DE960009C - Verfahren zur Herstellung von 17 ª‡-Oxy-20-ketopregnanen - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 14. MÄRZ 1957

U 3373 IVb 112 ο

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von i7-Oxy-2O-ketopregnanen durch Oxydation von in 17 (20)-Stellung ungesättigten Pregnanen mit Osmiumtetroxyd und einem organischen mehrwertigen Jodoxyd. Bevorzugte Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Cortison, Hydrocortison, ii-Epihydrocortison und 17-Oxy-ii-desoxycorticorsteron sowie deren Ester. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen werden mit einer verbesserten Endausbeute sowie einer verbesserten Ausbeute des entsprechenden 17-Oxy-20-ketopregnans je Einheit der Reaktionszeit und je Einheit Osmiumtetroxyd erhalten.

Die Verwendung von Osmiumtetroxyd zur Umwandlung einer Verbindung mit Doppelbindung in ein Glykol ist eine bekannte Reaktion. Bei dieser Reaktion lagert sich das Osmiumtetroxyd an die Doppelbindung an und bildet einen cyclischen Osmiumsäureester, welcher bei Hydrolyse — gewöhnlich mit wäßrigem Natriumsulfit ·— ein Glykol ergibt. Die Anwendung dieser Reaktion auf Steroide wurde bereits in den USA.-Patentschriften 2 265 143, 2 275 790,

2 49^{2 Ι0}·4 ^un(i 2 493 780 beschrieben, nach denen man Pregnane mit ungesättigter Seitenkette mit gewöhnlich einer äquimolaren Menge Osmiumtetroxyd oxydierte und durch anschließende Hydrolyse mit wäßrigem Natriumsulfit ein Glykolsteroid herstellte. Aus der Beschreibung der USA.-Patentschrift 2493780 geht außerdem hervor, daß sich Wasserstoffperoxyd mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd verwenden läßt. Ähnliche HydroxyHerungsreaktionenmit Wasserstoffperoxyd und einer katalytischen Menge eines Metalloxyds an einer Verbindung mit Doppelbindung sind in den USA.-Patentschriften 2 373 942, 2 402 566, 2 414 385 und 2 437 648 beschrieben worden.

Die Oxydation von ungesättigten Steroiden der Pregnanreihe mit Osmiumtetroxyd und bestimmten Oxydationsmitteln ist ebenfalls bekannt. Prins und Reichstein berichten in HeIv. Chim. Acta, Bd. 25, 1942, S. 300, daß man bei der Oxydation des cyclischen Osmiumsäureesters eines Steroids mit ungesättigter Seitenkette mit Chlorsäure ein Oxy-ketosteroid erhält und daß bei der Hydrolyse des Osmiumsäureesters mit wäßrigem Natriumsulfit das Glykolsteroid entsteht. Miescher und Schmidlin, HeIv. Chim. Acta, Bd. 33, 1950, S. 1840, verwendeten an Stelle von Chlorsäure Wasserstoffperoxyd als Oxydationsmittel für den Osmiumsäureester des verwendeten Steroids und führten in der USA.-Patentschrift 2 668 816 an, daß sich auch Alkylperoxyde und Persäuren verwenden lassen. Bei dieser Reaktion erzielt man jedoch außerordentlich geringe Ausbeuten je Zeiteinheit, und zur Erzielung einer maximalen Ausbeute von etwa 48% werden etwa 48 bis 96 Stunden oder mehr benötigt. Miescher und Schmidlin führten in der USA.-Patentschrift 2 662 854 an, daß die Reaktion durch Licht katalysiert wird, aber auch dann steigt die Reaktionsgeschwindigkeit nur wenig an. In ihren Beispielen sind z. B. Reaktionszeiten zwischen 20 und 48 Stunden oder mehr angegeben.

TabeUe I

	Oxydationsmittel	Mengen verhältnis des Steroids zu OSO4	Mengen verhältnis des Produkts zu Nebenprodukt	Reaktionszeit Stunden	Ausbeute an i7-Oxy-2o-keto- steroid %
Prins und Reichstein	Chlorsäure	I : I	o,45 : ι	72	weniger als 25
Miescher und Schmidlin		14:1	1,8 :i	20 bis 80	48
Erfindungs- gemäßes Ver fahren	H2O2, Alkylperoxyde, Persäuren	1000: ι	3,6 :i	ι bis 10	mehr als 60
organisches mehr wertiges Jodoxyd ..

