DE1163808B - Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Hydroxy-18-aldehyden der Pregnanreihe oder funktionellen Derivaten derselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

C 22878 IVb/12 ο
2. Dezember 1960
27. Februar 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur direkten Einführung einer Aldehydfunktion in die 18-Stellung von gesättigten oder ungesättigten 18-unsubstituierten Pregnanverbindungen.

Es wurde gefunden, daß man in einfacher Weise zu 20-Hydroxy-18-aldehyden der Pregnanreihe und funktionellen Derivaten derselben gelangen kann, wenn man eine gesättigte oder ungesättigte 18-unsubstituierte 20-Hydroxy-pregnanverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem oxy- ίο dierend wirkenden Bleiacylat und Jod, gegebenenfalls unter Zusatz einer schwachen Base und vorteilhaft unter Belichtung, umsetzt, gegebenenfalls auf die erhaltene 18-Jod-18,20-oxido-pregnanverbindung in an sich bekannter Weise ein hydrolysierendes, verätherndes und/oder veresterndes und, wenn erwünscht, wieder ein hydrolysierendes Mittel einwirken läßt.

Die genannten 20-Hydroxy-18-aldehyde können auch als lS-Hydroxy-lS^O-oxido-pregnanverbindungenformuliert werden, und da sie in der Tat fast vollständig in der cyclischen Form vorliegen, werden sie im folgenden stets als 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen bezeichnet. Das Verfahrennach dervorliegenden Erfindung betrifft aber auch die entsprechenden tautomeren 1 S-Oxo-20-hydroxyverbindungen.

Für die verfahrensgemäße Umsetzung verwendet man insbesondere Acylate des vierwertigen Bleies, z. B. Dialkylbleidiacylate, besonders aber Bleitetraacylate, wie Bleitetraacetat, Bleitetrapropionat oder Bleitetrachloracetat, und setzt 1 bis 4 Moläquivalente Jod zu. Da bei der Reaktionstemperatur das Jod mit dem Bleitetraacylat ebenfalls reagiert, verwendet man vorteilhaft einen Überschuß der beiden Oxydationsmittel, bezogen auf die verwendete Menge 20-Hydroxypregnan. Man führt die Reaktion in einem gegenüber den Oxydationsmitteln inerten organischen Lösungsmittel durch, z. B. in einem gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, besonders Benzol, verwendet werden. Man arbeitet vorteilhaft bei Temperaturen über 50⁰C bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck, wobei die Reaktionsdauer von der Temperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels abhängt. Beim Arbeiten in siedendem Cyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach 2 bis 6 Stunden beendet. Zur Neutralisierung vorhandener oder sich bildender Säure kann gegebenenfalls eine schwache Base, z. B. Calcium-, S rontium- oder Bleicarbonat, zugesetzt werden. Die Reaktion kann durch Belichtung eingeleitet und beschleunigt werden, wobei sich die Bestrahlung mit Licht Verfahren zur Herstellung von neuen
20-Hydroxy-18-aldehyden der Pregnanreihe
oder funktioneilen Derivaten derselben

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Charles Meystre, Ariesheim,

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Oskar Jeger, Zürich,

Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,

Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 11. Dezember 1959 (Nr. 81 780)
Schweiz vom 18. Februar 1960 (Nr. 1858)
Schweiz vom 25. März 1960 (Nr. 3375)
Schweiz vom 21. Juli 1960 (Nr. 8354)

von der Wellenlänge der sichtbaren Jodabsorptionsbande besonders vorteilhaft auswirkt.

Zur Aufarbeitung werden aus der Reaktionsmischung die anorganischen Salze durch Filtration und das eventuell vorhandene überschüssige Jod durch Ausschütteln mit Thiosulfatlösung entfernt.

Bei der verfahrensgemäßen Oxydation entstehen zuerst wenig beständige 18-Jod-18,20-oxidoverbindungen der Pregnanreihe. Wegen der Unbeständigkeit ist es nicht möglich, die 18-Jodverbindungen in reiner Form zu isolieren. Sie lassen sich am besten charakterisieren, indem man sie z. B. mit Chromtrioxyd unter Zusatz von Silberchromat zu den 18,20-Lactonen der 20-Hydroxy-pregnan-18-säuren oxydiert. Dieses Verfahren ist in der Patentanmeldung C 22879 IVb/12 ο beschrieben. Die Jodide hydrolysieren leicht zu den 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen, wobei sich teilweise auch bimolekulare Äther bilden, welche aus Molekülen 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindung unter

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Verlust von 1 Molekül Wasser, vermutlich unter Bildung einer 18,18'-Sauerstoff brücke, entstehen. Die Hydrolyse der 18-Jodverbindungen tritt vor allem in wasserhaltigen Lösungsmitteln, z. B. in wäßrigem Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein. Besonders vorteilhaft gelingt die Hydrolyse in wäßriger Essigsäure unter Zusatz eines Alkalimetallacetats, ζ. Β. Natriumoder Kaliumacetat; dabei werden gleichzeitig vorhandene Acetale und Ketale in freie Aldehyde bzw. Ketone verwandelt.

Behandelt man das rohe Reaktionsprodukt, welches die 18-Jod-18,20-oxidoverbindung enthält, in neutralem Medium, z. B. in Aceton oder in Dimethylformamid, mit einem Alkalisalz einer Carbonsäure. z. B. mit Kaliumacetat, Natriumpropionat oder Kaliumbutyrat, so erhält man die entsprechenden 18-Acyloxy-18,20-oxido-pregnane, aus denen die freien 18-Hydroxy-18,20-oxido-pregnane durch saure oder alkalische Hydrolyse erhalten werden. In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der 18-Jodverbindungen mit Alkalimetallalkoholaten die 18-Alkoxy" 18,20-oxidoverbindungen.

