CH550780A - Verfahren zur herstellung von neuen pregnen-21-aldehydacetalen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen pregnen-21-aldehydacetalen.

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CH550780A
CH550780A CH1851568A CH1851568A CH550780A CH 550780 A CH550780 A CH 550780A CH 1851568 A CH1851568 A CH 1851568A CH 1851568 A CH1851568 A CH 1851568A CH 550780 A CH550780 A CH 550780A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Acetalen von Pregnen-21-aldehyden der Formel
EMI1.1     
   bzw. von l-Derivaten davon, in welcher Formel R1 eine    Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, und X eine der Gruppen    < oR2    oder    < oO > R3    bedeutet, wobei R2 für einen unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen oder arylniederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R3 für eine niedere Alkylengruppe stehen.



   Die genannten niederaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein, sind also z. B. Alkylgruppen, insbesondere solche mit   14    C Atomen, die auch z. B. durch Hydroxygruppen oder Halogenatome, z. B. Chlor, substituiert sein können, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe oder die   w-Hy-    droxyäthylgruppe, ferner Alkenylgruppen oder Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie die Allylgruppe. Ein niederaraliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Phenylniederalkylrest, z. B. der Benzylrest. Eine niedere Alkylengruppe ist vorzugsweise die Äthylen- oder Propylengruppe.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Aldehyd-Acetale besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine sehr ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, sowohl bei lokaler wie systemischer Applikation in Dosen von 10-30 mg/kg bzw. 0,3-3 mg/kg zeigt. Die neuen Acetale sind deshalb als antiinflammatorische Mittel geeingent. Ausserdem zeigen sie besonders nach systemischer Applikation eine starke thymolytische Wirkung. Sie sind aber zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Acetale ist dadurch gekennzeichnet, dass man    die den Verbindungen der Formel I bzw. den '-Derivaten    davon entsprechenden 1 7a,2 1 -Dihydroxy-pregnenverbindungen mit einem Alkohol der Formel R2-OH bzw.   HO-R3    OH, worin R2 bzw.   R3    die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt. Wenn erwünscht, kann man in erhaltenen Verbindungen der obigen Formel I durch Dehydrierung in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführen oder erhaltene   zl      l-Derivate    von Verbindungen der obigen Formel I selektiv in 1,2-Stellung absättigen und/oder in einem erhaltenen   1 1-Hydroxy-steroid    die   1 1-Hydroxygruppe    zur Oxogruppe dehydrieren.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung der 17a,21-Dihydroxypregnenverbindungen zu den genannten Verfahrensprodukten kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit dem genannten Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Mineralsäure oder einer Lewissäure, durchgeführt werden: Man kocht z. B. den Ausgangsstoff einige Stunden mit einer etwa 1-2%igen chlorwasserstoffsauren Lösung des betreffenden Alkohols.



   Als Umsetzungsmittel werden insbesondere einwertige Alkohole, niederaliphatische unsubstituierte Alkanole mit 14 C-Atome, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die Butanole oder ungesättigte Alkanole mit vorzugsweise 34 C-Atomen, wie Allylalkohol, oder substituierte Alkanole, z. B. Halogenhydrine, wie Äthylenchlorhydrin, oder aber zweiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet. Von den verfahrensgemäss in Betracht kommenden niederaraliphatischen Alkoholen sind besonders niedere Phenylalkanole, z. B. Benzylalkohol, hervorzuheben.



   Die Einführung einer   1,2-Doppelbindung    kann mikrobiologisch oder mit chemischen Mitteln ausgeführt werden. In ersterem Falle verwendet man insbesondere Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis, im Falle der chemischen Dehydrierung dehydrierend wirkende Chinone, wie Dichlordicyanobenzochinon z. B. in Kohlenwasserstoffen, wie Toluol oder Dioxan, oder Selendioxyd in tertiären Alkoholen, insbesondere in tertiärem Amylalkohol.



   Zur selektiven Absättigung einer in einer Verbindung der Formel I vorhandenen 1,2-Doppelbindung kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgehen, indem man sich z. B. der selektiven Hydrierung in homogener Phase mit Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator bedient.