Tabelle I zeigt die Unterschiede zwischen den bisher üblichen Oxydationsverfahren und der Oxydation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. Hierbei ist das Gewichtsverhältnis des Ausgangssteroids zu Osmiumtetroxyd viel höher als bei den bisher üblichen Verfahren, das Mengenverhältnis von Hauptprodukt zu Nebenprodukt ist höher und die Reaktionszeit kurzer. Außerdem erhöht sich die Ausbeute an Oxyketosteroid um 40 °/o gegenüber der bei den bisherigen Verfahren erzielten besten Ausbeute. Während die Reaktion eines in I7(2o)-Stellung ungesättigten Steroids mit Osmiumtetroxyd und Wasserstoffperoxyd eine träge Reaktion ist, welche zur Vollendung mindestens 20 Stunden oder mehr benötigt, erfolgt die gleiche Reaktion mit Osmiumtetroxyd und einem organischen mehrwertigen Jodoxyd normalerweise in weniger als etwa 8 Stunden und manchmal in weniger als 2 Stunden. Obwohl mitunter eine längere Reaktionszeit als 2 Stunden erforderlich ist, übersteigt die Gesamtzeit selten 8 Stunden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Verwendung von Licht als Reaktionskatalysator nicht erforderlich, da die Reaktion mit gleicher Leichtigkeit auch in vollkommener Dunkelheit vor sich geht. Es wurde jedoch gefunden, daß der Zusatz von Pyridin oder einem ähnlichen aromatischen tertiären N-heterocyclischen Amin, wie Collidin,. Picolin oder Lutidin, zum Reaktionsgemisch die Reaktion manchmal katalysiert. Ein derartiger Zusatz scheint die Ausbeute des gewünschten Produktes zu verbessern, und die Reaktionsgeschwindigkeit kann in seiner Gegenwart zuweilen erhöht werden. Gewöhnlich reicht ein Zusatz von etwa 1 bis 10 Moläquivalenten Pyridin zur Erzielung einer katalytischen Wirkung.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten und in der vorliegenden Anmeldung als organische mehrwertige Jodoxyde bezeichneten Oxydationsmittel sind organische Jodverbindungen mit mindestens einem an das Jodatom gebundenen titrierbaren Sauerstoffatom. Die Anwesenheit eines titrierbaren Jodoxydsauerstoffatoms läßt sich auf übliche Weise mit KI, Säure und Natriumthiosulfat bestimmen. Bekannte Beispiele für diese Jodoxyde sind Jodoso-, Jodyl- und Jodoxyverbindungen sowie deren Salze. Der in der vorliegenden Anmeldung gebrauchte Ausdruck »Jodoxyde« umschließt jedoch nicht die Jodoniumverbindungen, da die Oxygruppe der Jodoniumverbindungen ionogenen Charakter besitzt und nicht direkt an das Jodatom gebunden ist. Bei den Jodosoverbindungen ist an das Jodatom 1 Sauerstoffatom

gebunden; die Jodoxyverbindungen besitzen zwei gebundene Sauerstoffatome.

Ein ausgezeichnetes Nachschlagewerk über diese Jodoxyde ist Willgerodts »Die organischen Verbindüngen mit mehrwertigem Jod«, F. Enke, Stuttgart (1914). In dieser Schrift werden viele Jodoxyde beschrieben. Weitere einschlägige Literatur umfaßt R. Sandins »Organische Verbindungen mit mehrwertigem Jod«, Chem. Rev., Bd. 32, 1943, S. 249; Sidwicks »Chemische Elemente und ihre Verbindungen«, Bd. II, S. 1243 bis 1260, Oxford Univ. Press (1950); Journ. Chem. Soc, Bd. 1935, S. 1669, von Masson. In der letztgenannten Schrift werden die Jodylverbindungen beschrieben.

Aus diesen Schriften geht hervor, daß sich Jodoxyde aus Aryljodverbindungen oder anderen Vinyljodiden herstellen lassen, deren Doppelbindung ebenfalls in irgendeiner Weise, z. B. durch Halogenierung, abgewandelt ist, wie bei a-Chlorjod-äthylen, Chlorjod-

ao fumarsäure oder a-Chlor-jod-acrylsäure.

Beispiele für bekannte Aryljodoxyde sind Jodosobenzol, Phenyl] odoacetat, Diphenyljodylhydroxyd und Acetatphenyljodosopropionat, Jodoxybenzol, die ringalkylierten Jodoso- und Jodoxybenzole und die Oxyde von Jodnaphthylen, Jodbenzochinon und Jodanthrochinon, Jodbenzoesäure oder Jodbenzolsulfonsäure, Jodbenzaldehyd, Jodbenzophenon, Jodsalicylsäure. Die heterocyclischen Aryljodoxyde, z. B. die Pyridin-, Thiophen- und Furanreihe, scheinen nicht bekannt zu sein, werden jedoch unter der Bezeichnung »Aryljodoxyd« zusammengefaßt.

Die beim Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendeten organischen mehrwertigen Jodoxyde sind die carbocyclischen Aryljodoxyde. Von diesen bevorzugt man die Aryljodosoverbindungen, z. B. Jodosobenzol und Phenyl]odosoacetat, mit denen sich besonders gute Ergebnisse erzielen lassen. Die Jodoxyverbindungen sind größtenteils in organischen Lösungsmitteln sehr unlöslich und gewährleisten daher gewöhnlich nicht so zufriedenstellende Ergebnisse hinsichtlich Reaktionsgeschwindigkeit und bzw. oder Ausbeute an i7-Oxy-2O-ketoprodukten, wie die entsprechenden Jodosoverbindungen.