Die 18-Acyloxy-l 8,20-oxidoverbindungen lassen sich auch durch Veresterung der 18-Hydroxy-l 8,20-oxidoverbindungen mit Acylierungsmitteln in bekannter Weise herstellen. Eine vorteilhafte Methode zur Herstellung der 18-Alkoxyverbindungen besteht in der Reaktion der 18-Hydroxy-l 8,20-oxidoverbindungen mit Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfosäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Orthoesters, wie o-Ameisensäure-methylester oder -äthylester. Durch Umsetzung der 18-Hydroxy-l 8,20-oxido-pregnanverbindungen mit Dihydropyran unter Zusatz eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfosäure oder Pyridinhydrochlorid, erhält man 18-Tetrahydropyranyläther.

Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können am Beispiel einer in 17- und 21-Stellung unsubstituierten Verbindung wie folgt dargestellt werden:

OH

^- CH

-CH,

RO

CH,

CH

³ Pb —IV—acylat
Jod

wobei R ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder Bortrifluorid, behandelt, so erhält man 18,18,20-Tri-

einen Alkylrest bzw. Cycloalkylrest bedeutet. 30 acyloxyderivate, die durch milde saure Hydrolyse, z. B.

Werden die erhaltenen 18-Hydroxy-l8,20-oxido- mittels Essigsäure, zu den 20-Acyloxy-18-aldehyden

verbindungen mit acylierenden Mitteln, z. B. mit hydrolysiert werden. Diese Umsetzungen sind im

Acetanhydrid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie folgenden Teilformelscheme wiedergegeben:

HO-

.O-

CH₃

AcO

^CH CH

CH

AcO CH,

CH

Die neuen Endstoffe sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstoffunktion in 18-Stellung vom Typus des hochwirksamen Nebennierenrindenhormons Aldosteron.

Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich sowohl 20a- als auch 20/?-Hydroxyverbindungen der 5a- und 5/S-Pregnanreihe und der 19-Nor-pregnanreihe, die im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxogruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 und/oder in 9,11-Stellung. Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3/?,20-Dihydroxy - 5a - pregnan, 3^,20 - Dihydroxy -11 - oxo - 5a-pregnan, 3/3,20 - Dihydroxy -11 β - acetoxy - 5α - pregnan, 3 α,20 - Dihydroxy-5/3-pregnan, 3«,20-Dihydroxy-ll-oxo-5/?-pregnan, 3 %,20-Dihydroxy-1 l/S-acetoxy-Sß-pregnan, 3ß, 11 a,20-Trihydroxy - 5a - pregnan, 3a, 11 «,20 - Trihydroxy-5/3-pregnan, J⁴-3-Oxo-l la-acetoxy-20-hydroxy-pregnen, Zl⁴-3-Oxo- ll/?-acetoxy-20-hydroxy-pregnen, /d⁴-3,ll-Dioxo-20-hydroxy-pregnen, z!⁴-⁹⁽ⁿ⁾-3-Oxo-20-hydroxy-pregnadien, z1⁴-3-Oxo-9,l l/9-oxido-20-hydroxy-pregnen; zl⁴-3-Oxo-20-hydroxy-pregnen, Δ⁶-3β, 20-Dihydroxy-pregnen, /]⁴-3-Oxo-11 a,20-dihydroxy-19-nor-pregnen, ferner die durch Umsetzung der entsprechenden 20-Oxo-pregnanverbindungen mit einer Methylmetallverbindung erhaltenen 20-Methyl-20-hydroxy-pregnane. Die genannten Ausgangsstoffe werden vorteilhaft in Form ihrer 3-Mono- bzw. 3,11-Diester bzw. /J⁵-3-Ketale angewendet. Überraschenderweise werden unter den verfahrensgemäßen Reaktionsbedingungen, im Gegensatz zur Behandlung mit Bleitetraacetat ohne Jod, Methylengruppen neben Ketonen nicht oder fast nicht angegriffen, so daß auch Ausgangsstoffe mit freien Ketogruppen, z. B. 3-Ketone, /l⁴-3-Ketone oder 11-Ketone, verwendet werden können. Auch zl^-S-Ketone sind unter den verfahrensgemäßen Reaktionsbedingungen weitgehend stabil.

Die Ausgangsstoffe werden z. B. durch Reduktion der entsprechenden 20-Ketone mit Wasserstoff und Edelmetallkatalysatoren, z. B. Platin, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithium - tri - tertiär - butoxy - aluminiumhydrid, gewonnen. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren für die

Herstellung der Ausgangsstoffe mit einer Zl⁴-3-Oxo- oder zl⁵-3-Ketalgruppierung besteht in der selektiven Oxydation der 3-Hydroxylgruppe in einer Zl⁴-3,20-Dihydroxy-pregnenverbindung, welche man dadurch erreichen kann, daß man die Dihydroxyverbindung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff so lange mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines Leichtmetallalkoholats behandelt, bis die Absorption im ultravioletten Licht zwischen 230 und 260 πιμ einen Maximalwert erreicht.

Auch die 19-Nor-20-hydroxyverbindungen werden aus den entsprechenden 19-Nor-pregnan-20-ketonen hergestellt, insbesondere aus 19-Nor-progesteron und aus dem durch mikrobiologische 11 «-Hydroxylierung daraus erhaltenen ll«-Hydroxy-19-nor-progesteron.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen der Pregnanreihe und ihre funktionellen Derivate können entsprechend den obengenannten Ausgangsstoffen im Ringsystem weitere Substituenten und/oder Doppelbindungen aufweisen. Von diesen gesättigten bzw. ungesättigten 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen bzw. 20-Hydroxy-18-aldehyden der Pregnanreihe und ihren funktionellen Derivaten, wie 18-Ester, 18-Äther und 18-Acetalen, sind insbesondere solche Verbindungen, die in 17- und/oder 21-Stellung unsubstituiert sind oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen aufweisen, von Bedeutung.

Die Ester leiten sich ab von niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, GIykol- und Diglykolsäure, Trifluoressigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, vorzugsweise einer monocyclischen Säure, wie der Benzoesäure, einer monocyclischen cycloaliphatischen oder araliphatischen Säure, wie der Hexahydrophthalsäure, Tetrahydrophthalsäure, Cyclohexansäure, Zimtsäure, Phenylpropionsäure, einer aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Säure, wie der Furancarbonsäure, Nicotinsäure, oder auch von Sulfonsäuren, wie der Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Zur Verätherung dient vorzugsweise ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutylalkohol, oder ein araliphatischer Alkohol, z. B. ein monocyclischer niederer araliphatischer Alkohol, wie Benzylalkohol, oder ein heterocyclischer Alkohol, wie Tetrahydropyranol. Für die Ketalisierung bzw. Acetalisierung von Oxogruppen können insbesondere niedere zweiwertige aliphatische Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet werden.