   Die Dehydrierung einer   11-Hydroxygruppe    kann ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, z. B. Chromtrioxyd in Pyridin, durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Von den Verfahrensprodukten sind besonders die 21,21 Dimethylacetale und die   21,2 1-Diäthylacetale      des d lp-16a-    Methyl-6a,9a-difluor-   1 iss-hydroxy-3    ,20,21 -trioxo-pregnadiens und   desd      4-16a-methyl-6a,9a-difluor-3,11,20,21-tetra-    oxo-pregnadiens zu nennen, sowie ihre in 1,2-Stellung gesättigten Derivate.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Endstoffe dienen insbesondere zur Herstellung von pharmakologischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die genannten neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halbflüssiger Form z. B. Suspensionen, Emulsionen usw. Salben oder Cremen vorliegen.

  Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

 

  Die neuen Verfahrensprodukte können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die genannten Verfahrensendstoffe können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celciusgraden angegeben.



   Beispiel 1
3 g Flumethason werden mit 50 ml einer   1 %gen    Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluss unter Durchleiten von Stickstoff und unter Rühren gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Den trockenen Rückstand nimmt man in Methylen  chlorid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Methylenchlorid-Eluate hinterlassen beim   Eindampfen 2,86 g rohes d 14-16a-Methyl-6a9a-difluor-    1   1ss-hydroxy-2 1 ,21-dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien.    Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Methylenchlorid-Isopropyläther-Gemisch werden 3,03 g der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 186-1880 erhalten.



   Beispiel 2
2 g des nach Beispiel 1 erhaltenen   d      4-16a-Methyl-6a,    9a-difluor-1   lss-hydroxy-21,21 -dimethoxy3 ,20-dioxo-pregna-    dien werden in 7 ml Pyridin gelöst. Die Lösung kühlt man auf   0     ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf   0     abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 7 ml Wasser und 14 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei   20     stehen. Dann wird Eis zugegeben und der Chromsäureüberschuss durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung zersetzt. Das nun grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an und extrahiert es 3mal mit Essigester.

  Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den erhaltenen Rückstand 1,72 g nimmt man in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Der Rückstand der eingedampften Methylenchlorid Eluate wird dann aus einem   Methylenchlorid-Isopropyläther-    Gemisch umkristallisiert, wobei 1,70 g   S      tX4-16a-Methyl-6a,      9a-dEfluor-21,21-dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien    vom F.   184-185     erhalten werden.



   Beispiel 3
Man hydriert eine Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen   d      4-16a-Methoxy-6a,9a-difluor-1 lss-hydroxy-    21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 150 ml Benzol bei   20     in Gegenwart von 350 mg Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid, bis nach etwa 20 Stunden die Wasserstoffaufnahme vollständig aufgehört hat. Die Lösung wird dann an 45 g Aluminiumoxyd als Elutionsmittel mit Benzol chromatographiert. Dabei erhält man etwas Triphenylphosphin.

  Man eluiert dann mit Methylenchlorid und erhält in diesen Eluaten das rohe   d      4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-l      lss-hydroxy-21,21-      dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnen.    Beim Umkristallisieren des
Rohproduktes aus einem   Aceton-Isopropyläther-G emisch    erhält man 850 mg der reinen Verbindung. Sie zeigt einen doppelten Schmelzpunkt, indem sie zuerst bei   146     schmilzt, dann zu Prismen erstarrt, die bei   167     schmelzen. Im IR Spektrum ist die charakteristische Bande eines   d4-3-Ke-    tons in der Gegend von 6,u vorhanden.



   Beispiel 4
600 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen   i14-16a-Methyl-       6a,9a-difluor- 1 1ss-hydroxy-2 1,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-    pregnens werden in 2 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lö sung auf   0     ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf   0     abge kühlten Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 4 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei   20     stehen. Dann wird Eis zugegeben. Den Chromsäure  überschuss zersetzt man durch halbstündiges Rühren des kal ten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung. Das grün ge wordene Gemisch   säuert    man mit Salzsäure an und extrahiert es 3mal mit   Essigsäure.

  D,ie    Essigesterlösungen werden nach einander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand kristallisiert man aus einem Methylenchlorid-Iso propyläther-Gemisch, wobei man 524 mg des   reinen d4-16a-       Methyl-6a,9a-difluor-21,21 -dimethoxy-3,11,20-trioxo-preg-    nen vom F.   178-180     erhält.



