DE736848C - Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Pregnanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen mit cortinartiger Konstitution. Die erfindunzs--emäß herstellbaren Verbindunzen sind gekennzeichnet durch ihre Zugehörigkeit zur Pregnanreihe, wobei der Cyclopentanring eine Seitenkette mit der Gruppierung -CO # CH20H trägt; das mehr oder weniger hydrierte Phenanthrensystem enthält zwei Methylgruppen als Substituenten und ein Sauerstoffatom am C-Atom 3 des Ringes A und gegebenenfalls weitere Hydroxyl- bzw. substituierte Hydroxyl- oder Sauerstoffsubstituenten. Als Beispiele für die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mögen die folgenden Formeln dienen: In diesen bedeutet x bzw. y Wasserstoff, Sauerstoff, eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe bzw. eine solche Gruppe, die durch Verseifung in eine Hydroxylgruppe übergeführt werden kann.
• Die Herstellung derartiger Verbindungen geschieht in der Weise, daß man auf im Ringsystem gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Pregnanreihe mit ungesättigter Seitenkette am Kohlenstoffatom r7 der folgenden Konstitution wobei R Wasserstoff, eine Acyl- oder Alkylgruppe bedeutet, Sauerstoffanlagernde Mittel, insbesondere Benzopersäüre oder Phthalpersäure einwirken läßt. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, eine etwa vorhandene Ringdoppelbindung in üblicher Weise, z. B. durch Anlagerung von Halogen, Halogenwasserstoff u. dgl., zu schützen.
• Auf die so hergestellten, einen Äthylenoxydring enthaltenden Verbindungen läßt man nun hydrolysierende Mittel einwirken. Man kann jedoch auch direkt von den Vinylverbindungen ausgehen und diese unmittelbar in die glykolartigen Verbindungen überführen, indem man auf sie z. B. Peressigsäure in Eisessiglösung oder ähnliche Mittel einwirken läßt, die als geeignet zur Anlagerung zweier O H-Gruppen an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen betrachtet werden. Man kann auch z. B. unterchlorige Säure addieren und das Halogen durch Hydroxyl ersetzen. Auf solche Weise gelangt man zu Verbindungen mit drei benachbarten Hydroxylgruppen, die dementsprechend. als Derivate des Glycerins aufzufassen sind.
• Diese Verbindungen sind also im Cvclopentanoring in der folgenden Weise -substituiert Diese Glycerinderivate werden nun einem Wasserabspaltungsprozeß unterworfen, wobei man sich die geringere Haftfestigkeit des tertiären Hydroxyls zunutze macht: durch Temperaturerhöhung oder durch Zusatz wasserabspaltender Agen.tien oder durch beide Maßnahmen bewirkt man die Abspaltung nur eines Moleküls Wasser; dabei gehen die gemischten Alkohole in Ketonalkohole der folgenden Struktur über: Die hier beispielsweise geschilderten Reaktionsvorgänge seien durch die folgenden Formelbilder noch näher erläutert: Die oben gekennzeichneten Ausgangsstoffe können im Ringsystem weitere Hydroxyl-bzw. substituierte Hydroxylgruppen oder Sauerstoffsubstituenten besitzen. Sie können beliebiger Herkunft sein; z. B. können sie durch partielle Hydrierung der entsprechenden 3fach ungesättigten Verbindungen gemäß dem Verfahren nach Patent 681869 gewonnen sein. Man kann die Verbindungen aber auch direkt aus den entsprechenden Ätiocholanv erbindungen erhalten, wenn man i7-Ketoätiocholane mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen reagieren läßt.
• Unter dem Begriff Verbindungen der Ätiocholanreihe sollen im vorliegenden Falle die bezüglich des Ringsystems gesättigten und ungesättigten Verbindungen der eigentlichen Ätiocholanreihewie auch die der sogenannten Ätioallocholanreihe verstanden werden.
• Auf die Vinylverbindungen, z. B. 17-Vinylandrostandi01-3, 17, wird in Chloroform ein Überschuß an Benzopersäure in Chloroform hinzugefügt; nachdem man die Reaktionsteilnehmer längereZeit aufeinander hat einwirken (assen, arbeitet man das Reaktionsgemisch in üblicher Weise auf; man erhält dann eine um ein Sauerstoffatom reichere Verbindung, das Oxyd eines i7-Vinylandrostandiols-3, 17.