Als besondere Verfahrensprodukte seien genannt: 3/3,18-Dihydroxy-l 8,20-oxido-5«-pregnan, Δ ⁵-3ß, 18-Dihydroxy -18,20 - oxido - pregnen, 3/3,18 - Dihydroxy-16«-methyl-17,20-oxido-5a-pregnan, 3/3,1 l«,18-Trihydroxy-18,20-oxido-5«-pregnan, zl⁴-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen, Zl⁴-3-Oxo-lla,18-dihydroxy-18,20-oxido-pregnen, Δ ⁵-3-Äthylendioxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen, Zl⁵-3-Äthylendioxy-lla, 18-dihydroxy-18,20-oxido-pregnen, zl⁴-3,ll-Dioxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen, Zl⁵-3-Ätnylendioxy-11-oxo-l 8-hydroxy-l 8,20-oxido-pregnen, Zl⁴'^9fu)-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien, Zl⁵-⁹⁽¹¹⁾-3-Äthylendioxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien, Zl⁴-3-Oxo-9,1 Iß; 18,20-bis-oxido-18-hydroxy-pregnen, A ^B-3-Äthylendioxy - 9,1 Iß; 18,20 - bisoxido -18 - hydroxy - pregnen, Zl⁸-3/S,18,2i-Trihydroxy-18,20-oxido-pregnen, Zl¹⁴-3-Oxo-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnadien, Zl⁴-3-Oxo-1 la, 18 - dihydroxy - 18,20 - oxido -19 - nor - pregnen, Δ ⁶ - 3 - Äthylendioxy -11 a, 18 - dihydroxy -18,20 - oxido-19-nor-pregnen sowie die entsprechenden 18-Jodverbindungen, ferner Ester, Äther und Acetale der genannten Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert; die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

1,0 g 3/S-Acetoxy-20^-hydroxy-5a-pregnan, 6,0 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2,0 g CaI-ciumcarbonat und 2,0 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan Übergossen. Die Suspension wird unter Rühren IV₂ Stunden am Rückfluß unter Calciumchloridverschluß gekocht, dann abgekühlt und abgenutscht. Den Filterrückstand wäscht man mit Äther, schüttelt das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser aus, trocknet die organische Lösung und dampft sie im Vakuum zuerst bei 40 bis 50°, dann bei 20° ein.

Der Rückstand wird mit 2 g wasserfreiem Natriumacetat und 40 ml Dimethylformamid versetzt. Die Suspension erhitzt man 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, dampft sie im Vakuum ein, schüttelt den Rückstand mit Äther aus, wäscht die ätherischen Lösungen mit Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Die ersten Pentaneluate enthalten ölige Produkte. Aus den Benzolfraktionen (610 mg) lassen sich aus einem Methanol-Wasser-Gemisch 300 mg Kristalle des 3/3,18-Diacetoxy-18,20/3-oxido-5«-pregnans vom F. 141 bis 144° gewinnen. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 5,80 μ (Schulter bei 5,77 μ), 8,10 μ, 9,74 μ (Acetat) sowie bei 10,34 μ.

Aus den eingedampften Ätherfraktionen der Chromatographie läßt sich aus einem Äther-Pentan-Gemisch ein kristallines Nebenprodukt vom F. 184 bis 194° gewinnen, das das 3/3-Acetoxy-20-hydroxy-18,20-oxido-5a-pregnan darstellt.

200 mg der erhaltenen Oxidoverbindung vom F. 141 bis 144° werden in 5 ml 80%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung erhitzt man 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad, dampft sie im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Äther-Pentan-Gemisch um und erhält das 3/?-Acetoxy-18-hydroxy-18,20-oxido-5a-pregnan vom F. 175 bis 190°. IR-Spektrum in Methylenchlorid: Banden unter anderem bei 2,72 μ (Hydroxyl) sowie bei 5,77, 8,10 und 9,70 μ (Acetat).

100 mg dieser 18-Hydroxy verbindung werden in 1 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid gelöst. Die Lösung läßt man 15 Stunden bei 20° stehen, versetzt sie mit Wasser, verdünnt mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Aus dem Rückstand läßt sich durch Umkristallisieren aus einem Methanol-Wasser-Gemisch das 3/3,18-DIaCCtOXy-IS^O-oxido-5«-pregnan vom F. 141 bis 144° erhalten.

100 mg SjS-Acetoxy-lS-hydroxy-lS^O-oxido-Soc-pregnan werden in 2 ml Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man mit 1 Tropfen methanolischer Salzsäure, läßt sie 1 Stunde bei 20° stehen und dampft sie im Vakuum ein. Das als öliger Rückstand (100 mg) erhaltene 3/3-Acetoxy-18-methoxy-18,20-oxido-5«-pre-

gnan zeigt keine Hydroxylbande in der Gegend von 2,72 μ im IR-Spektrum in Methylenchlorid.

200 mg S/J-Acetoxy-lS-hydroxy-lS^O-oxido-SÄ-pregnan werden in 6 ml Acetanhydrid suspendiert. Das Gemisch versetzt man mit 12 Tropfen Bortrifiuorid-Äther-Komplex und schüttelt 20 Minuten, wobei alles in Lösung geht. Dann wird Eis zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlöung wäscht man mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 4 ml 80%iger Essigsäure. Die Lösung wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äther, filtriert die Ätherlösung über 6 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und dampft sie im Vakuum ein. Im IR-Spektrum in Methylenchlorid zeigt das so erhaltene amorphe 3^,20-Diacetoxy-18-oxo-5«-pregnan (180 mg) Banden unter anderem bei 3,70 μ (schwach) und 5,70 μ (Aldehyd) sowie bei 5,80, 8,10 und 9,75 μ (Acetat).