   Beispiel 5
2 g Flumethason werden mit 40 ml einer   1 %gen    Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei   70"    gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man kristallisiert   den    Rückstand aus Methylenchlorid-Isopropyl äther-Gemisch um und erhält 2,06 g des   d 1s4-16a-Methyl-      6a,9a-difluor- 1 1p-hydroxy-2 1,2 1-di-n-butoxy-3 ,20-dioxo-    pregnadien vom F.   154-155 .   



   Beispiel 6
2 g Flumethason werden mit 20 ml einer   1 %gen    Lösung von Chlorwasserstoff in Benzylalkohol übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei   70"    gerührt, wobei eine klare Lösung ensteht. Die Lösung verdünnt man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuum Wasserdampf-Destillation, wobei der überschüssige Benzylalkohol abgetrieben wird. Den im Vakuum getrocknete Rückstand kristallisiert man dann aus einem Methylenchlorid Isopropyläther-Gemisch um und erhält 2,01 g des   d      1,4-16a-       Methyl-6a,9a-difluor-1 lss-hydroxy-21,21-dibenzyloxy-3,20-    dioxo-pregnadien vom F.   162-164".   



   Beispiel 7
5 g Flumethason werden mit 50 ml Dioxan und 5 ml einer   1 %gen    Chlorwasserstofflösung in Äthylenglykol übergossen.



  Das Reaktionsgemisch rührt man 4 Stunden bei einer Bad Temperatur von   80 ,    wobei bald eine klare Lösung entsteht.



  Man engt dann die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Hierauf chromatographiert man die Lösung an 100 g Kieselgel und eluiert mit einer   2%gen    Lösung von tert.-Butanol in Methylenchlorid, wobei man 3,8 g des   rohenzlt4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-llss-      hydroxy-21 ,21-äthylendioxy-3,20-dioxo-pregnadiens    als
Rückstand der eingedampften Eluate erhält. Das Produkt wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 3,5 g des reinen Acetals vom F.   217-226     erhält.



   Beim weiteren Eluieren mit Lösungen von tert.-Butanol in Methylenchlorid mit steigendem prozentualen Gehalt an tert.-Butanol, erhält man weitere amorphe Anteile, die das   Z 4- 16a-Methyl-6a,9a-difluor- 1 lss-hydroxy-21,21-bis-(ss-    hydroxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien enthalten. Im IR
Spektrum zeigen sie im Gegenteil zum Monoacetal eine stark assoziierte Hydroxylbande.



   Beispiel 8
2 g des nach Beispiel 7 erhaltenen   d      1,4-16a-methyl-6a,       9u-difluor- 1 lss-hydroxy-21,21 -äthylendioxy-3,20-dioxo-preg-    nadien werden in 14 ml Pyridin gelöst.



   Man kühlt die Lösung auf   0     ab und versetzt sie mit einer ebenfalls auf   0     abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 6 ml Wasser und 14 ml Pyridin. Man lässt das Reaktions gemisch 20 Stunden bei   20     stehen, zersetzt dann den
Chromsäure-Überschuss durch Zugabe einer Natriumbisulfit lösung in Gegenwart von Eis und lässt 30 Minuten bei   0     stehen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen wäscht man nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, einer verdünnter
Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand (1,9 g) chroma tographiert man an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert mit Äther.  

