Die Reaktionsmischung wurde dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit 5 ml verdünnter Salzsäure, mit 5 ml 5- $iger wässriger NatriumMcarbonatlösung und mit Wasser "bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum bei 80° C getrocknet, wobei 0,9 g an rohem Hydrocortisonacetat erhalten wurden. Quantitative präparative DC-Analy.se zeigte, dass das so erhaltene Produkt zu 77 f° aus HydrocortisOnacetat bestand; kernmagnetische Resonanzanalyse (im folgenden als 35HR bezeichnet) bestätigte die Struktur.

Beispiel 3

Oxydation von llß,17a>20a,21-Tetrahydroxy—4-pregnen-3-one-21-acetat.

Eine lösung von 1,62 g (4 mMol) llß,,17a,2Oa,21~Tetrahydroxy-'4-pregnen-3~one-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde, unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 6 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1g (1312 mMol) iyridin-Schwefeltrioxydkomplex in IQ.ml Trimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20 C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur weiter gerührt, und die Reaktion wurde durch

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DC kontrolliert; die erste Probe, die 5 Minuten nachdem die Pyridin-Schwefeltrioxydzugabe vollendet war_r gezogen wurde, zeigte, dass 90 bis 95 $ des Ausgangsmaterials in Hydro cjortisona ce tat umgewandelt worden waren; eine Probe, die nach 30 Minuten gezogen wurde, zeigte nur eine Spur an nicht umgesetzt em Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung. Weiteres vier Stunden dauerndes Rühren srgab keine Aenderung der DC-Analyss. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt:, mit 18 $iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 20Ό ml geJcühltes entionisiertes Wasser gegossen» Die so erhaltene ^kristalline Anschlämmung wurde fünfmal mit je 40 ml letra— hydro.furan-CM.orofo'rm (2.:3) extrahiert» Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, und die lösungsmittel wurden im Vafeauffl veräamp-ft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umteristallisiert und ergab 1,43 S (Ausbeute '88,3 Gew.-$; 87,7 fo der Theorie) Hydrocprtisonacetat,"P. 217,5 bis 212,5° C (unkoarr.), [αΐ-η ■=■ +162 (1 fo, in Dioxan); Λ-max. = 242 τ Zn = -395 ί Q-, OQi fo', in Aethanol). Quantita-tive Tiü-JmaI.jsB

z:eigte, -dass das Produkt ,zu 99 i<> aus Hydrocortisonaeeta-t stand»

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Beispiel 4

Oxydation von
3-on-21-acetat.

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) llß,17a,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd, 10 ml Benzol und 9 ml (66 mMol) üriäthylamin wurde auf 5° C abgekühlt, und unter starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Sehwefeltrioxydkomplex φ

in 10 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 5° C gehalten .wurde. Die Eeaktiionsmischung wurde ca* 90 Minuten lang bei 5° C gerührt. Während dieses Zeitraums wurden innerhalb der ersten 45 Minuten alle 5 Minuten und anschliessend für die nächsten 45 Minuten alle 15 Minuten Proben für die DC entnommen. Die nach Ablauf von 90 Minuten entnommene Probe zeigte, dass eine beträchtliche Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die Umsetzung wurde etwa eine Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18 $iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen und fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2:3) extrahiert. Die. vereinigten Tetrahydrofuran-Chloroform-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml 5 $iger wässriger SaIz-

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säure, 25 ml Wasser, 20 ml 5 $iger Natriumbicarbonatlösung und dann mehrere Male mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und ergab 1,4 g (Ausbeute-86,5 f°_f Gew-$; 86 $ der Theorie Hydrocortisonacetat, F. 217,5 - 219,5° C (ünkorr.); [a]_D = +163°

(1 f°, in Dioxan); λ max. = 242 mu, E l· '" - 392 (0,001 fo\

ι -L cm

in Aethanol). Quantitative DC-Analyse zeigte dass das Produkt zu 96 - 98 fo aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 5

Oxydation von llß,17a,20ß,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat.