Die bevorzugten Aryljodosoverbindungen lassen sich gewöhnlich durch Reaktion irgendeines Aryljoddichlorids mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, herstellen. Die Aryljodososäuresalze lassen sich durch Umsetzung eines Aryljodids mit der ausgewählten organischen Persäure herstellen. Die Jodoxyverbindüngen werden durch Sieden der entsprechenden Jodosoverbindungen in Wasser oder durch Oxydation eines Aryljodids mit z. B. Caroscher Säure hergestellt. Die Jodylhydroxyde lassen sich durch i,5stündige Reaktion einer Aryljodoxyverbindung mit 2 Moläquivalenten Natriumhydroxyd in einer einnormalen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd bei o° herstellen. S. Masson, Journ. Chem. Soc, Bd. 1935, S. 1669fr. Die Salze der Aryljodyloxyverbindungen werden durch Ausfällen des Aryljodylhydroxyds als Carbonat und Reaktion des Carbonats mit der ausgewählten Säure hergestellt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangssteroid vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie tertiärem Butylalkohol, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran gelöst und mit dem Osmiumtetroxyd und dem· organischen mehrwertigen Jodoxyd vermischt. Der Zusatz von Osmiumtetroxyd kann vor oder nach der Zugabe des organischen mehrwertigen Jodoxyds erfolgen. Vorzugsweise setzt man das Osmiumtetroxyd und das organische mehrwertige Jodoxyd in Lösungen mit dem gleichen Lösungsmittel zu, welches als Mittel für die Umsetzung verwendet wird.

Die für die Umsetzung verwendete Menge Osmiumtetroxyd kann weitgehend schwanken, z. B. zwischen 0,2 Moläquivalenten und 0,001 Moläquivalenten. Vorzugsweise verwendet man jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquivalente. Bei Verwendung von etwa 0,001 bis 0,05 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd ist es möglich, hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes zu erzielen und das restliche Osmiumtetroxyd mit Leichtigkeit zu entfernen; z. B. durch Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem Fällmittel für Osmiumtetroxyd, wie Natriumsulfit, ohne längeres Erhitzen oder Mischen. Auf diese Weise erzielt man ohne wesentliche Abspaltung vorhandener Acyloxygruppen eine hohe Ausbeute des Produktes mit verbesserter Farbe und Zusammensetzung.

Die zur Herstellung eines i7-Oxy-2O-ketopregnans theoretisch benötigte Menge des organischen mehrwertigen Jodoxyds beträgt je Mol des während der Reaktion hergestellten Osmiumsäureesters 2 Oxydationsäquivalente. Es wurde jedoch gefunden, daß beim· erfindungsgemäßen Verfahren zur Erzielung einer vollkommenen Umsetzung zuweilen etwas mehr als die theoretische Menge des organischen mehrwertigen Jodoxyds erforderlich ist. Zur Erzielung bester Ergebnisse beim erfindungsgemäßen Verfahren ist daher gewöhnlich die Verwendung eines Überschusses des organischen mehrwertigen Jodoxyds über die theoretische iod Menge erforderlich. So erhält man z. B. beste Ergebnisse gewöhnlich bei Verwendung von zwischen etwa 2,2 und etwa 2,75 Oxydationsäquivalenten des organischen mehrwertigen Jodoxyds, bezogen auf das Ausgangssteroid. Bei Verwendung geringer Mengen Jodoxyd wird die Ausbeute gewöhnlich durch unvollkommene Reaktion beeinträchtigt. Mengen von mehr als etwa 2,75 Moläquivalenten lassen sich in vielen Fällen ohne Beeinträchtigung der Ausbeute verwenden; gewöhnlich sind höhere Mengen jedoch unerwünscht, insbesondere bei der Oxydation eines in 4,17 (20)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2i-acyloxypregnans bei dem die in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketogruppierung unversehrt bleiben soll. Bei derartigen Steroiden wurde beobachtet, daß große Überschüsse Jodoxyd manchmal dazu neigen, den Ring A zu zersetzen, wenn die überschüssige Menge nicht von ihrer Umsetzung zerstört wird, so daß eine sekundäre Reaktion eintritt, welche die Gesamtausbeute des gewünschten in 4-Stellung ungesättigten 3, 20-Diketo-I7a-oxy-2i-acyloxypregnans beeinträchtigt.

