DE1065844B

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Publication number: DE1065844B
Application number: DENDAT1065844D
Authority: DE
Publication date: 1959-09-24

Description

DEUTSCHES

INTERNAT. EL. C 07 C

PATENTAMT

C13589 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 28. AUGUST 1956

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
DND AUSGABE DEB

AUS LEGE SCHRIFT: 24. SEPTEMBER 1959

Im Patent 1 007 327 wird unter anderem ein Verfahren zur Darstellung von 110-Oxy-12a-halogensteroiden beschrieben. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ll-Halogen-12-ketosteroide mit komplexen Hydriden von amphoteren Metallen behandelt, auf die erhaltenen Verbindungen alkalische Mittel einwirken läßt und die so gewonnenen 11,12/3-Epoxyde mit Halogenwasserstoffsäuren spaltet.

Gegenstand der Erfindung ist nun die Herstellung von Δ *-3,l l-20-Trioxo-12a-halogen-pregnenen und Δ *-3,20-Dioxo-1 l/?-oxy-12a-halogen-pregnenen, deren Halogenatom in 12-Stellung ein Fluor oder Chloratom darstellt, vorzugsweise solche der Formel

Verfahren zur Herstellung von Zl⁴-Halogenpregnenen

Hai

HO-

CO-CH_a

in welcher Hai Fluor oder Chlor bedeutet.

Diesen neuen Verbindungen kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaften zu; so besitzen sie therapeutisch verwertbare Wirkungen auf pathologische Gewebsfunktionen und können als Heilmittel bei entsprechenden Krankheiten Verwendung finden. Sie lassen sich jedoch auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen, insbesondere der 2loxigenierten Derivate verwenden, indem sie z. B. mit oxydierenden Enzymen von Ophiobolus herpotrichus behandelt werden.

Die genannten /I⁴-Halogenpregnene werden erhalten, wenn man 11,12-Epoxyde von im RingA gesättigten oder ungesättigten 3,20-Dioxopregnanen nach bekannten Methoden mit Fluor- oder Chlorwasserstoff säure behandelt und, sofern die erhaltenen Halogenhydrine keine 4(5)-ständige Doppelbindung enthalten, diese nach bekannten Methoden einführt und gegebenenfalls nach ebenfalls bekannten Methoden in den erhaltenen Halogenhydrinen die 11 ständige Oxygruppe zur Oxogruppe oxydiert und/oder in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung nach an sich bekannten Methoden einführt. Die Anlagerung von Halogenwasserstoff wird in einem wasserfreien oder wäßrigen Medium, z. B. in wäßrigem Dioxan, ausgeführt.

Die Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren des Patents 1007 327, z. B. ausgehend von lla-Brom-12-ketopregnanen, welche in 3- und 20-Stellung je eine veresterte Oxygruppe besitzen, erhalten werden, wobei die Überführung der 3- und 20ständigen Oxygruppen in Oxogruppen und die Einführung einer Doppelbindung in Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 2. September und 23. September 1955

Dr. Albert Wettstein und Dr. Julius Schmidlin, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

4(5)-Stellung nach bekannten Methoden vorgenommen wird.

as Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

0,995 Gewichtsteile 3a,20-Diacetoxy-lla-brom-12-ketopregnan (erhalten aus 3a,12a-Diacetoxy-20-keto-pregnan durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Überführung des erhaltenen Triols ins 3a,20-Diacetat, Oxydation mittels Chromsäure zum 3a,20-Diacetoxy-12-keto-pregnan und Bromierung des letzteren in 11-Stellung) werden in 12,5 Volumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 7,5 Volumteile einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4stündiger Reaktionsdauer gießt man das Reaktionsgemisch in 30 Volumteile eisgekühlte 0,5 η-Essigsäure und destilliert nach beendeter Wasserstoffentwicklung das Tetrahydro^ furan im Vakuum möglichst vollständig ab. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird nach 48stündigem Stehen fein zerdrückt, auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser gründlich gewaschen und über Calciumchlorid im Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3o,20-Diacetoxyllct-brom-12/3-oxy-pregnan {0,980 Gewichtsteile = 98% der Theorie) wird direkt weiterverarbeitet.

0,980 Gewichtsteile des obigen rohen 3a,20-Diacetoxylla-brom-12/S-oxy-pregnans werden in 75 Gewichtsteileil Methanol-gelöst und inStickstoff atmosphäre mit 25 Völum-

909629ß3«

teilen einer 2 molaren Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol vermischt. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur neutralisiert man das Reaktionsgemisch unter Rühren vorsichtig durch Zugabe von 25 Volumteilen 2 η-Salzsäure, nutscht das ausgefallene Rohprodukt nach Zusatz von IOVolumteilen Wasser ab, wascht es mit Wasser sorgfältig aus und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Die so erhaltenen 0,632 Gewichtsteile (96% der Theorie) rohes 3a,20-Dioxy-ll,12/3-oxidopregnan sind praktisch halogenfrei.

