DE964598C - Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-17 ª‡, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25oe INTERNAT. KLASSE C07c

U 2907 IVb112 ο

William Paul Schneider, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-17ct, 21-diol-3, ll,20-trion-21-acetat

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik DeutsAland vom 5. August 1954 an Patentanmeldung bekajnn.tgem.acht am 6. Dezember 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 9. Mai 1957 Die Priorität der Anmeldung in den V. St v. Amerika vom ,13. August 1953 ist in Ansprudi genommen

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Oxydation von Hydrocortisonacetat mit gewissen N - Halogenamiden und N-Halogenimiden in Gegenwart eines Amins zu Cortisonacetat.

Es ist bereits bekannt, die ßständige Oxygruppe von Steroiden mit N-Bromacetamdd in eine 3ständige Ketogruppe zu überführen. Diese Oxydation

erfolgt jedoch nicht in Anwesenheit einer im Steroidkern befindlichen Doppelbindung.

Es ist auch schon, bekannt,. 4-Pregnen-i ι, 17 α, 2i-trial-3, 2o-ddon-2i-aaetat zu 4-Fregnen-17 a, 2i-diol-3, 11, 2O-trioii-2i-acetat zu oxydieren. Bei dieser mit Chromtrioxyd in Eisessig durchgeführten Umsetzung wird jedoch eine geringere Ausbeute erhalten als nach dem erfindungsgemäßen

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Verfahren. Das erfindungsgemäße Verfahren· kann folgendermaßen dargestellt werden:

CH₂-O-CO-CH₃ CH₂-O-CO-CH₃

C = O

HO

OH

wobei R—N—X N-Chlor ami de, N-Chlodmide N-Brotnarnide oder N-Bromimide bedeutet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ^Pregnen-ii/J, 17 a, ai-triol-s^o-dion-ai-acefcat mit einem N-Chloramid, N-Chlorimid, N-Broniamid oder N-Broniimid in einem praktisch, inerten organischen Lösungsmittel, das ein; Amin, vorzugsweise mindestens etwa 1 Moläquivalent eines Amins, bezogen auf das Ausgangssteroid, enthält, zu 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-2i-acetat oxydiert. Überraschenderweise verläuft die Oxydation selektiv, indem die erfindungsgemäßen. Oxydationsmittel zwar die 11 ständige Oxygruppe leicht oxydieren^ andere Teile des Steroidmoleküls jedoch nicht angreifen;. Obgleich die Seitenkette und die zl⁴-3-Ketogruppe bekanntlich leicht oxydierbar und halogeniierbar sind, kann man nach, dem Verfahren der vorliegenden Erfindung aus Hydrocortisonacetat in praktisch quantitativer Ausbeute Cortisonacetat erhalten,.

Bei den für das erfmdungsgemäße Verfahren verwendeten Oxydationsmitteln, handelt es sich um N-Chloramide, N- Chlorimide, N-Bromamide oder N-Bromimide. Von besonderem Interesse sind N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid, von denen N-Bromacetamid wegen seiner Fähigkeit, Cortisonacetat in, praktisch quantitativer Ausbeute zu bilden, und wegen seiner Billigkeit bevorzugt wird. Die Umsetzung¹ wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, in dem sowohl das N-Halogen-Oxydationsmittel wie auch das Ausgangssteroid gewöhnlich vollständig gelöst werden, obgleich, dies zur Erzielung einer zufriedenstellenden, Oxydation nicht unbedingt erforderlich ist. Da jede Umsetzung des Oxydationsmittels oder Steroids mit dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel die Reaktion erschweren würde, soll diese in. einem praktisch inerten Lösungsmittel, wie Methyläthylketon, Dioxan, tertiärem But'anol, Ben,-zol, KohlmwasserstofFlösungsrnitteln,, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Diäthyläther, Äthylacetat, Aceton, Gemischen dieser Verbindungen oder anderen Lösungsmitteln, durchgeführt werden,

Die Umsetzungstemperatur liegt normalerweise zwischen etwa ο und 50°, gewöhnlich bei Zimmertemperatur; Temperaturen, die normalerweise bei Oxydationen dieser Art angewandt werden, jedoch außerhalb dieser Grenzen liegen,, sind gleichfalls noch brauchbar; allerdings erhält man dann gewöhnlich keine so guten Ausbeuten an dem gesuchten Produkt.