Falls erwünscht, kann man das Jodoyxd dem Gemisch aus dem Steroid und dem Osmiumtetroxyd langsam zusetzen, z. B. innerhalb einer Zeit von mehreren Minuten bis mehreren Stunden. In den meisten Fällen jedoch läßt sich das Jodoxyd zu Beginn der Reaktion

ohne nachteilige Wirkung auf die Ausbeute des erwünschten Produktes auf einmal zusetzen. Der Verlauf der Oxydationsreaktion läßt sich durch Titrieren aliquoter Proben hinsichtlich restlichem Jodoxyd leicht bestimmen.

Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 15 und etwa 30°, es lassen sich jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwenden, z.B. zwischen etwa —10 und etwa + 70⁰; zweckmäßig arbeitet man xo gewöhnlich bei Raumtemperatur. Optimale Ausbeuten des gewünschten Produktes erhält man gewöhnlich auch bei Raumtemperatur. Wird jedoch bei der Reaktion eine besonders kleine Menge Osmiumtetroxyd verwendet, z. B. unterhalb etwa 0,002 Moläquivalente, bezogen auf das Ausgangssteroid, so kann eine Reaktionstemperatur von etwas über Raumtemperatur, z. B. 45°, erwünscht sein.

An Stelle der vorstehend genannten Lösungsmittel läßt sich auch jedes andere inerte Lösungsmittel verwenden, welches die Reaktionsteilnehmer löst. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, tertiärer Butylalkohol, tertiärer Amylalkohol, Äthanol und Methanol. Vorzugsweise soll das Lösungsmittel niedrig genug sieden, dass mit es sich durch Destillation unter herabgesetztem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur entfernen läßt.

Der Zusatz von verhältnismäßig kleinen Mengen Wasser auf Volumenbasis zum Reaktionsgemisch setzt die Ausbeute an i7<z-Oxy-2O-ketopregnan größtenteils nicht wesentlich herab; theoretisch sollte jedoch die Erzeugung des 17-20-Glykol-Nebenproduktes im Reaktionsgemisch in direktem Verhältnis zu dem anwesenden Wasser stehen. Die bei den meisten Reaktionen vorhandene Feuchtigkeit — falls die Reaktion nicht . unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird — reicht aus, um bedeutende Mengen des stärker polaren Nebenproduktes zu erzeugen, d. h. etwa 15 bis 35 °/„. Diese Ausbeute scheint jedoch durch den Zusatz von mehr Wasser zur Reaktion nicht wesentlich beeinflußt zu werden.

Ein weiteres Nebenprodukt der ernndungsgemäßen Oxydationsreaktionen sind die 17-Ketosteroide. Diese Steroide erweisen sich jedoch als das Umsetzungsprodukt des 17, 20-Glykolnebenproduktes mit dem als Oxydationsmittel verwendeten Jodoxyd. Die Ausbeute an Nebenprodukt wird daher als Ausbeute an »stärker polarem Produkt« bezeichnet und stellt die vereinigte Ausbeute an Glykol und 17-Ketosteroiden dar, da die 17-Ketosteroide offensichtlich das Oxydationsprodukt eines Teils des während der Reaktion erzeugten Glykols sind.

Bei Verwendung eines Aryljodosoacylats, zumindest eines Aryljodosoacetats, als Oxydationsmittel, scheint Wasser jedoch zur Erzielung befriedigender Ergebnisse notwendig zu sein. Bei einer Reaktion, bei der kein Wasser zugesetzt wurde, hatte sich die Reaktion innerhalb 48 Stunden noch nicht zur Hälfte vollzogen. Es wurde gefunden, daß in diesem Fall der Zusatz von mindestens 1 Moläquivalent Wasser, bezogen auf das Aryljodosoacylat, vorteilhaft war, da die Reaktion nach Zusatz von Wasser mit normaler Geschwindigkeit. vor sich ging.

Die Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind in 17 (20)-Stellung ungesättigte Pregnane mit einem 20-ständigen Wasserstoffatom und einem2i-ständigenKohlenstoffatom,wiei7-Äthyliden-, Propyliden-, Alkyliden-, /J-Bromäthyliden-, ß-Alkoxyäthyliden-.z.B.^-Methoxyäthyliden-j/S-Oxyäthyliden-, /S-Acyloxyäthylideii-, z. B. /S-Acetoxyäthyliden-, /S-Chloräthyliden-, Carboalkoxymethyliden-, z. B. Carbomethoxymethylidenverbindungen der Pregnanreihe. Vorzugsweise sind sowohl der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenrest als auch der Acylrest frei von Substituenten oder Gruppen, welche unter den Verfahrensbedingungen von Osmiumtetroxyd angegriffen werden. Vorzugsweise sollte das Ausgangssteroid entweder gesättigt sein oder nur eine an eine 3-ständige Ketogruppe gebundene ungesättigte Gruppe in 4 (5)-Stellung enthalten. In ähnlicher Weise ist es von Vorteil, wenn die bevorzugten Ausgangssteroide nur gesättigte Acylgruppen enthalten, denn Doppelbindungen im Kern oder im Acylrest werden zuweilen ebenfalls von Osmiumtetroxyd und dem organischen mehrwertigen Jodoxyd angegriffen. Außerdem kann der Kern des Ausgangssteroids vorzugsweise eine Oxy-, Keto-, Acyloxy-, Äther-, z. B. Methoxy-, oder Octyloxy-, Benzoyloxy-, Halogen-oder Oxidogruppe oder-gruppen in z. B. 3-, 6-, 9-, 11- oder 12-SteÜung des Kerns aufweisen, und von den an Kohlenstoffatomen 10 und 13 gebundenen Methylgruppen können eine oder auch beide anwesend sein oder nicht.