In analoger Weise erhält man, ausgehend von /l⁵-3^-Acetoxy-20/S-hydroxy-pregnen, bei der Umsetzung mit Bleitetraacetat und Jod und Natriumacetat in Dimethylformamid das zl⁵-3/3,18-Diacetoxy-18,20/3-oxido-pregnen, das mit 60%igCT Essigsäure zum Δ ⁵-3)3-Acetoxy-18-hydroxy-18,20/?-oxido-pregnen vom F. 203 bis 206° hydrolysiert wird. Als Nebenprodukt erhält man dabei den entsprechenden bimolekularen 18,18'-Äther, welcher bei 285 bis 290° schmilzt. Dieser läßt sich durch Behandlung mit Perchlorsäure in Tetrahydrofuran wieder in die 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindung spalten.

Umsetzung der 18-Hydroxy-18,20^-oxidoverbindung mit Methanol—Salzsäure liefert das amorphe J⁵-3/9-Acetoxy-18-methoxy-18,20)3-oxido-pregnen. Im IR-Spektrum (Methylenchlorid) scheintkeine Hydroxylbande bei 2,72 μ auf.

Beispiel 2

6 g im Hochvakuum bei 20° getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g Jod und 2 g trockenes Calciumcarbonat werden mit 200 ml Cyclohexan übergössen. Die Suspension wird 1 Stunde unter Rühren und unter Calciumchloridverschluß am Rückfluß gekocht. Nun wird 1 g z!⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20/?-hydroxypregnen zugegeben und weitere 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man ab, nutscht die anorganischen Salze ab und wäscht mit Äther nach. Dann wird die Lösung mit Äther verdünnt, mit einer Natriumsulfatlösung und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit 2 g Natriumapetat und 50 ml 80%iger Essigsäure versetzt und der Äther auf dem Wasserbad abdestilliert. Die zurückbleibende Essigsäurelösung erwärmt man weitere 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, engt sie dann im Vakuum stark ein und nimmt den Rückstand in Äther und Wasser auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,05 g) enthält das /J*-3-Oxo-11 jc-acetoxy-18-hydroxy-18,20/S-oxido-pregnen. Es wird mit einer Lösung von 1 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser und 50 ml Methanol übergössen. Die entstandene Lösung kocht man 5 Stunden am Rückfluß, engt sie im Vakuum stark ein, nimmt den Rückstand in Essigester und Wasser auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.

Man erhält 710 mg rohes _l⁴-3-Oxo-ll\,18-dihydroxy-18,20/J-oxido-pregnen.

Beispiel 3

Ig /l^%-3-Äthylendioxy-ll x-acetoxy-20/3-hydroxypregnen überführt man, wie im Beispiel 2 angegeben,

pregnen. Die erhaltenen 1,05 g dieser Verbindung werden mit 15 ml Äthylenglykol, 100 ml Benzol und

ίο 50 mg p-ToluolsuIfosäure Übergossen. Die Lösung erhitzt man 8 Stunden am Rückfluß unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Die abgekühlte Lösung verdünnt man mit Essigester, wäscht sie mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand (1,16 g) wird an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Die Benzol-Pentan-(1 : 1)-Fraktionen weisen keine Hydroxylbande bei 2,75 μ_ auf. Hingegen die nachfolgenden Benzol- und Ätherfraktionen (total 660 mg

ao Rückstand) zeigen im IR-Spektrum in Methylenchlorid eine starke Hydroxylbande bei 2,74 μ sowie Banden bei 5,80, 8,06 und 9,73 μ (Acetat) und eine breite Bande zwischen 8,98 und 9,20 μ, mit Maximum bei 8,98 μ. Die erhaltene Verbindung stellt das zl⁵ - 3,18 - Bisäthylendioxy -11 χ - acetoxy - 20/3 - hydroxypregnen dar.

Beispiel 4

1 g zJ^5i9(11)-3~Äthylendioxy-20/?-hydroxy-pregnadien, 6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, 2 g trockenes Calciumcarbonat und 2 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan übergössen. Die Suspension kocht man 6 Stunden unter Rühren und unter Calciumchloridverschluß am Rückfluß, kühlt ab, nutscht den unlöslichen Teil ab und wäscht mit Äther nach. Das Filtrat wird mit einer Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, mit 2 g trockenem Natriumacetat versetzt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml 80%ig^er Essigsäure, erwärmt auf dem kochenden Wasserbad, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe ζ1⁴·⁹⁽¹¹⁾-3-Οχο-18-hydroxy-18,20/3-oxido-pregnadien (690 mg) zeigt im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden unter anderem bei2,70μ(Hydroxyl),6,00 υηα6,22μ(ζ!⁴-3-ΚεΙοη).

Beispiel 5

In analoger Weise, wie im Beispiel 4 beschrieben, läßt sich das Zi⁵-3ß,21-Diacetoxy-20ß-hydroxy-pregnen in das Δ ⁵-3/?,21 -Diacetoxy-18-hydroxy-18,20/3-oxidopregnen überführen, das im IR-Spektrum in Methylenchlorid Banden unter anderem bei 2,72 μ (Hydroxyl) und 5,82, 8,09 und 9,74 μ (Acetat) zeigt.

Beispiel 6

In ganz analoger Weise wie im Beispiel 4 läßt sich das zF'^Oß-Hydroxy-pregnadien-S-on in das entsprechende /J^MS-Hydroxy-lS^O-oxido-pregnadien-3-on überführen. Im IR-Spektrum in Methylenchlorid zeigt es Banden unter anderem bei 2,73 μ (Hydroxyl) und bei 6,02, 6,16 und 6,23 μ (/J^-Keton).