Zu einer Anschlämmung von 1,62g (4mMol) 11β,ΐ7α,20β,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 18,3 ml (13>2 InI₁ ¹IoI) Triethylamin wurde unter starkem Rühren innerhalb eines Zeitraums von zwei Minuten eine Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8,4 ml Dimethylsulfoxyd gägeben. Proben für DC wurden innerhalb der ersten 3,0-Äinuten alle 5 Minuten entnommen, und dann wurde innerhalbijier nächsten 4 Stunden alle halbe Stunde eine Probe entnommen. DC zeigte, dass tatsächlich 98-99 i° des. Ausgangsmaterials

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während der ersten 5 Minuten umgesetzt worden waren« Nach Beendigung des 4 Stunden dauernden Rührens wurde das Produkt in der in Beispiel 4 "beschriebenen Weise aus der Reaktionslaischung isoliert; es wurden 1*31 g Hydrocortisonacetat erhalten! Ausbeute 8θ»δ Sew.-£ (80,4 der Iheorie); F. 216 - 220° 0; £a]_B = +164° (1 fi, in Dioxan)}A max. = 242 mu; E * ^ = 387 (0,001 iä\ iii Aethaaol)* " .

Beispiel 6
Oxydation von liß_rl7a,2öa,21-Teträhydroxy-4-pregnen-

Eine Aüfschläniaung von 8,1 g (20 BiMoI) 11β:,!?(*■.,20«,21-ietfähydröxy-4-'pregen-3-on-*21-acetat in 25 ml (Tetrahydrofuran und 16₁.5 ml (120 mMol) Tfiäthylamin wurde unter Rühren tropfen weise mit einer lösung v&u 9*5 g (6OmIoI) Pyridin-Schwefeltfioxydkomplex in 38 ml Dirnethylsulföxyd versetzt, wobei die Teiüperatur auf ca« 30° 0 gehalten wurde* Die erste DC-Probei die 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe entnommen wurde, zeigte das vollständige Fehlen von Ausgangsmaterial. Fahrend der Ausführung, der DC-Analyse wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 18 ^iger wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und unter starkem Rühren in 500 ml Eiswässer gegossen»

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Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde aus Aceton uatkri stabilisiert und ergab 6,94 S Hydrocortisonacetat (Ausbeute 85,6 Gew.-/₀; 85,2 1" der Theorie); F. 213 - 217° C (unkorr.); [α]_ = +163° (1 fs, in Dioxan); λ max. = 242 muj E ?· ί.. = 410 (0,001 & in Aethanol).

Beispiel 7
Oxydation von 20ß-Hydroxy-4-pregnen-3-on.

Zu 0,95 g (3 mMol) 20ß-Hydroxy-4-pregnen-3-on in 7 ml Dimethylsulfoxyd und 7,2 ml (49,5 mMol) Triäthylamin wurde innerhalb eines Zeitraums von 9 Minuten tropfenweise eine lösung von 1,58 g (9,9 lsKol) Pyridin-Schwefeltrioxydkömplex in 8 ml Dirne thylsulfoxyd gegeben. Die ßeaktionsmischung wurde dann bei Zimmertemperatur gerührt, und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Zirka 80 ^ des Ausgangsmaterials waren innerhalb der ersten 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe des lyriάiή-&ehwefeltriöxydkomplexes umgesetzt. Das restliche Ausgangsmaterial wurde innerhalb der nächsten Stunde oxydiert. Bie Reaktionsmisehung wurde dann mit 18 $iger wässriger Salzsäure auf ßineri pH-Wert von 4,5 eingestellt und iri der ' in Seispiel 6 beschriebenen Weise in 200 ml Eiswasser gegossen, wobei 0,82 g (Ausbeute 85,2 ßew.-?S) an Progesteron erhalten

""■■■■. - 22 -■ .. ".■■■.

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wurde; durch quantitative DC wurde ein Gehalt an 90 bis 91 Gew.-^ Progesteron ermittelt; eine präparative DC-Probe zeigte IR- und KMR-Spektren, die mit denen einer authentischen Probe Progesteron identisch waren.

Beispiel 8
Oxydation von llß^l-Dihydroxy^rZ-pregnadien-^-on.