0,632 Gewichtsteile dieses rohen 3a,20-Dioxy-ll,12j8-oxido-pregnans übergießt man mit 125 Volumteilen Toluol und 20 Volumteilen Cyclohexanon, gibt nach dem AbdestiUieren von 25 Volumteilen Lösungsmittel 0,817 das Maximum der Färbung ist nach etwa 10 Minuten erreicht. Nach weiteren 20 Minuten ist die Färbung weniger intensiv und 60 Minuten später fast ganz verschwunden. Nach dieser Zeit ist fast alles Semicarbazid gelöst. Nach weiteren 40 Minuten wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft.

In eine Lösung des Rückstandes in 10 Volumteilen Eisessig und 4 Volumteilen Wasser gibt man 0,2 Volumteile einer 1,6 n-Brenztraubensäurelösung, spült das Reaktionsgefäß mit Kohlensäuregas und verschließt es dicht. Nach 17 Stunden wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbikarbonatlösung, 2° j Jtger Sodalösung und Wasser

Gewichtsteile Aluminiumisopropylat zu und kocht 15 gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft

2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß. Man setzt hierauf 50 Volumteile molare Seignettesalzlösung zu und destilliert die flüchtigen Anteile mit Wasserdampf ab. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsprodukt in Äther-Benzol-Gemisch (3:1) auf, wäscht mit molarer Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird an 25 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd nach der Durchlaufmethode chromatographiert. Aus den mit Hexan-Benzol-Gemischen (3 : 1), (1 :1) und (1 : 3) abgelösten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisieren aus Äther—Petroläther insgesamt 0,287 Gewichtsteile (46% der Theorie) 3,20-Diketo-11,12/3-oxido-pregnan vom F. = 149 bis 152°. [α}« = +102° ± 4° (έ = 1,109 in Chloroform).

IOg des vorstehend beschriebenen 3,20-Dioxo-l 1,12/3-oxido-pregnans löst man in 500 cm³ alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0° 10 g Fluorwasserstoff ein und läßt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das 3,20-Dioxo-l l/S-oxy-12a-fluor-pregnan vom F. = 186 bis 187°.

Wird an Stelle von Fluorwasserstoff Chlorwasserstoff verwendet, so gelangt man zum 3,20-Dioxo-l 1/S-oxy-12a-chlor-pregnan vom F. = 241 bis 244°.

Eine Lösung von 0,661 Gewichtsteilen 3,20-Diketo-11,12/3-oxido-pregnan in 35 Volumteilen peroxydfreiem Dioxan wird mit 5 Volumteilen 4 n-Bromwasserstoffsäure vermischt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man setzt hierauf vorsichtig 20 Volumteile Wasser zu, wobei das Umsetzungsprodukt in kristalliner Form ausfällt. Nach 30minütigem Stehen wird es abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und KaUumhydroxyd getrocknet. Durch UmkristalUsieren aus Methylenchlorid—Aceton erhält man insgesamt 0,685 Gewichtsteile {83 %derTheorie) 3,20-Diketo-l l/3-oxy-12a-brom-pregnan in farblosen Blättchen vom F. = 240 bis 243° (Zersetzung).

In eine Lösung von 0,371 Gewichtsteilen 3,20-Diketoll/3-oxy-12a-brom-pregnan in 6 Volumteilen Eisessig gibt man bei Raumtemperatur eine kleine Menge einer 25%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Eisessig und anschUeßend portionenweise 0,14 Gewichtsteile Brom in 2,05 Volumteilen Eisessig. Nach beendeter Zugabe wird noch etwa 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird nun in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Verdampfen im Vakuum 0,45 Gewichtsteile 4-Brom-3,20-diketo-l l/S-oxy-12a-brompregnan. Das Bromid wird in 14 Volumteilen Chloroform (gelöst und mit 0,3 Gewichtsteilen Semicarbazid und 24 Volumteilen tert.-Butanol versetzt. In die Mischung leitet man Kohlensäuregas und schüttelt von Zeit zu Zeit. Ein kleiner Teil des Semicarbazids geht nicht in Lösung.

Durch UmkristaUisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das 4*-3,20-Diketo-ll,12/3-oxido-pregnen.