Die in den Beispielen 1 bis 6 genannten Ausgangsstoffe werden durch Reduktion der entsprechenden 20-Ketoverbindungen erhalten. Die in den Beispielen2, 3 und 4 verwendeten 20-Hydroxypregnanverbindungen können z. B. wie folgt erhalten werden: 11 Λ-Acetoxy-

progesteron wird durch Reduktion mit Natriumbor- dann entfernt man nach Zugabe von Wasser das hydrid in Methanol und selektive Oxydation mit Methanol durch Destillation im Vakuum und schüttelt Bromacetamid in Benzol—Pyridin in das zH-3-Oxo- den Rückstand mit Äther aus. Die ätherische Lösung ll«-acetoxy-20-hydroxy-pregnen übergeführt, das beim wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge-Ketalisieren mit Athylenglykol und p-Toluolsulfosäure 5 dampft. Den Rückstand kristallisiert man aus etwa inBenzoldas/l⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20-hydro- 50 ml frisch destilliertem Isopropyläther um. Die xy-pregnen liefert. In analoger Weise gelangt man, Kristalle werden abgenutscht, mit Isopropyläther gut ausgehend vom Zl⁴-^9(u)-3,20-Dioxo-pregnadien, zum gewaschen und getrocknet. Aus den eingeengten zl⁵'^9(U)-3-Äthylendioxy-20-hydroxypregnadien. Mutterlaugen lassen sich weitere Mengen Kristalle ge-

lo winnen. Man erhält insgesamt 6,2 g ,d^s-3-Äthylen-

B ei spiel 7 dioxy-ll«-ac«toxy-18-hydroxy-18,20-oxido-pregnen

vom F. 202 bis 208°. Beim Chromatographieren der

6 g im Hochvakuum getrocknetes Bleitetraacetat, Mutterlaugen (4 bis 5 g) an 120 g Aluminiumoxyd 2,2 g Jod und 2 g Calciumcarbonat werden mit 200 ml lassen sich aus den Äthereluaten noch weitere Mengen Cyclohexan Übergossen. Die Suspension kocht man 15 dieser Verbindung gewinnen.

30 Minuten am Rückfluß unter Rühren und Feuchtig- In völlig analoger Weise erhält man aus 725 mg des

keitsausschluß. Dann wird 1 g3j9-Acetoxy-16-v-methyl- J⁵-3-Äthylendioxy-20«-hydroxy-pregnens durch Be-20/3-hydroxy-5*-pregnan zugegeben. Das Reaktions- handlung mit Bleitetraacetat und Jod, wie oben angegemisch kocht man 6 Stunden, kühlt ab, nutscht die geben, über das Zl⁶-3-Äthylendioxy-18-jod-18,20«-oxiunlöslichen Salze ab und wäscht mit Äther nach. 20 do-pregnen610 mgdes/l⁵-3-Äthylendioxy-18-hydroxy-Das Filtrat wäscht man mit einer Natriumthiosulfat- 18,20a-oxido-pregnens. Das Zl⁵-3-Äthylendioxylösung und Wasser, trocknet und versetzt es mit 2 g 20*-hydroxy-pregnen wird durch Reduktion des trockenem Natriumacetat. Nach dem Eindampfen des Progesteron-3-monoketals mit Natrium und Alkohol Lösungsmittelgemisches im Vakuum wird der Rück- gewonnen und durch Chromatographie an Aluminiumstand in 50 ml 80°/₀iger Essigsäure gelöst, 2 Stunden 25 oxyd gereinigt. Das z!⁶-3-Äthylendioxy-20a-hydroxyauf dem siedenden Wasserbad erhitzt und eingedampft. pregnen schmilzt bei 175 bis 178°; [a]r> = —43° (in Den Rückstand schüttelt man mit Äther aus, wäscht Chloroform), die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Sodalösung B e i s d i e 1 9

und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.

Das so erhaltene S/S-Acetoxy-lS-hydroxy-lS^Oß-oxido- 30 6 g Bleitetraacetat werden 30 Minuten am Wasser-16«-methyl-5a-pregnan zeigt im IR-Spektrum in Strahlvakuum und 30 Minuten am Hochvakuum ge-Methylenchlorid Banden unter anderem bei 2,73 μ trocknet. Nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat und (Hydroxyl) und bei 5,81, 8,09 und 9,74 μ (Acetat). 200 ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden

Der Ausgangsstoff wird durch katalytische Reduk- erhitzt, mit 1,6 g Jod versetzt und eine weitere Stunde tion (Platin—Eisessig) von 3^-Acetoxy-16a-methyl- 35 unter Rückfluß gekocht. Zur siedenden Lösung gibt 20-oxo-5«-pregnan erhalten. man darauf 1 g /l^6>9(U)-3-Äthylendioxy-20/?-hydroxy-

. -ίο pregnadien, spült mit 12 ml Cyclohexan nach und läßt

Beispiel 8 _{noch 4 Stun(}j_{en unter} Rühren kochen. Dann wird

60 g Bleitetraacetat werden bei Zimmertemperatur abgekühlt, filtriert und mit absolutem Äther nachgeim Exsikkator etwa 30 Minuten im Wasserstrahl- 40 waschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten Lösung vakuum, dann noch weitere etwa 30 Minuten im von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser und dreimal Hochvakuum von Essigsäure befreit, dann mit 20 g mit Wasser gewaschen, worauf man die wäßrigen getrocknetem Calciumcarbonat und 1,8 1 Cyclohexan Lösungen noch zweimal mit Äther ausschüttelt. Die unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 16 g vereinigten organischen Lösungen werden in einem Jod zu und kocht 1 Stunde am Rückfluß. Hierauf 45 Kolben, der 3 g Natriumacetat und 3 g Eisessig entwerden 10gzl⁵-3-Äthylendioxy-l la-acetoxy-20/J-hydro- hält, bei Wasserstrahlvakuum und einer Badtemperatur xy-pregnen zugegeben, die Suspension 4 Stunden am von 50° eingedampft. Dann versetzt man mit 30 ml Rückfluß gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt 80%iger Essigsäure, erhitzt während 2 Stunden auf und abgenutscht. Der Rückstand wird mit Äther gut dem siedenden Wasserbad, kühlt ab und dampft bei gewaschen. Das Filtrat wäscht man bei 0° mit Natrium- 50 Wasserstrahlvakuum bis fast zur Trockne ein. Nach thiosulfatlösung und Wasser, trocknet und gießt dann Zugabe von Äther wird mit Wasser, 2n-Sodalösung zu 30 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ml und Wasser gewaschen, getrocknet und wieder bei Dimethylformamid und engt die Lösung im Vakuum Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand ein. Die zurückbleibende Dimethylformamidlösung (970 mg) enthält das amorpheZl⁴'⁹⁽¹¹⁾-3-Oxo-18-hydroverdünnt man mit 100 ml Dimethylformamid und 55 xy-18,20-oxido-pregnadien. erhitzt 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Die . · 1 1 λ

