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| Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-17a», 21-diol-3,11,
20-trion |
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von q.-Pregnen-17a,
2i-diol-3, ii, 2o-trion (Cortison) durch selektive Oxydation von Das erfinduneseemäBe
Verfahren kann durch folgende Strukturformeln dargestellt werden:
| 4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion (Verbin- |
| dunz Epi-F) |
Die Herstellung der Ausgangsverbindung, des 4-Pregnen-i i a, 17
a, 2 i-triol-3, 2o=dions, ist in. der USA-Patentschrift
2602769 beschrieben.
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Bisher war man der Auffassung, . daß die Oxydation von 4-Pregnen-iia,
17a, 2i-triol-3, 2o-dion entweder den Abbau der 17ständigen Seitenkette bewirkt,
wie von R e i c h s t e i n in Helv. Chim. Acta, Bd. ig, 1936, SS.:29, beschrieben
wird, oder vor allem die Oxydation der eiständigen Oxygruppe zur Folge hat. Es wurde
nun überraschenderweise gefunden, daß man 4-Pregnen-i ia, 17a, 2i-triol-3;'2o-dion
vorteilhaft unter entweder wäßrigen oder wasserfreien Bedingungen in einem heterogenen
oder besser in einem homogenen Reaktionsgemisch mit Chromsäure selektiv zu 4-Pregnen-i7a,
21-diol-3, ii, 2o-trion oxydieren kann. Die Chromsäureoxydation einer 7- und eiständigen
sowie einer 3-, 11- und 2oständigen Steroidhydroxylgruppe ohne die Gegenwart einer
in der Seitenkette befindlichen, oxydativ leicht angreifbaren primären Hydroxylgruppe
ist bereits bekannt; ebenso die Chromsäureoxydation einer eiständigen Hydroxylgruppe
unter Erhaltung der 17a-ständigen Hydroxylgruppe und Schutz der eiständigen Hydroxylgruppe
durch Acylierung. Da die selektive Acylierung der eiständigen Hydroxylgruppe jedoch
schwierig durchzuführen und ein Ausbeuteverlust hierbei unvermeidlich ist, erzielt
man durch Anwendung der erfindungsgemäßen selektiven Oxydation und nachfolgende
Veresterung der eiständigen Hydroxylgruppe wesentliche bessere Ergebnisse an i i-Keto-2
i-acyloxysteroid als bei dem bekannten Verfahren, nach dem vor der Oxydation der
i e ständigen Hydroxylgruppe die eiständige Hydroxylgruppe acyliert wird. Die selektive
Oxydation wird mit Chromsäure durchgeführt, die man im Verhältnis bis zu 4 oder
etwa i bis 4 chemischen Äquivalenten je Mol des Ausgangssteroids verwendet, z. B.
etwa 2 Mol Chromsäure je 3 Mol des Ausgangssteroids. Übermäßige Chromsäuren sollten
vermieden werden, da sie unerwünschte Oxydation an anderen, Stellen im Molekül zur
Folge haben.
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Bei der Durchführung der Oxydation in einem heterogenen System ist
es zweckmäßig, das 4-Pregnen-iia, r7a, 2i-triol-3, 2o-dion in einem organischen
Lösungsmittel zu lösen, welches mit den Reaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten
im wesentlichen nicht reagiert und sich im wesentlichen nicht mit Wasser mischen
läßt. Es können vorteilhaft Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, n-Hexan, Tetrachlorkohlenstoff
und Chlorbenzol verwendet werden, wobei man das letzgenannte. bevorzugt. Das Oxydationsmittel
wird durch Lösen eines Alkalimetallbichromats in Wasser hergestellt; hierbei wird
hydratisiertes Natriumbichromat (Na2 Cr2 07 - 2 H2 O) bevorzugt, obwohl auch
andere Bichromate oder auch Chromate verwendet werden können. Der erhaltenen wäßrigen
Alkalimetallbichromatlösung setzt man eine Säure zu, z. B. eine Mineralsäure, wie
Schwefelsäure, oder eine Sulfonsäure, wie Paratoluolsulfonsäure. Die Säure hat lediglich
die Aufgabe, Wasserstoffionen zu lietern und Chromsäure in Freiheit zu setzen, und
es können daher Säuren, wie Schwefel-oder Phosphorsäure, verwendet werden. Die Lösung
des Ausgangssteroids in dem organischen Lösungsmittel wird danach zu dem, durch
Reaktion der Alkalimetallbichromatlösung mit der Säure hergestellten wäßrigen Oxydationsmittel
gegeben, und zwar geschieht dies bei einer Temperatur unterhalb etwa + 30°, wobei
ein Temperaturbereich von etwa -3o bis etwa -f- 3o° vollkommen zufriedenstellend
ist und ein Temperaturbereich von etwa -io bis -I- io° bevorzugt wird. Die Reihenfolge,
in der die Reaktionsteilnehmer gemischt werden, ist nicht kritisch, und im allgemeinen
werden die Lösungen gemischt, indem man bei den angegebenen Temperaturen kleine
Teile der einen Lösung der anderen Lösung z. B. unter fortgesetztem Rühren zusetzt.