0,21 GewichtsteUe des obigen Δ *-3,20-Diketo-l 1,12/3-oxido-pregnens löst man in 19 Volumteilen Dioxan, verao mischt mit 5 Volumteilen wäßriger 2,5 η-Salzsäure und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Der Lösung werden sodann im Verlaufe von 10 Minuten unter Umschwenken etwa 15 Volumteile Wasser zugesetzt. Die ausgeschiedenen KristaUe werden nach einiger Zeit abas genutscht, mit wäßrigem Dioxan und Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum über Phosphorpentoxyd und KaUumhydroxyd getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äther unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsvermittler erhält man das J⁴-3,20-Diketo-ll/3-oxy-12a-chlor-pregnen vom F. = 233 bis 234°. Setzt man das J⁴-3,20-Diketo-ll,12/3-oxido-pregnen in analoger Weise mit Fluorwasserstoffsäure um, so erhält man das ^l⁴-3,20-Diketo-ll/?-oxy-12a-nuor-pregnen vom F. = 182 bis 183°.
In analoger Weise werden aus ^¹-⁴-3,20-Diketo-11,12/3-oxido-pregnadien das /4^M-3,20-Diketo-ll/3-oxy-12a-chlor-pregnadien vom F. = 246 bis 252° (Zersetzung) sowie das /J¹'*-3,20-Diketo-llj8-oxy-12a-fluor-pregnadien vom F. = 192 bis 198° (Zersetzung) erhalten. Die Einführung einer Doppelbindung in die 1(2)-Stellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Epoxyde läßt sich durch Inkubation mittels oxydierend wirkender Enzyme von Didymella Lycopersici ausführen.

Beispiel 2

10 g 3,12,20-Trioxo-17a-oxy-pregnan, 30 cm^s Äthyleriglykol und 300 cm⁸ Benzol werden mit 100 mg p-Toluolsulfosäure 4 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das gebildete Wasser fortlaufend azeotropisch abdestiUiert wird. Die Reaktionslösung kühlt man ab, versetzt sie mit Essigester, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene 3,20-Bisäthylendioxy-12-oxo-17a-oxy-pregnan wird aus Essigester umkristallisiert.

8 g des 3,20-Diketals werden in 50 cm³ Eisessig zusammen mit 6 g Natriumacetat gelöst. Unter Rühren tropft man dann eine Lösung von 3,24 g Brom in 50 cm⁸ Eisessig zu und gießt dann das zuerst rot, dann leicht gelbUche Reaktionsgemisch in 11 Wasser. Das ausgefäUte 3,20-Bisäthylendioxy-12-oxo-l 1 <z-brom-17a-oxy-pregnan nutscht man ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Das so gewonnene Bromid wird in 100 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung läßt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 1 g Lithiumborhydrid in 50 cm³ Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 2 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an und läßt die Wasserstoffentwicklung abklingen. Hierauf wird das Tetrahydrofuran

Die Reaktionsmischung ist nach etwa 5 Minuten gefärbt, 70 im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nutscht man ab

Claims

und wascht ihn gründlich mit Wasser. Das so erhaltene noch nasse Rohprodukt (3,20-Bisäthylendioxy-12/?,17a-dioxy-lla-brom-pregnan) löst man in IOOcm³ Eisessig, versetzt die Lösung mit 20 cm³ Wasser und 0,2 cm³ . Brenztraubensäure und erwärmt 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Hierauf wird die Lösung im Vakuum stark eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Das erhaltene 3,20-Dioxo-12/3,17a-dioxy-lla-brom-pregnan löst man hierauf in 200 cm³ Methanol und versetzt die Lösung unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 100 cm³ Methanol. Nach Stägigem Stehen bei 20° wird das Reaktionsgemisch vorsichtig unter Rühren mit Essigsäure neutralisiert. Die Lösung gießt man dann in 31 Wasser, nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab, wäscht es gründlich mit Wasser und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Das erhaltene 3,20-Dioxo-ll,12/?-oxido-17a-oxy-pregnan enthält nur noch Spuren Halogen.