Von den für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbaren Ausgangssteroiden bevorzugt man die in 17 (20)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroide der Pregnanreihe, die der folgenden allgemeinen Formel

St SCH ^CH₂- 0 — Aq

(I)

entsprechen, in der Ac clen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer niedermolekularen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere den der Essigsäure, und in der St einen Cyclopentanpolyhydrophenanthrenrest bedeutet, welcher durch eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 17 an die vorstehend genannte Seitenkette gebunden ist. Unter diesen Ausgangssteroiden der Pregnanreihe werden ,folgende ganz besonders bevorzugt: die in 3-Stellung oxydierten in I7(2o)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroide der Pregnanreihe, wie i7(2o)-Pregnen-3a oder 3/?-2i-diol-2i-acetat, i7(2o)-Pregnen-3a (oder ß)-2i-diol-3, 21-diacetat, i7(2o)-Pregnen-3a (oder ß), ii/S, 2i-triol-2i-acetat, 17(20)-Pregnen^i-ol-s-on-21-acetat, i7(2o)-Pregnen-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat, 4,17 (20) - Pregnadien -ττβ,ζτ- diol - 3 - on - 21 - acetat, 4,17(20)-Pregnadien-11 α, 2i-diol-3-on-21 -acetat, 4, i7(2o)-Pregnadien-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat, 4, 9 (11), i7(2o)-Pregnatrien-2i-ol-3-on-2i-acetat und andere 21-Acylate der vorstehend genannten Verbindungen, deren 21-ständige Acyloxygruppe z. B. eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Dimethylacetoxy-, Trimethylacetoxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-, /S-Cyclopentylpropionyloxy-, Diäthylacetoxy-, Benzoxy-, Phenylacetoxy-, Phenylpropionyloxy-, Succinoyloxy- oder Phthaloxyloxygruppe ist. Von besonderem Interesse sind die

Ausgangssteroide, die der folgenden Formel entsprechen:

CH₂ — O — Ac

R—i

(Π)

in welcher Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niedermolekularen aliphatischen Säure, insbesondere Essigsäure, und R ein Wasserstoff atom, eine a- oder jS-ständige Hydroxylgruppe oder Ketonsauerstoff (= O) bedeutet; denn

ao diese Steroide lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht in die physiologisch wirksamen Nebennierenrindenhormone Cortison (Kendalls Verbindung E) und Hydrocortison (Kendalls Verbindung F) umwandeln. Ebenso bevorzugt man die in i-Stellung ungesättigten Analoga der durch Formel (II) dargestellten Verbindungen, in welchen R eine /?-ständige Oxygruppe oder eine Ketogruppe bedeutet. Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in das in i-Stellung ungesättigte Hydrocortison bzw. das entsprechende Cortison umwandeln. So erhält man z. B. durch Umsetzung von 4,17(20)-Pregnadien-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat mit Osmiumtetroxyd und einem organischen mehrwertigen Jodoxyd nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Cortisonacetat. Nach dem gleichen Verfahren läßt sich 4, i7(2o)-Pregnadien-ii/S, 2i-diol-3-on-2i-acetat in 4-Pregnen-u/?, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat (Hydrocortisonacetat) umwandeln. 4,I7(2o)-Pregnadieniia, 2i-diol-3-on-2i-acetat läßt sich auf ähnliche Weise in 4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acetat umwandeln, das sich mit Chromsäure leicht zu Cortisonacetat oxydieren läßt (vgl. USA.-Patentschrift 2 602 769), und 4, i7(2o)-Pregnadien-2i-ol-3-on-2i-acetat läßt sich auf ähnliche Weise in das physiologisch wirksame 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 20-dion-21-acetat umwandeln. Viele physiologisch wirksame Steroide tragen eine I7a-Oxy-2O-Ketogfuppierung; das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht daher die Umwandlung von in I7(2o)-Stellung ungesättigten Steroiden in Steroide, welche mindestens einen Teil der zur Erzeugung eines physiologisch wirksamen Steroids erforderlichen Struktur besitzen. Da für die Einführung einer in 4-Stellung ungesättigten 3-Ketogruppierung und die Einführung eines ii-ständigen Sauerstoffatoms in den Steroidkern und für die Entfernung inaktivierender Gruppen aus dem Kern viele Syntheseverfahren bekannt sind, können auch andere Steroide als die durch Formel (II) dargestellten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht in physiologisch wirksame Steroide umgewandelt werden. Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten, in 17 (20)-Stellung ungesättigten 21-Acyloxysteroide lassen sich auf verschiedene Art und Weise herstellen. So erhält man z. B. durch Anwendung der Dimrothreaktion (Dimroth, Berichte der Dtsch. Chem. Ges., Bd. 71B, 1938, S. 1334) auf i7/?-Oxy-2O-pregnene 21-Oxy-, 21-Acetoxy- oder 2i-Brom-i7(2o)-pregnene, welche sich nach bekannten Verfahren in andere 21-Acyloxysteroide umwandeln lassen (vgl. britische Patentschrift 213 630, Berichte der Dtsch. Chem. Ges., Bd. 71B, 1938, S. 1313, 1362; USA.-Patentschriften 2267258; 2305727; britische Patentschrift 467790; Miescher und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, Bd. 22, 1939, S. 120, 894; Ruzicka und Müller, daselbst, S. 416, 755).