Dimethylformamidlösung wird dann im Vakuum bei ti e 1 s ρ 1 e 1 IU

etwa 90 bis 95° stark eingeengt, abgekühlt und mit 6 g Bleitetraacetat werden 30 Minuten am Wasser-

Wasser verdünnt. Der Rückstand wird in Äther aufge- Strahlvakuum und 30 Minuten am Hochvakuum genommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, 60 trocknet. Nach Zugabe von 2 g Calciumcarbonat und getrocknet, durch eine Säule von 100 g Aluminium- 200 ml Cyclohexan wird unter Rühren zum Sieden oxyd filtriert und die Säule mit Äther nachgewaschen. erhitzt, mit 1,6 g Jod versetzt und eine weitere Stunde Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man 11,3g unter Rückfluß gekocht. Zur siedenden Lösung gibt rohes /l^-Äthylendioxy-llÄjS-diacetoxy-lS^O-oxi- man darauf Ig Δ⁶-3- Äthylendioxy-ll«-acetoxydo-pregnen. 65 20^-hydroxy-pregnen, spült mit 12 ml Cyclohexan

Das erhaltene rohe Diacetat wird mit 10 g Kalium- nach, läßt noch 4 Stunden unter Rühren kochen, carbonat, 100 ml Wasser und 400 ml Methanol ver- Dann wird abgekühlt, filtriert und mit absolutem Äther setzt und die Lösung 1 Stunde am Rückfluß gekocht; nachgewaschen. Das Filtrat wird mit einer eiskalten

11 12

Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 20 ml Wasser carbonat in 1,2 1 Cyclohexan werden 7,2 g Jod zuge-

und dreimal mit Wasser gewaschen, worauf man die geben und das violette Gemisch 1 Stunde am Rückfluß

wäßrigen Lösungen noch zweimal mit Äther aus- gekocht. Dann werden (nach Abkühlung auf etwa 60°-

schüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen 3,80g z!⁴-3-Oxo-ll-v-acetoxy-20/9-hydroxy-pregnenhin) werden bei einer Badtemperatur von 24° im Wasser- 5 zugefügt und 4 Stunden unter Rühren und Heizen mit

Strahlvakuum eingedampft, wobei ein schwachgelbge- einem Spiegelbrenner weitergekocht. Das abgekühlte

färbtes Öl zurückbleibt (1,0 g), welches das Zl⁵-3-Äthy- farblose Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Äther

lendioxy-ll«-acetoxy-18-jod-18,20-oxido-pregnen ent- nachgewaschen und das Filtrat einmal mit einer

hält. Durch Hydrolyse erhält man daraus 800 mg Lösung von 20 g Natriumthiosulfat in 80 ml Wasser

J⁵-3-Äthylendioxy-lla,18-dihydroxy-18,20/J-oxido- io und anschließend dreimal mit Wasser ausgeschüttelt,

pregnen. Diese werden in 20 ml absolutem Methanol Die nicht getrocknete Lösung wird in einem mit 12 g

gelöst und nach Zugabe von 5,0 ml 2 normaler metha- Natriumacetat und 12 ml Eisessig beschickten Kolben

nolischer Salzsäure 24 Stunden bei 25° stehengelassen. im Vakuum eingedampft und der Rückstand nach

Dann dampft man das Reaktionsgemisch am Wasser- Zugabe von 120 ml 80%iger Essigsäure 2 Stunden auf

Strahlvakuum zur Trockne ein und nimmt den Rück- 15 100° erwärmt. Das rötlichgefärbte Reaktionsgemisch

stand, welcher das zl⁴-3-Oxo-l 1 «-hydroxy-18-methoxy- versetzt man mit 20 ml Wasser und dampft im Vakuum

18,20-oxido-pregnen enthält, in 5 ml Pyridin auf, gibt ein. Der Rückstand, aufgenommen in Äther—Wasser,

600 mg p-Toluolsulfosäure zu und läßt 48 Stunden bei wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral

Raumtemperatur stehen. Dann gießt man in 100 ml gewaschen, getrocknet und eingedampft. Er stellt das

Eiswasser und extrahiert mehrmals mit Methylen- 20 rohe Zl⁴-3-Oxo-ll«-acetoxy-18-hydroxy-18,20_J8-oxido-

chlorid. Die Extrakte werden nacheinander mit pregnen dar (3,92 g.) 1 η-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser . .

gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rück- Beispiel

stand (950 mg) löst man in 50 ml 80%iger Essigsäure Zu einer Suspension von 1 g Calciumcarbonat und

und erwärmt während 10 Minuten auf 100°, dann 25 3 g Bleitetraacetat (V₂ Stunde im Wasserstrahlvakuum

dampft man die Lösung am Wasserstrahlvakuum zur und V2 Stunde im Hochvakuum getrocknet) in 100 ml

Trockne ein. Der Rückstand besteht aus dem rohen Cyclohexan werden nach kurzem Aufkochen 0,800 g

zJ⁴-3-Oxo- ll«-tosyloxy-18-hydroxy-18,20ß-oxido- Jod zugegeben. Nach 1 Stunde bei 80° erfolgt der Zu-

pregnen. satz von 490 mg /f^s-3-Äthylendioxy-l l-oxo-20/S-hydro-

. 30 xy-pregnen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren

Beispiel 11 weitere 4 Stunden auf 80 °_ erwärmt, anschließend

1,0 g trockenes Calciumcarbonat und 3,0 g trockenes filtriert, der Rückstand mit Äther gewaschen und das

Bleitetraacetat werden in 100 ml Dimethylcyclohexan Filtrat mit einer Lösung von 2,5 g Natriumthiosulfat

auf 80° erwärmt und nach Zugabe von 800 mg Jod fast in 10 ml Wasser und dreimal mit Wasser gewaschen.