Die Zugabe eines Amins zu dem Reaktionsgemtisch· verhütet jede etwa gleichzeitig auftretende Halogenierung des Ausgangssteroids oder des Reaktionsproduktes, ohne anderweitig den Verlauf der Umsetzung zu beeinflussen. Aliphatische, aromatische Amine, Aralkyl-, Alkarylamine, heterocyclische Amine und andere Arten von Aminen, die basisch genug sind, um einen Halogenwasserstoff zu binden, können benutzt werden; jedoch werden die heterocyclischen aromatischen, tertiären Amine, wie Pyridin, Chinolin, Lutidine, Collidine oder Picolin, bevorzugt. Da auf 1 Mol des- oxydierten, Steroids theoretisch 1 Mol Halogenwasserstoff entsteht, nimmt man für die Umsetzung Vorzugsweise wenigstens 1 Moläquivalent Amin, bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete Hydrocortisonacetat.

Das molare Verhältnis des Hydrocortisonacetats zu dem Oxydationsmittel ist theoretisch 1:1, obgleich, man auch eine größere Menge des Oxydationsmittels nehmen, kann, falls Überoxydation, und/ oder Halogenierung durch Anwendung einer niederen Reaktionstemperatur, Ausfällung des Cortisonacetats aus dem Gemisch, Zersetzung des Oxydationsmittelüberschusses nach dem Verbrauch des theoretischen Moläquivalents oder auf andere in der Technik bekannte Weise vermieden werden. Da. in dem Reaktionsgemisch, vorhandene Feuchtigkeit die Halogenierung und andere Nebenreaktionen, fördert, sollen, bei der Oxydation möglichst keine nennenswerten, Mengen von Wasser zugegen, sein. Die Reihenfolge der Vermischung der Reaktionsteilnehmer ist zwar nicht kritisch, doch löst man das Steroid und das Amin in, dem Lösungsmittel vorzugsweise vor der Zugabe des Oxydationsmittels auf. Die zur vollständigen: Umsetzung erforderliche Zeit kann sehr verschieden sein, und hängt teilweise von. dem gewählten Oxydationsmittel und der Reaktionstemperatur a.b. Durch Titration des Oxydationsmittels von Zeit zu Zeit das bezogen auf das Reaktionsgemisch in gleichen Mengen vorliegt, kann man den Fortgang der Reaktion verfolgen.

Die folgenden. Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel ι
4-Pregiien-i7a, 2i-diol-3, ii, 2o-trionr2i-acetat

Zu einer Lösung von 1,01 g (2,5 Millimol) 4-Pregnen-ii ß, I7a,2i-triol-3,20-dion.-2i-acetatund2ccm Pyridin in 75 ecm tertiärem Butylalkohol wurden 500 ecm N-Bromacetamid zugegeben. Die Umsetzung ging bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 16 Stunden vor sich, während welcher Zeit sich lange Kristalle des Produktes aus der Lösung ausschieden. Die Lösung wurde miit 50 ecm Wasser, das 500 mg Natriumsulfit enthielt, verdünnt, und das Ganze wurde unter vermindertem Druck auf etwa 40 ecm eingeengt. Der Destillationsrückstand wurde abgekühlt und. nitriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der getrocknete Filterkuchen bestand aus 930 mg (92,5% der Theorie) 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trion, das bei 230 bis 241 ° schmolz.

Beispiel 2
4-Pregnea-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-tri0'n-2iacetat

50 g 4-Pregnen-ii, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acetat (Hydrocortison-21-acetat) wurden in 55 ecm Pyridin suspendiert und mit 3,95 ecm N, N'-Dibrom-dimethylhydantoin behandelt. Die

Umsetzung ging bei Zimmertemperatur innerhalb von etwa 2 Stunden vor sich. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 1 aufgearbeitet und ergab 43,4 g 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat (Cortison-21-acetat).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   I. Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-17 a, 2i-d.iol-3, 11, 2o-trion-2i-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Pregnen-ii β, 17 α, 2i-triol-3,2O-dion-2i-acetat mit einem N-Chloramid, N-Chlorimid, N-Bromamid oder N-Bromirnid in. einem praktisch inerten organischen Lösungsmittel, das mindestens etwa. 1 Moläquivalent eines Amins, bezogen auf das Ausgangssteroid, enthält, in bekannter Weise oxydiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man als Amin Pyridin oder ein alkylsubstituiertes Pyridin verwendet.

   In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 602 769; Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 184; Journ. Org. Chem., Bd. 18, 1953, S. 70.

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