Da es gewöhnlich vorteilhaft ist, das Osmium von dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukt abzutrennen, behandelt man das Reaktionsgemisch gewöhnlich mit einem Mittel, wie Natriumsulfit oder Schwefelwasserstoff, welches das Osmium als freies Osmium oder als ein unlösliches Salz des zugesetzten Anions ausfällt. Hierzu war es bisher üblich, das Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumsulfit bei erhöhten Temperaturen, z. B. der Rückflußtemperatur des Gemisches, zu erhitzen. Unter diesen Bedingungen wird eine Acetoxygruppe im Reaktionsprodukt mindestens teilweise hydrolysiert, und zur Erzeugung eines vollkommen acetylierten Reaktionsproduktes wird eine erneute Acetylierung erforderlich.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird daher das Reaktionsprodukt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder niedriger Temperatur zur Entfernung des Osmiums aus dem Reaktionsgemisch mit wäßrigem Natriumsulfit behandelt. Unter diesen Bedingungen bleiben eine Acetoxy- oder eine andere leicht hydrolysierbare Estergruppe im Molekül unversehrt, und die bei Durchführung des bisher üblichen Verfahrens erforderliche erneute Veresterungsstufe wird nicht benötigt. Dabei erzielt man eine erhöhte Ausbeute des gewünschten Steroids. -

Verwendet man eine niedrige Osmiumtetroxydkonzentration im Reaktionsgemisch, z. B. weniger als etwa 0,05 und zuweilen sogar nur 0,001 Moläquivalente, bezogen auf das Ausgangssteroid, so wird bei Beendigung der Reaktion eine unbedeutende Menge des Reaktionsproduktes als Osmiumsäureester gebunden. Ist also die Anwesenheit von Osmium im Reaktionsgemisch nicht unerwünscht, so kann bei Verwendung der bevorzugten niedrigen Osmiumtetroxydkonzentrationen im Reaktionsgemisch die Hydrolysestufe wegfallen, so daß die Reaktion weiter vereinfacht wird. Die bei der Durchführung der bisher üblichen Verfahren erzielte außerordentlich langsame Reaktion gestattet nicht die Verwendung derartig niedriger Konzentrationen von Osmiumtetroxyd. Da Osmiumtetroxyd uns beschränkt zugänglich und Osmium außerdem giftig und gefährlich ist, erleichtert die Verwendung sehr niedriger Konzentrationen die Durchführung des Verfahrens in großem Maßstab.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1
Oxydation mit Phenyljodosoacetat

Eine Lösung aus 1,116 g (3 Millimol) 4,i7(2o)-Pregnadien-ii/3, 2i-diol-3-on-2i-acetat in 60 ecm tertiärem

Butylalkohol und i,5 ecm Pyridin wurde bei 25⁰ mit 5 ecm tertiärem Butylalkohol versetzt, welcher 11,1 ecm (0,044 Millimol) Osmiumtetroxyd und 0,2 ecm (0,11 Millimol) Wasser enthielt. Danach setzte man der Lösung 2,4 g (7,5 Millimol) Phenyl]odosoacetat zu, welches sich innerhalb 20 Minuten vollständig löste. Nach etwa 1,25 Stunden bei 25° war eine Hälfte des Phenyljodosoacetats in der Reaktion verbraucht, wie sich durch Titrieren von aliquoten Proben von je 5 ecm mit Natriumthiosulfat ermitteln läßt, so daß man für die Erzielung einer im wesentlichen vollzogenen Reaktion mit einer Reaktionszeit von etwa 3 bis 4 Stunden rechnen mußte. Nach vollzogener Reaktion setzte man dem Reaktionsgemisch 20 ecm Wasser zu und destillierte das Ganze bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ecm. Dem Rückstand wurden weitere 20 ecm Wasser zugesetzt; das Gemisch wurde mit Äthylenchlorid gründlich extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und über 80 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung »FlorisüV) chromatographiert, welches man mit Äthylenchlorid entwickelte, das ständig zunehmende Mengen Aceton enthielt. Die erhaltenen 2 Liter Äthylenchlorideluate, welche 3 bzw. 4% Aceton enthielten, hatten 82,7 mg (7,1%) des Ausgangssteroids und 91mg (10%) ii/?-0xy-4-androsten-3,17-dion ausgewaschen. 3 Liter (Äthylenchlorid-j-7 % Aceton) wuschen 822 mg (67,7%) + 4-Pregnen-ii/J, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat aus. ι Liter (Äthylenchlorid + 20 % Aceton) wusch 171mg (14% als 4-Pregnen-n/?, 17a, 20, 21-tetrol-3-on-2i-acetat berechnet) des stärker polaren Steroids aus.