Eine Mischung von 33 g (0,1 Mol) llß,21-Dihydroxy- ™

4,17-pregnadien-3-on, 250 ml Dimethylsulfoxyd und 238 ml (1,65 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer lösung von 52,5 g "(0,33 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 250 ml Dirnethylsulfoxyd versetzt, während die Temperatur auf ca. 28 bis 30° C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit verdünnter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 5 Liter kaltes entionisiertes Wasser λ gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei llß-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al erhalten wurde, welches aus Aceton umkristallisiert wurde, und 21,43 S (Ausbeute 68,7 Gew.-^; 68,2 % der Theorie) llß-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al ergab; P. 174 - 179° C- (unkorr.);

- 23 -

9 8 4 0/ 1 7 4 1

der Mischschmelzpunkt des so erhaltenen Produktes mit einer authentischen Probe derselben Verbindung zeigte keine Depression? UV- _f IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Weitere Konzentration der Aceton-Mutterlaugen ergab

eine zweite Menge von 3,1 g llß-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on 21-al; F. 174 bis 179° C; so ergab sich e: von 78,7 Gew.-^, bzw. 78,1 i° der Theorie.

21-al; F. 174 bis 179° C; so ergab sich eine Gesamtausbeute

Beispiel 9
Oxydation von 16-Dehydropregnenolon

Eine Anschlämmung von 15,75 g (0,05 Mol) 16-Dehydropregnenolon in 125 ml Dimethylsulfoxyd, 115 ml (0,825 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 26,25 g (0,165 Mol) Pyridin-SchwefeltrioxydJcomplex in 125 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 30 C gehalten wurde» Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit verdünnter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, und langsam unter starkem Rühren in 2,5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene .kristalline Anschlämmung wurde auf eiiieW^ilter gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknetν Das so erhaltene Produkt wurde in 250 ml Aethylenchlorid gelöst,

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mit 0,72 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 20 ml 5 #iger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 20 ml Wasser bis zum Nejitralpunkt gewaschen, und das lösungsmittel wurde int Vakuum verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde an Tonerde chromategraphiert und mit Chloroform-Benzol (1:1) eluiert, wobei 7,1 g (45 Gew.-fo Ausbeute) 16 Dehydroprogesteron vom Schmelzpunkt F. 186 - 189 C (unkorr.) erhalten wurdenj ein Mischschmelzpunkt einer authentischen Probe von 16 Dehydroprogesteron zeigte keine Depression} die IR- und EJiR-Spektren bestätigten die Struktur.

Beispiel IQ
Oxydation von Ergosterin

Eine Lösung von 3,97 g (0,01 Hol-} Ergosterin in 25 ml ietraßydrofüran, 25 ml Dimethylöulfoxyd und 23 ml (0,165 Mol) Triäthylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,25 g (0,033 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 25 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20° G gehalten wurde. Die Lösung, wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. DG* der Reaktionsmischung zeigte etwa 50 folge umwandlung zu Ergosta-4»7,22-trien-3-on.

25 -

9840/1741

u ... ■

Beispiel 11

Oxydation von ITa, 20-Epoxy-llß _f 21-dihydroxy-4-pregnen~ 3-on,

Eas Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung: von 4 mffiol lTa,2ö-Epoxy-llp,21--Dinydroxy-4-pregnen-3-on anstelle von Ergosterin ausgeführt· DG- und KMR-Analyse der Eeäfctionsiaischung zeigte Umwandlung zu 17ß_r2Ö-EpOxy-lip,-hydroxy-4-pregnen-3-ön-21-al.

Beispiei 12
Oxydation -von Hydro cortison*

Bas Verfahren des Beispiels 10 wurde uöter Verwendung von 4 miol Hydrocortisoö anstelle von Ergosterin ausgefiäirt« BG- und iffiR-Analyse der Eeaktionsmischung zeigte ümwandlungi_; zu llß> lTit-Bihydroxy-4-pregnen-3 ₁ 2Ö-diön-21-al.

Beispiel „13_:

des leisjjiels-10 wufde"

ün*

Beispiel 14
Oxydation von

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol llß,17a,20a_>21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmisehung zeigte Umwandlung in eine Mischung, die aus Hydrocortison und llß ,17a-:Dihydroxy-4-pregnen-3,20~dion-21-al bestand.

Beispiel 15
Oxydation von 16a,17a~Epoxypregnenolon.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 16a,17a-Epoxypregnenolon anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmisehung zeigte Umwandlung-zu looCjlTa-Epoxyprogesteron.