1 Stunde bei 80° gerührt. Dann setzt man 500 mg 35 Die organische Lösung wird nun in einem mit 1,5 g zJ⁵-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20/3-hydroxy-pregnen Natriumacetat und 1,5 ml Essigsäure beschickten zu und rührt 4 Stunden bei 150° Badtemperatur; dann Kolben im Vakuum eingedampft, der Rückstand nach kühlt man ab, filtriert und behandelt das Filtrat, wie Zusatz von 15 ml 80%iger Essigsäure 2 Stunden auf im Beispiel 3 beschrieben. Nach Zugabe von 1,5 g 100° erwärmt und nach Abdampfen des Lösungs-Natriumacetat und 5 ml Eisessig wird eingedampft, 40 mittels im Vakuum, wie im Beispiel 13 beschrieben,

2 Stunden mit 20 ml 80°/₀igem Eisessig auf 100° erhitzt aufgearbeitet. Erhalten werden 455 mg eines gelblichen und dann aufgearbeitet. Man erhält so 790 mg des Öls, welches das rohe Zl⁴-3,ll-Dioxo-18-hydroxyrohen z^-S-Oxo-llx-acetoxy-lS-hydroxy-lS^O-oxido- 18,20/S-oxido-pregnen darstellt.

pregnens. In völlig analoger Weise erhält man aus 960 mg

. -I₁-) 45 zl⁵-3-Äthylendioxy-11 - oxo-20<%-hydroxy-pregnen

Beispiel U _{g20 mg des rohen} /]4.₃₁₁._Di_oxo.i8-hydroxy-

6,0 g essigsäurehaltiges Bleitetraacetat werden zu- 18,20a-oxido-pregnens. erst im Wasserstrahlvakuum, dann bei 0,1 mm Hg ge- . . trocknet und dann zu einer Suspension von 2,0g , Beispiel 15 trockenem Calciumcarbonat in 200 ml Cyclohexan 50 9,0 g Bleitetraacetat werden mit 3,0 g Calciumgegeben. Zu dem zum Sieden erhitzten Gemisch gibt carbonat unter Rühren und Wasserausschluß in man anschließend 1,6 g Jod und kocht 1 Stunde unter 270 ml Cyclohexan zum Sieden erhitzt und nach ZuRückfluß. Dann setzt man 1,0 g zl⁵-3-Äthylendioxy- gäbe von 2,4 g Jod während einer Stunde am Rück-9,ll/3-oxido-20ß-hydroxy-pregnen zu und kocht die fluß gekocht. Dann gibt man 1,5 g zJ⁵-3-Äthylen-Lösung noch weitere 3 Stunden unter Belichtung mtt 55 dioxy-ll«-acetoxy-20/?-hydroxy-19-nor-pregnenzuund einer 500-Watt-Lampe. Während der Reaktionszeii kocht unter ständigem Rühren und unter Belichtung entfärbt sich die Lösung vollständig. Nach dem Ab- mit einer 250-Watt-Lampe so lange weiter, bis die kühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht Farbe des Jods vollständig verschwunden ist. Die auf den Rückstand gut mit Äther nach. Das Filtrat wird 20° abgekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen 60 der Filterrück stand mit Äther gewaschen. Das Filtrat und im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur wäscht man mit kalter Natriumthiosulfatlösung und von 25 bis 30° ^eingedampft. Der Rückstand stellt mit Wasser, trocknet die organische Lösung und fügt das rohe zl⁵-3-Äthylendioxy-9,llß;18,20jö-bis-oxido- 4,5 g wasserfreies Natriumacetat und 15 ml Dimethyl-18-jod-pregnen dar (1,1 g). formamid zu und destilliert die leicht flüchtigen r» ■ ■ ι ι·3 ⁶5 Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Die zu-Beispiel ί rückbleibende Dimethylformamidlösung erwärmt man Zu einer gerührten, auf 80° erwärmten Suspension nach Zugabe weiterer 15 ml Dimethylformamid von 26 g trockenem Bleitetraacetat und 8,8 g Calcium- während 2 Stunden auf 100°. Dann dampft man im

Wasserstrahlvakuum ein, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und nimmt die entstandene Fällung in Äther auf. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und durch eine Säule von 15 g Aluminiumoxyd filtriert. Man wäscht gut mit Äther nach und dampft das Filtrat ' zur Trockne ein. Man erhält 1,6 g des rohen Zl⁵-3-Äthylendioxy-1 !«,18-diacetoxy- 18,20-oxido- 19-nor-pregnens. Man löst das Rohprodukt in 60 ml Methanol, gibt eine Lösung von 3,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zu und kocht 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Nach Zugabe von weiteren 20 ml Wasser dampft man das Methanol im Wasserstrahlvakuum ab und extrahiert dann mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den getrockneten Extrakten erhält man nach dem Eindampfen 1,4 g eines hellgelben Rückstands, der als Hauptprodukt das A ⁵ - 3 - Äthylendioxy -11 <x, 18 - dihydroxy -18,20 - oxido-19-nor-pregnen enthält.

B ei spi el 16

30 g im Wasserstrahlvakuum getrocknetes Bleitetraacetat werden in 1000 ml Cyclohexan mit 10 g trockenem Calciumcarbonat 1 Stunde unter Rühren gekocht. Dann gibt man 8,0 g Jod und 10,0 g 3/3,lla-Diacetoxy-20/?-hydroxy-5a-pregnan vom F. 165 bis 166° zu und kocht unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe 100 Minuten weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man von ungelösten Salzen ab, wäscht den Rückstand mit Cyclohexan nach, schüttelt das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser aus und dampft nach Zugabe von 2,5 ml Pyridin im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Der Rückstand (12,0 g) stellt das rohe 3/5,11«-Diacetoxy-18-jod-18,20-oxido-5«-pregnan dar.