Beispiele 2 bis 10 Oxydation mit Phenyljodosoacetat

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führte man neun Reaktionen mit Abweichungen in den Reaktionsteilnehmern durch. In den Beispielen 2 bis 4 ermittelte man die Wirkung von Wasser; in den Beispielen 5 bis 8 die Wirkung von Pyridin und in den Beispielen 9 und 10 die Wirkung derÖsmiumkonzentrationen. Im allgemeinen wurde die Ausbeute an Hydrocortisonacetat durch Verwendung verschiedener Mengen dieser Reaktionsteilnehmer nicht wesentlich beeinflußt. Bei Verwendung großer Mengen Pyridin stieg die Ausbeute an Hydrocortisonacetat etwas, während die Aus beute an Nebenprodukten leicht sank; bei Verwendung niedriger Konzentrationen Osmiumtetroxyd dagegen oder in Abwesenheit von Wasser erhöhte sich die zur Vollendung der Reaktion erforderliche Reaktionszeit beträchtlich. Die bei diesen Beispielen verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer und erzielten Ausbeuten an Reaktionsprodukten sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

Bei spiel	Pyridin Volumprozent	Wasser Volumprozent	OsO4 in Gewichtsprozent (bezogen auf Steroid)	Reaktions- Halbzeit Stunden	Ausgangs- steroid	Ausbeut 17-Keton	e in % Hydro cortison acetat	-	11,8 15.5 16,5	10,1 20,0 10,0	67,7 55.0 59.0	63,0 60,0 58,3	Stärker polares Steroid
2	2,2	1.5	1,0	o,5	8,6	7.2	65,0	Ausbeute nicht bestimmt	12,5
3	2,2	o,75	1,0	1,0	54°/o Hydrocortisonacetat durch Kristallisation	8,0 10,5 11,0	direkte
4 5 6	2,2 keine 0,72	COOO OO 6" 0" 0	1,0 1,0 1,0	1,25 3,0 0,8	7.1 7,9 8,0	14,0 16,0 12,5
7	2,2	0,75	1,0	1,0
8 9 10*	7,2 0,88 0,88	0,8' o,5 o,5	1,0 0,2 0,1	1,8 5,25 4,o	9.5 9.1 9.7

*) Die Reaktionstemperatur in Beispiel 1 betrug 45⁰

Beispiel 11 Oxydation mit Phenyljodosoacetat

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 3 Millimol 4,I7(2o)-Pregnadien-Ii/?, 21-diol-3-on-2i-acetat durch Umsetzung mit 0,054 Millimol Osmiumtetroxyd und 6 Millimol Phenyljodosoacetat bei Raumtemperatur in 30 ecm Essigsäure oxydiert, welche 6 ecm Wasser enthielt. Die Ausbeute betrug 48% Hydrocortisonacetat sowie kleinere Mengen der im Beispiel 1 beschriebenen Nebenprodukte.

115 Beispiel 12

Oxydation mit Jodosobenzol

Einem Gemisch aus 1 g (2,66 Millimol) 4,17(20)-Pregnadien-ii/S, 2i-diol-3-on-2i-acetat und 1,5 ecm Pyridin in 50 ecm tertiärem Butylalkohol wurde mit 50 mg (0,2 Millimol) Osmiumtetroxyd und anschließend mit i,2 g (5,5 Millimol) Jodosobenzol versetzt. Das Jodosobenzol löste sich langsam. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt; danach setzte man 20 ecm einer o,5°/₀igen wäßrigen Natriumsulfitlösung zu, engte das

Gemisch durch Destillation bei vermindertem Druck auf 25 ecm, setzte Wasser hinzu und destillierte das Gemisch erneut bei vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 25 ecm ein. Der Rückstand wurde 3 Stunden kühlgesteUt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 895 mg eines Produktes, welches zu 74% aus Hydrocortisonacetat bestand. Die Ausbeute an Hydrocortisonacetat, bezogen auf das Ausgangssteroid, betrug 6i°/₀ der theoretischen Ausbeute. Die als Nebenprodukte gebildeten Steroide wurden auch in ldeineren Mengen hergestellt.