Beispiel 16
Oxydation von Perillaalkohol.

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4mMol Perillaalkohol anstelle von Ergosterin durchgeführt. DC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte eine hohe Ausbeute an Perillaaldehyd.

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Beispiel 17
Oxydation von Testosteron.

Eine-Mischung von 2,88 g (10 mMol) Testosteron, 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter Rühren mit 4,78 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 20 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, während die Temperatur auf ca. 20 C gehalten wurde. DC zeigte, dass die Oxydation fast augenblicklich erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit 18 $iger wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unter starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, wobei 2,82 g 4-Androsten-3,17-dion erhalten wurden, die durch quantitative DC-Analyse als 98 $iges 4-Androsten-3,17-dion bestimmt wurden. Das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 4-Androsten-3,17-dion identisch.

Das Verfahren des Beispiels 17 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetramethylensulfoxyd anstelle von Dimethylsulfoxyd wiederholt und ergab 4-Androsjfcen-3,17-dion.

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Beispiel 18
Oxydation von Testosteron.

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden 1,44 g (5 mMol) Testosteron in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 4,5 ml (33 mMol) Triäthylamin in Gegenwart von 0,2 ml (11 mMol) Wasser mit 2,39 g (15 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex oxydiert« DC-Analyse zeigte, dass ungefähr 75 $> des Testosterons in 4-Androsten-3,17-dion umgewandelt worden waren.

Beispiel 19
Oxydation von Epitestosteron.

Zu 0,2-88 g ( 1 mMol) Epitestosteron in 0,9 ml (6,6 mMol) Triäthylamin wurde eine Lösung von 0,478 g (3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 3 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde "bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsablauf wurde durch DC kontrolliert. Die DC-Analyse zeigte.; dass ca. 90 bis ca. 95 f° des Äusgangs-Epitestosterons während der ersten 5 Minuten zu 4-Androsten-3, 17-dion oxydiert worden war, während das restliche Epitestosteron während der nächsten 30Minuten langsam zu 4-Androsten-3,17-dion oxydiert wurde. ■ "

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109840/174

Beispiel 20
Oxydation von lla-Hydroxyprogesteron.

Eine Mischung von 3>3 g (10 mMol) lla-Hydroxyprogesteron, 12 ml Dimethylsulfoxyd und 8,25 ml Iriäthylamin (60 mMol) wurde mit 4,75 g (30 mMol·) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 19 ml Bimethylsulfoxyd oxydiert. Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert, und das Produkt wurde in gleicher V/eise, wie in Beispiel 17 beschrieben wurde, aus der Reaktionsmischung isoliert, und ergab 3,09 g Rohprodukt, das durch quantitative DC als zu 72 bis 73 $> aus 11-Ketoprogesteron bestehend analysiert wurde; das KMR-Spektrum des isolierten Materials war mit dem einer authentischen Probe von 11-Ketoprogesteron identischv

Beispiel 21
Oxydation von ß-Cholestanol.

3,88 g ß-Cholestanol (10 mMol) wurden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 20 beschrieben wurden, oxydiert, und das Reaktionsprodukt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der mischuijg isolierti es wurden 3>? g 5a-Cholestanol erhallten; F. 12/7;»5 - 129;' C (unkorr.); ein Mischsxihmelzpunkt des so

erhaltenejti, 5^ßhole_;stanon^ 5rojbe von

5o;-:ßhole^tanpn, zeigte keine Depression und das EMR-Spektrumwar mit dem einer ^thentischen Probe von 5a-Gholestanoni tisch.

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1.M-Ä40/1741"-.

Beispiel 22 .
Oxydation von !-Menthol.

1,56 g 1-Menthol (10 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 20 beschrieben wurden, zu 1-Menthon oxydiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von,4,5 eingestellt, und in der in Beispiel 17 beschreibenen Weise in 200 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der

"■" "■"■■ "■

Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab 1-Menthon als ein OeI, das in sein 2,4-Dinitrophenylhydrozon F. 113 - 116° C, überführt wurde; Umkristallisation aus Aethanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 146 - 147,5° C.

Beispiel 23
Oxydation von p-Nitrobenzylalkohol..