Läßt man das Rohprodukt der Bleitetraacetat-Jod-Oxydation in Aceton gelöst 18 Stunden bei 10 bis 15° stehen, so wandelt sich ein Teil des vorhandenen 3(δ,1 la-Diacetoxy-18-jod-18,2p^-oxido-5a-pregnans in einen bimolekularen 18,18'-Äther des 3/3,1 la-Diacetoxy-18-hydroxy-18,20/S-oxido-5oc-pregnans um, welcher sich nach der hier nicht beanspruchten Oxydation der unveränderten 18-Hydroxy- bzw. 18-Jodverbindung mit Chromsäure—Schwefelsäure leicht von dem entstandenen Lacton abtrennen läßt. Der Äther kristallisiert aus Methanol in derben Kristallprismen, welche bei 305 bis 308° schmelzen; [<x]_D = +35° in Chloroform; IR-Spektrum: keine Hydroxylbande, Banden •unter anderem bei 5,77, 7,25, 8,09, 9,17, 9,76 und 10,38 μ.

Durch Verseifung dieser Verbindung mit Kaliumcarbonat in Methanol erhält man den bimolekularen 18,18'-Äther des 3/?,lla,18-Trihydroxy-18,20j5-oxido-5«-pregnans vom F. 297 bis 300°.

Behandelt man den obigen Diacetoxyäther vom F. 305 bis 308° mit 4normaler wäßriger Perchlorsäure in Tetrahydrofuran, so erhält man das 3/3,1 la-Diacetoxy-18-hydroxy-18,20|3-oxido-5a-pregnan.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3(S,ll«-Diacetoxy-20_j5-hydroxy-5a-pregnan wird durch Reduktion des entsprechenden 20-Ketons mit Lithiumtri-tertiär-butoxy-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gewonnen.

In völlig analoger Weise erhält man aus dem Soc.lla-Diacetoxy^Oß-hydroxy-S/S-pregnan vom F. 155 bis 156° ([(x]d = —5°), welcher durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 20-Ketons mit Platin in Eisessig hergestellt wird, das 3«,ll<x-Diacetoxy-18-jod-18,20/3-oxido-5/9-pregnan, welches leicht zum 3«, 11«- Diacetoxy-18 - hydroxy-18,20/3- oxido -5ß- pregnan hydrolysiert wird.

Beispiel 17

Eine Suspension von 60 g getrocknetem Bleitetraacetat in 2000 ml Cyclohexan und 20 g trockenem Calciumcarbonat werden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach einer Stunde versetzt man das Gemisch mit 16 g Jod und 10 g Zl⁶-3-Äthylendioxy-ll«-acetoxy-20«-hydroxy-pregnen und spült mit 70 ml Cyclohexan nach. Nun wird unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Salze abgenutscht, der Rückstand wird mit 750 ml Cyclohexan nachgewaschen und das Filtrat mit einer eiskalten Lösung von 50 g Natriumthiosulfat in 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Reaktionslösung wird noch zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 5 ml Pyridin versetzt, mit Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 35° im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (11 g) stellt das rohe /I^s-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18-jod-18,20«- oxido-pregnen dar.

Beispiel 18

15,0 g ^l⁸-3(3-Acetoxy-20/?-hydroxy-pregnen vom F. 164 bis 166° werden, wie im Beispiel 17 beschrieben, in 3 1 Cyclohexan mit 90 g Bleitetraacetat, 24 g Jod und 30 g Calciumcarbonat unter Belichtung oxydiert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man ein Rohprodukt (16,1 g), welches das /l⁶-3/3-Acetoxy-18-jod-l8,20|S-oxodo-pregnen enthält.

Das als Ausgangsstoff in diesem Beispiel verwendete Zl⁶-3j3-Acetoxy-20)3-hydroxy-pregnen vom F. 164 bis 168° erhält man aus Pregnenolonacetat durch Reduktion mit Lithium-tri-tertiärbutoxy-aluminium hydrid in Tetrahydrofuran und Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton in einer Ausbeute von etwa 64%·

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Hydroxy-18-aldehyden der Pregnanreihe oder funktionellen Derivaten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gesättigte oder ungesättigte 18-unsubstituierte 20-Hydroxypregnanverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem oxydierend wirkenden Bleiacylat und Jod, gegebenenfalls unter Zusatz einer schwachen Base und vorteilhaft unter Belichtung, umsetzt, gegebenenfalls auf die erhaltene 18-Jod-18,20-oxido-pregnanverbindung in an sich bekannter Weise ein hydrolysierendes, verätherndes und/oder veresterndes und, wenn erwünscht, wieder ein hydrolysierendes Mittel einwirken läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als oxydierend wirkendes Bleiacylat Bleitetraacetat verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff, insbesondere in siedendem Cyclohexan, durchführt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als veresterndes oder verätherndes Mittel ein acylierendes bzw. alkylierendes oder acetalisierendes Mittel verwendet.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene 18-Hydroxy-l 8,20-oxido-pregnanverbindung mit einem acylierenden Mittel, insbesondere mit Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Lewissäure, insbesondere Bortrifluorid, behandelt und die erhaltene 18,18,20-Triacyloxy-pregnanverbindung durch milde saure Hydrolyse, insbeondere durch Einwirkung von verdünnter Essigsäure, zum entsprechenden 20-Acyloxy-18-aldehyd hydrolysiert.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine20-Hydroxy-

pregnanverbindung, die im Ring A eine Zl⁴-3-Keto- bzw. eine Zl⁵-3-Ketalgruppierung und gegebenenfalls ein 11-Stellung eine Ketogruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe bzw. in 9,11-Stellung eine Doppelbindung oder eine 9,1 lß-Oxidogruppe aufweist, insbesondere das zH-3-Oxo- oder A^b-3-Äthylendioxy -11 * - acetoxy - 20 - hydroxy - pregnen, oder einen 3-Ester einer gesättigten 3,20-Dihydroxy-pregnanverbindung, insbesondere von 3/?,20-Dihydroxy-5«-pregnan oder 3*,20-Dihydroxy-5/?- pregnan, die gegebenenfalls in 11-Stellung eine Ketogruppe oder eine veresterte Hydroxylgruppe aufweist, als Ausgangsstoffe verwendet.

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