Bei Durchführung der Reaktion unter gleichen Bedingungen in Eisessig erhielt man eine 42°/_oige Ausbeute an Hydrocortisonacetat.

Beispiel 13

Oxydation mit Jodoxybenzol Eine Lösung aus 1 g (2,9 Millimol) 4,I7(2o)-Pregnadien-ii/?, 2i-diol-3-on-2i-acetat in 25 ecm Essigsäure, welche 5 ecm Wasser enthielt, wurde mit 20 mg (0,08 Millimol) Osmiumtetroxyd und 730 mg (3,1 Millimol) Jodoxybenzol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das anfangs unlösliche Jodoxybenzol löste sich während dieser Zeit langsam auf. Das Gemisch wurde in wäßriges Natriumsulfat gegossen und das erhaltene Gemisch gründlich mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit kaltem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Bei Verdampfung des trockenen Extraktes blieb ein Rückstand zurück, welcher 50% des Ausgangsmaterials, 20% Hydrocortisonacetat und 25% 4-Pregnen-iijf?, 17a, 20, 2i-tetrol,-3-on-2i-aeetat enthielt.

Beispiel 14 Oxydation mit Jodosobenzol

Nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird 4, i7(2o)-Pregnadien-2i-ol-3, iirdion-21-acetat mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in 4.0 Gegenwart von 2 Moläquivalenten Jodosobenzol, bezogen auf das Ausgangssteroid, unter Bildung von 4-Pregnen-i7a, 2i-diol-3,11, 2o-trion-2i-acetat (Cor-. tisonacetat) oxydiert.

Beispiel 15 Oxydation mit Phenyl] odosoacetat

Nach dem im Beispiel I beschriebenen Verfahren wird 4, i7(2o)-Pregnadien-2i-ol-3-on-2i-acetat mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in Gegenwart von 2 Moläquivalenten Phenyl] odosoacetat, bezogen auf das Ausgangssteroid, unter Bildung von 4-Pregnen-i7<z, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat (Reichsteins Verbindung S-acetat) oxydiert. 55

Beispiel 16

Oxydation mit Jodoxybenzol

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wird 4, i7(2o)-Pregnadien-iia, 2i-diol-3-on-2i-acetat mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd in Gegenwart 1 Moläquivalents Jodobenzol, bezogen auf das Ausgangssteroid, unter Bildung von 4-Pregnen-α, 17 α, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetat (ii-Epihydrocortisonacetat) oxydiert.

In ähnlicher Weise lassen sich 1,4,I7(2o)-Pregnatrien-ii/?, 2i-diol~3-on-2i-acetat und i; 4,17(20)-Pregnatrien-2i-ol-3, ii-dion-21-acetat in 1,4-Pregnadien-ii/3,17a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat bzw. i, 4-Pregnadien-i7a, 2i-diol-3,11, 2o-triom-2i-acetat umwandeln.

Nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren kann man auf ähnliche Weise die 9-Fluor- und 9-Chloranlage der vorstehend beschriebenen Ausgangsverbindungen in die entsprechenden 9-Chlor- und 9-Fluor-i7a-Oxy-2o-keto-steroide umwandeln.

Ebenso lassen sich bei den in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Oxydationen als Katalysator zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit an Stelle von Pyridin Aminoxyde, d. h. Aminoxyde von So N-heterocyclischen aromatischen Aminen, Alkyiaminen, carbocyclischen aromatischen Alkylaminen und Äthanolaminen verwenden, wie Pyridinoxyd, Picolinoxyd, Collidinoxyd, Trimethylaminoxyd, Triäthylaminoxyd, N-Methylmorpholinoxyd, Morpholinäthanoloxyd, Triäthanolaminoxyd, Dimethylaminoäthanoloxyd und insbesondere N-Methylmorpholinoxyd.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von I7a-Oxy-20-ketopregnanen durch Umsetzung eines in I7(2o)-Stellung ungesättigten Pregnans, das am 20-ständigen Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom trägt und ein 21-ständiges Kohlenstoffatom enthält, mit Osmiumtetroxyd und einem zusätzlichen Oxydationsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches mehrwertiges Jodoxyd als zusätzliches Oxydationsmittel verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in I7(2o)-Stellung ungesättigtes Steroid der Pregnanreihe der folgenden Strukturformel besitzt:

CH,

CH

0—Ac

O =

in welcher R Wasserstoff, eine α- oder /?-ständige Hydroxyl- oder eine Ketogruppe und Ac den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet, als Ausgangsverbindung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches mehrwertiges Jodoxyd eine Aryljodosoverbindung, das Salz einer Aryljodosoverbindung mit einer Säure oder eine Aryljodoxyverbindung verwendet.

© 609 620/487 9.56 (609 83S 3. 57)