2 g dieses rohen 3,20-Dioxo-ll,12/3-oxido-17a-oxypregnans werden in 50 cm³ alkoholfreiem Chloroform gelöst. Hierauf leitet man während 4 Stunden bei 0° einen langsameren Bromwasserstoffstrom in die Lösung, wäscht sie dann mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Die als Rückstand erhaltene kristalline Masse des 3,20-Dioxo-ll/3,17a-dioxy-12a-brom-pregnans wird in 50 cm³ Eisessig gelöst. Die Lösung versetzt man unter Rühren zuerst mit 1 Tropfen einer konz. Bromwasserstoff-Eisessig-Lösung und hierauf langsam mit einer Lösung von 1,01 g Brom in 20 cm³ Eisessig. Es wird so lange gerührt, bis die Lösung hellgelb geworden ist. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und schüttelt die wäßrige Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die als Rückstand erhaltenen 2,7 g des 3,20-Dioxo-ll/3,17a-dioxy-4,12a-dibrom-pregnans löst man in 100 cm³ Chloroform und versetzt die Lösung in einer Kohlensäureatmosphäre mit 2,7 g Semicarbazid und 120 cm³ tert.-Butanol. leichten Schütteln färbt sich allmählich die Lösung innerhalb etwa 10 Minuten stark; nach 1 Stunde ist sie wieder hell geworden. Nach insgesamt 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und sofort ebenfalls in einer Kohlensäureatmosphäre in einem Gemisch von 100 cm³ Eisessig, 40 cm³ Wasser und 2 cm³ einer 2 n-Brenztraubensäurelösung gelöst. Das verschlossene Gefäß läßt man 24 Stunden bei 20° stehen, gießt dann das Reaktionsgemisch in Wasser und schüttelt die erhaltene Suspension mit Essigester aus. Die Essigesterlösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Isopropyläther-Gemischen erhält man das J⁴-3,20-Dioxo-ll,12/?- oxido-17a-oxy-pregnen. Will man in diese Verbindung in 1(2)-Stellung eine Doppelbindung einführen, so läßt sich dies durch Inkubation mittels oxydierend wirkender Enzyme von Didymella Lycopersici ausführen.

1 g des obigen d⁴-3,20-Dioxo-ll,12/?-oxido-17a-oxypregnens löst man in 100 cm³ alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0° 1 g Fluorwasserstoff ein und läßt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das zl⁴-3,2O-Dioxo-110,17a-dioxy-12a-fiuor-pregnen. Das in Chloroform aufgenommene IR-Absorptionsspaktrum zeigt im Doppelbindungsbereich Banden bei 5,86μ, 5,92μ, 6,00μ und 6,18μ.

1 g des vorstehend beschriebenen zl*-3,20-Dioxoll/?,17a-dioxy-12a-fluor-pregnens wird in 10 cm³ Pyridin-Wasser-Gemisch 1: 1 gelöst. Die Lösung versetzt man mit 0,2 g Chromtrioxyd und läßt sie 24 Stunden bei 20° stehen. Hierauf wird etwas Natriumbisulfit zugegeben und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterlösung wäscht man mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als Rückstand erhält man das Δ ⁴-3,l 1,20-Trioxo-12a-fluor-17a-oxypregnen. Das in Chloroform aufgenommene IR-AbsorptionsspektrumzeigtimDoppelbindungsbereichBanden

ao bei 5,82μ, 5,87μ, 5,97μ und 6,17μ.

Beispiel 3

10 g des im Beispiel 2 beschriebenen 3,20-Dioxoll,12/S-oxido-17a-oxy-pregnans löst man in 500 cm³ alkoholfreiem Chloroform, leitet bei 0° 10 g Fluorwasserstoff ein und läßt 5 Stunden bei der gleichen Temperatur stehen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man das 3,20-Dioxo-ll/S,17a-dioxy-12a-fluor-pregnan in amorpher Form. Wird in diesem Beispiel an Stelle von Fluorwasserstoff Chlorwasserstoff verwendet, so gelangt man zum 3,20-Dioxo-ll/?,17a-dioxy-12a-chlorpregnan in Form eines nahezu farblosen Harzes.

1 g des vorstehend beschriebenen 3,20-Dioxo-ll/?,17adioxy-12a-fluor-pregnans wird in 10 cm³ Pyridin-Wasser-Gemisch (1: 1) gelöst. Die Lösung versetzt man mit 0,2 g Chromtrioxyd und läßt 24 Stunden bei 20° stehen. Hierauf wird etwas Natriumbisulfit zugegeben und mit Essigester verdünnt. Die Essigesterlösung wäscht man

Beim 40 mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Als Rückstand erhält man amorphes 3,ll,20-Trioxo-12a-fluor-17a-oxy-pregnan.

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Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Zl⁴-Halogenpregnenen, dadurch gekennzeichnet, daß man 11,12/5-Epoxyde von im Ring A gesättigten oder ungesättigter. 3,20-Dioxopregnanen nach bekannten Methoden mil Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure behandelt und sofern die erhaltenen Halogenhydrine keine 4(5)-stän dige Doppelbindung enthalten, diese nach bekannter Methoden einführt und gegebenenfalls nach ebenfall· bekannten Methoden in den erhaltenen Halogen hydrinen die lljS-ständige Oxygruppe zur Oxogrupp' oxydiert und/oder in 1(2)-Steilung eine weiter Doppelbindung nach an sich bekannten Methodei einführt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Prioritätsbelege ausgelegt worden.

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