1»53 g p-Nitrobenzylalkohol (10 mMol) wurde unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsbedingungen zu p-Nitrobenzaldehyd oxydiert. Das so erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert und ergab 1,22 g p-Nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt P. 102 - 104° C; eine einzige Umkristallisation aus Wasser erhöhte den Schmelzpunkt auf 105 bis 106,5 C". Ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen p-Nitrobenzaldehyds mit einer authentischen Probe von p-Nitrobenzaldehyd zeigte keine

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Depression und das KMR-Spektrum des^ umkristallisierten p-Nitrobenzaldehyds war mit dem einer authentischen Probe identisch.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 23 an, ersetzt jedoch den p-Nitrobenzylalkohöl durch andere Alkohole, z.B. durch 1-Propanol, 2-Butanol, 3-Pentanol, 1-n-Octanol, Cyclohexanol, Gycloheptanol oder Cyclodecanol, so erhält, man die entsprechenden Aldehyde oder Ketone, nämlich Propionaldehyd, Methyläthylketon, Diäthylketon, Octanal-j(l), Cyclohexanon, Cycloheptanone bzw. CycIododecanon.

Beispiel 24
Oxydation von Cyclododecandiol-(1,6).

Eine Lösung von 2 mMol Cyclododecandiol-(1,6) in 5 ml Diäthylsulfoxyd und 12 mMol Dirnethylpropylamin wird unter Rühren mit 6 mMpi Trimethylamin-Schwefeltrioxydkomplex in 5 ml Diäthylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei ca. 25° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 30 Minuten lang gerührt, auf ca. 0° C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit ca. 100 ml haltern Wasser verdünnt und dreimal mijt, _;je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridexträkte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul-

- 32 - .■■.■■■■■

1 0 98AO/1741

fat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei Cyclododecandion-(1,6) als ein kristalliner Peststoff erhalten wird, der durch Umkristallisation aus Äceton-Skellysolve-B-Hexanen weitei&ereinigt werden kann.

Beispiel 25
Oxydation von 4,4' -Dihydroxybi cyclohexyl.

Eine Lösung von 2 mMol 4,4'-Dihydroxybicyclohexyl in 20 ml Tetramethylensulfoxyd und 40 mMol Methyldiäthylamin wird unter Rühren mit 10 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 5 ml Tetramethylensulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere ca. 30Minuten lang gerührt, auf 0° C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, mit ca. 100 ml kaltem Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Extraktion und Kristallisation in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise isoliert? man erhält so 4,4'-Dioxobicyclohexyl. :

Beispiel 26
Oxydation von 3'-0-Acetylthymidin.

Eine Lösung von 1 mMol S'rO-Acetylthymidin in 3 nil Dimethylsulfoxyd und 16,5 mMol Triäthylamin wurde unter Rühren

- 33—

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tropfenweise mit einer Lösung von 3»3 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in ca. 2,5 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei ca. 20 C'gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt und ergibt in hoher Ausbeute 3^t-0-Acetylthymidin-5^f-aldehyd, das aus der Reaktionsmischung älsrseln kristallines 2,4-Dinitrophenylhydrazon isoliert werden kann.

Beispiel 27
Oxydation von Bicyclo[3,2,l]octanol-(6).

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 wird Bicyclo[3,2,l]octanol-(6) zu Bicyclo[3,2,l]octanon-(6), F. 157 - 158° C, oxydiert.

Beispiel 28
Oxydation von Cyclob.utanmethanol.

w Nach dem Verfahren des Beispiels 26 wird Cyclobutan-

methanol zu Cyclobutancarboxaldehyd, Kp. = 116 - 117° C, oxydiert.

Beispiel 29 ·

Oxydation von llß_f17a_r20qE₍21-ietrahydroxy-l,4-pregnadien-3-on-21-acetat.

Wendet man das Verfahren der obigen Beispiele 1 bis 6 .