Die gesamte Mischung wird gewöhnlich zusätzlich noch etwa 1/2 bis etwa 5 Stunden
gerührt; während dieser Zeit vollzieht sich die Oxydation der eiständigen Oxygruppe
.zur Ketogruppe. Nach beendigter Oxydation, gewöhnlich nach etwa 1/2 bis 8 Stunden,
vorzugsweise nach etwa 2 Stunden, wird die organische Schicht nach üblichen Trennverfahren
von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Danach kann man die wäßrige Schicht nacheinander
mit mehreren Teilen Benzol oder einem anderen organischen Lösungsmittel extrahieren,
das sich im wesentlichen mit Wasser nicht mischen läßt und in dem Verfahrensprodukt
löslich ist. Die organischen Extrakte werden abgetrennt und mit der ersten organischen
Schicht vereinigt; danach werden die vereinigten organischen Lösungen nacheinander
mit mehreren Teilen Wasser und Natriumbicarbonat oder anderen, schwach basischen
Lösungen zur Entfernung von jeglichen sauren Verbindungen gewaschen. Anschließend
kann das oxydierte Produkt nach üblichen Verfahren, z. B. durch Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen, unter Gewinnung des gewünschten Cortisons
erhalten werden.
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Bei Durchführung der Oxydation in einem homogenen System ist es zweckmäßig,
das 4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion in einem organischen Lösungsmittel zu
lösen, welches mit den Reaktionsteilnehmern im wesentlichen nicht reagiert und sich
im wesentlichen nicht mit Wasser mischen lä,ßt. Niedrigmolekulare aliphatische Säuren,
wie Propionsäure und Essigsäure, können vorteilhaft verwendet werden, wobei letztere
bevorzugt wird. Das Oxydationsmittel aus Chromsäure, die als solche verwendet oder
während der Reaktion gebildet wird, kann man herstellen, indem man Chromtrioxyd
in Essigsäure oder Essigsäure und Wasser löst. Die Lösung des Ausgangssteroids wird
sodann mit dem Oxydationsmittel bei einer Temperatur von etwa o bis etwa 30° gemischt.
Nach beendigter Reaktion, gewöhnlich nach einigen Sekunden bis mehreren Stunden,
vorzugsweise nach i bis 15 Minuten, wird das entstandene Cortison nach üblichen
Verfahren extrahiert.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
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Beispiel i Cortison (2 Äquivalente Chromsäure je i Mol Steroid) Eine
im Eisbad gekühlte Lösung aus ioi,i mg 4-P.regnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion
in 4 ccm Eisessig wurde mit einer gekühlten Lösung aus 2o mg Chromsäureanhydrid
(Cr 03) in 8 ccm Eisessig gemischt und 2 Minuten unter Kühlung im Eisbad gerührt.
Danach wurde das Reaktionsgemisch in 5o ccm Wasser gegossen, viermal mit j e 2o
ccm Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte zweimal
mit je 5occm Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Methylenchloridlösung
durch Filtrieren über wasserfreiem Natriumsulfat wurde sie unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft und ergab 72 mg Kristalle, die zu- q.5,5 % aus Cortison
bestanden.
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Beispiel'2 Cortison (i Äquivalent Chromsäure je i Mol Steroid) Zu
einer Lösung aus 99,9m9 4-Pregnen-i ia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion in 3 ccm Eisessig
wurde auf einmal eine Lösung aus 1o mg (55% der Theorie für einen aktiven: Sauerstoff)
Chromsäureanhydrid (Cr 03) in etwa 5 ccm Eisessig gegeben. Unmittelbar darauf wurde
die Mischung in ein Eisbad gegeben und 9o Sekunden heftig gerührt. Danach goß man
sie in 5o ccm Wasser, extrahierte sie viermal mit je 2o ccm Methylenchlorid und
wusch die vereinigten organischen Extrakte zwei= mal mit je 5o ccm Natriumbicarbonatlösung.
Nach dem Trocknen durch Filtrieren über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Methylenchloridlösung
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab eine Ausbeute von 24'0%Cortison.
Beispiel 3 Cortison (i Äquivalfnt Chromsäure je i Mol Steroid) Eine Lösung aus i
i mg (55 % der Theorie für einen aktiven Sauerstoff) Chrameäureanhydrid in 2,5 ccm
einer Mischung aus 80% Essigsäure und 200/a Wasser wurde langsam, unter. heftigem
Rühren einer Lösung aus 1o'z,4mg 4-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 2o-dion in 3 ccm
Eisessig. zugesetzt. Das Oxydationsmittel wurde unmittelbar verbraucht, und der
Zusatz nahm weniger als 5 Minuten im Anspruch. Das Reaktionsgemisch wurde i -Minnte
länger gerührt, danach, wie oben beschrieben,. aufgearbeitet und ergab eine Ausbeute
von :28,5 "/o Cortison.