  Die vereinigten Rückstände der Äther
Eluate (1,65 g) werden aus Äther umkristallisiert und geben  1,5 g des reinen   d      4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-21,21-äthy-      lendioxy-3,1 1,20-trioxo-pregnadien    vom F.   107125C.    Im IR-Spektrum zeigt es keine Hydroxylbande mehr.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Pregnen-21-aldehydacetalen der Formel EMI3.1 bzw. von d 1-Derivaten davon, in welcher Formel R1 eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, und X eine der Gruppen EMI3.2 de EMI3.3 bedeutet, wobei R2 für einen unsubstituierten oder substi tuierten niederaliphatischen oder arylniederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R3 für eine niedere Alkylengruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man die den Verbin dungen der Formel I bzw. den d l-Derivaten davon entspre chenden 17a,21-Dihydroxy-pregnenverbindungen mit einem Alkohol der Formel R2-OH bzw. HOR3-OH, worin R2 bzw. R3 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man die als Ausgangsstoff verwendete 17a,21-Di hydroxy-pregnenverbindung mit dem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators erwärmt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man als sauren Katalysator Chlorwasserstoff verwen det.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man den Ausgangsstoff mit einer etwa 1-2%igen Chlorwasserstoffsäurelösung im verwendeten Alkohol behan delt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man einen niederaliphatischen Alkohol verwendet.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Alkanol mit 14 C-Atomen verwen det.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, dass man Methanol verwendet.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeich net, dass man Äthanol verwendet.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, dass man n-Butanol verwendet.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, dass men einen zweiwertigen niederaliphatischen Alkohol verwendet.
    10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekenn zeichnet, dass man Äthylenglykol verwendet.
    11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man einen niederen PhenylBlkanol verwendet.
    12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekenn zeichnet, dass man Benzylalkohol verwendet.
    13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene in 1,2-Stellung gesättigte Verbindun gen der Formel I, in 1,2-Stellung dehydriert.
    14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1,2-Dehydrierung auf mikrobiologischem Wege durchführt.
    15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1*2-Dehydrierung auf chemischem Wege durchführt.
    16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene d t-Derivate von Verbindungen der Formel I, selektiv in 1,2-Stellung absättigt.
    17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die vorhandene 1,2-Doppelbindung selektiv in homogener Phase mit Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator absättigt.
    18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 11-Hydroxy-steroiden die 11 Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dehydriert.
    19. Verfahren nach Unteranspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1 lss-Hydroxygruppe mit Verbindungen des sechswertigen Chroms zur Oxogruppe oxydiert.
    20. Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromtrioxyd-Pyridin verwendet.
    21. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 10 und 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindungen mit einem Alkohol der Formel R2-OH umsetzt, worin R2 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 14 C-Atomen bedeutet.
    22. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 8 und 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindungen mit einem Alkohol der Formel R2-OH umsetzt, worin R2 eine Alkylgruppe mit 14 C-Atomen bedeutet.
    23. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4 und 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindungen mit einem Alkohol der Formel R2-OH umsetzt, worin R2 eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-4 C-Atomen bedeutet.
    24. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, 9 und 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindungen mit einer Verbindung der Formel HO-R3-OH umsetzt, in welcher R3 die Äthylenoder Propylengruppe bedeutet.
    25 Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 1,41 6a-Methyl-6a,ga-difluor- 1 lss-hydroxy 21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien herstellt.
    26. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 1,4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-21 ,21-dimeth- oxy-3,11,20-trioxo-pregnadien herstellt.
    27. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 4-1 6a-Methyl-6a,9a-difluor- 1 lss-hydroxy- 21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnen herstellt.
    28. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6 und 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das S 4- 1 6o-Methyl-6a,9a-difluor-2 1,21 -dimethoxy- 3,11 ,20-trioxo-pregnen herstellt.
    29. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 8 und 13 bis 15, dadurch gekenn zeichnet, dass man das dasAs4-16a-Methyl-6a,9a-difluor- 1 1ss-hydroxy-2 1,2 1-di-n-butoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien herstellt.
    30. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3 und 4 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das J 1,4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-llss-hydroxy-21'21- dibenzyloxy-3 ,20-dioxo-pregnadien herstellt.
    31. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, 9, 10 und 13 bis 15, dadurch gekennzeich net, dass man das #1,4-16&alpha;-Methyl-6&alpha;,9&alpha;-difluor-11ss-hy- droxy-21,21-äthylendioxy-3,20-dioxo-pregnadien herstellt.
    32. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, 9, 10 und 13 bis 15, dadurch gekenn zeichnet, dass man das zl ts4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-1 lss- hydroxy-21,21 bis(ss-hydroxyäthoxy)-3,20-dioxo-pregnadien herstellt.
    33. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, 9, 10, 13 bis 25 und 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 4-16a-Methyl-6a,9a-di- fluor-21,21 -äthylendioxy -3,11,20-trioxo-pregnadien herstellt.
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