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an, ersetzt jedoch das llß,17a,2Oa(oder 2Oß),21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on~21-acetat durch llß,17a,20a,21-Tetrahydroxyl,4-pregnadien-3-on-21-acetat so erhält man. Prednisolonacetat. - - "

In gleicher Weise können die entsprechende 20ß-Verbindung und die 20a- und/oder 20ß-Hydroxygruppen anderer Steroide selektiv zu Keto oxydiert werden, beispielsweise: llß „17a,20ß,21-Tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3-on-21-acetat zu Prednxsolonacetat j 5a, llß, 17a, 20a, 21~Pentahydroxy-6ß*- methylpregnan-3-on-21-acetat zu 5a,llß,17a_t21-Tetrahydroxy-6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat} 5a,llß,17a,20ß,21-Pentahydroxy-öß-methylpregnan^-on-Sl-acetat zu 5α,11β,17α,21-Tetrahydroxy-6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat und dergleichen.

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Claims

Pat en ta η s ρ r ti c he

1. Verfahren zur Oxydation primärer und sekundärer Alkohole zu den entsprechenden Aldehyden und Ketonen _t dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer oder sekundärer Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem flüssigen Kohlenwasserstofffsulfoxyd und Schwefeltrioxyd umgesetzt wird»

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter praktisch wasserfreien Bedingungen ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Alkohol zu einem Aldehyd oxydiert wird.

k. Verfahren gemäss Anspruch 1, da^durch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Alkohol zu einem Keton oxydiert wird.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Steroidalkohol zu einem Steroidaldehyd oxydiert wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Steroidalkohol zu einem Steroidketon oxydiert wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein primärer Allylalkohol zu einem ot,ß-ungesättigten Aldehyd oxydiert wird. 10 98 4 0/1741

8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein sekundärer Allylalkohol zu einem «L, ß-ungesättigten Keton oxydiert wird. - ·

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in der Form eines.Schwere trioxydkomplexes angewandt wird. .

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in Form des Pyridin^Schwefeltrioxydkomplexes angewendet wird* .

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Kohlenwasserstoffsülfoxyd Dimethylsulfoxyd ist.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amirt ein tertiäres Alkylamin ist.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das teritäre Alkylamin Triäthylamin ist.

1^. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur selektiven Oxydation eines Steroids mit einer 20-Hydroxy-gruppe und einer sterisch gehinderten Iiß-Hydroxygruppe zu dem entsprechenden I iß-IIydroxy-2ö-ketosteroid ein 11 ß^O-i-Dihydroxysteroid unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines tertiären Amltts mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxyd und SchwefeLtrioxyd umsetzt«

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15· Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd in Form eines Schwefeltrioxydkompiexes angewendet wird.

16. Verfahren gemäss Anspruch 15< dadurch gekennzeichnet, dass das Schwefeltrioxyd als Pyridih-Schwefeltrioxydkomplex angewendet wird« ·

17» Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14 bis Ιό, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd Dimethylsulfoxyd ist*

18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amin ein tertiäres Alkylamin ist*

19« Verfahren gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiär^ Alkylamin Triethylamin ist«

20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14* 15» 1j, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass 1 iß, 17 61, 20 öl, 21-Tetrahydröxy-4-pregnen-3-on-21-acetat zu H-ydrocortisonäcetat oxydiert wird.

21« Verfahren.gemäss einem der Ansprüche 14, i5 % 15* 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass 11 ß, 17<S£. ,2Oß,2i-Teträhydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat zu Hydrocortisonacefcat oxydiert wird.

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22. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14, 15, 16, 18 und 1*9, dadurch gekennzeichnet, dass 11 ß, 17 OC , 20 oc , 21 -Tetrahydroxy-1,4-pregnadien-3-on-21-acetat zu Prednisolonacetat oxydiert wird.

23. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14, 15, 15, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass 11ß,17Oi,2Oß,21-Tetrahydraxy-1,4^J-pregnadien-3-on-21-acetat zu Prednisolonacetat oxydiert wird.

24. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14, 15, 16, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass 5 0*· >11 ß, 17 ος, 20 oC, 21 -Pentahydroxyoß-methylpregnan-3-on-21-acetat zu 5flC» 1 -1ß»17&C,21-Tetrahydroxy-6ß-methylpregnan-3,20-dion-21-"acetat oxydiert wird.

25. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 14, 15, 16, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet ,dass 5 öC, 11ß,170C, 20ß,21-.Pentahydroxyoß-methylpregnan-3-on-21-acetat zu 5 öC,11ß,17<X.,21-Tetrahydroxy-5ß-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat oxydiert wird.

Für: The Upjohn Company

Rechtsanwalt