• Verwendet man ein 17-Vinylandrostendiol-3, 17 als Ausgangsmaterial, so läßt sich aus dem Reaktionsgemisch eine um zwei Sauerstoffatome reichere Verbindung isolieren, die als Dioxyd eines i7-Vinylandrostendiols-3, 17 zu bezeichnen ist und in welcher außer der Sauerstoffbrücke in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 17 auch noch eine Sauerstoffbrücke im Ringsystem enthalten ist.
• Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Darstellung der glykolartigen Verbindungen solche Oxyde von Vinylverbindungen, die außer der Sauerstoffbrücke in der Seitenkette am Kohlenstoffatom17 auch noch eine Sauerstoffbrücke im Ringsystem enthalten bzw. .solche Vinylverbindungen, die außer der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette auch noch eineKohlenstoff -Kohlenstoff - Doppelbindung im Ringsystem besitzen, so kann man bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Produkte mit zwei Glykolgruppen im Molekül erhalten.
• Eine im Ringsystem, z. B. in 3-Stellung, befindliche Hydroxylgruppe kann während des Verfahrens, z. B. durch Oxydation, in eine Ketogruppe verwandelt werden.
• Man kann leicht nach dem beanspruchten Verfahren Mono, oder Diglykole erhalten. So findet bei der Verwendung von ungesättigten Cyclopentanopolyhydrophenanthrenv erbindungen, die zwischen den Kohlenstoffatomen 2o und 21 eine Äthvlenverbindung und am Kohlenstoffatom 3 eine Oacylgruppe besitzen, unter Einwirkung von Osmiumtetroxyd die Hydroxylanlagerung nur in der Seitenkette und nicht an der Kerndoppelbindung statt. Man kann natürlich auch die Anlagerung im Kern in der bekannten Weise dadurch. verhindern, daß die Kerndoppelbindung durch Halo. genierung geschlossen wird. In anderen Fällen tritt die Hy droxy lanlagerung gleichzeitig auch in der Kerndoppelbindung ein. Beispiel i 1,6- 3, 17-Dioxy-i7-äthenylandrostan werden in 3o ccm Dioxan gelöst mit i,: 2g Osmiumtetroxyd versetzt. Nach einigen Stunden fällt ein feiner schwarzer Niederschlag aus; der nach ,4 Tagen abfiltriert wird. Dieser abfiltrierte Osmiumester wird in alkoholischer Lösung mit N atriumsulfit i Stunde am Rückfluß erhitzt. Man filtriert ab und kocht den Niederschlag mit Alkohol aus. Die alkoholischen Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand mehrfach mit Äther und Chloroform extrahiert. Diese Extrakte werden mit Wasser mehrfach gewaschen und verdampft. Man erhält so in einer Ausbeute von 70 bis 80°/0 3, 17, 2o,2i-Tetraoxyallopregnan. Es kann durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt werden und zeigt einen Schmelzpunkt von 23o bis 232°.
• 500 mg 3, 17, 2o,2i-Tetraoxyallopregnan werden zwecks Wasserabspaltung mit 25 ccm 9o°/oiger Ameisensäure versetzt und 2 Stunden bei 1201 Badtemperatur im Stickstoffstrom erwärmt. Dann wird in Äther aufgenommen und der Äther mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
• Nach Verdampfen des Äthers- wird der erhaltene Rückstand in 4.2 ccm Methanol mit einer Lösung von o,5 g Kaliumcarbonat in 7 ccm Wasser i Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird erneut in Äther aufgenommen und der Äther mit Wasser neutral gewaschen. Der nach Abdämpfen des Äthers gewonnene Rückstand wird bei 2oo° und o,oooi mm destilliert. Das hellgelbe, glasartige Destillat wird in 5 ccm Pyridin gelöst und mit 3 ccm Essigs:äursa.nhydrid über Nacht stehengelassen. Dann wird im Hochvakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand chromatographiert.
• Als Absorptionsmittel wird 5 g Aluminiumoxyd nach Brockmann verwendet. Die Substanz wird in Benzolpentan i : i gelöst. Eluiert wird zunächst ebenfalls mit denn gleichen Lösungsgemisch, anschließend sodann mit Benzol. Der eingedampfte Benzolextrakt kristallisiert aus Benzolpentan (i : i) nach Animpfen mit 3, 2i-Diacetoxy-2o-Ketoallopregnan. Ausbeute 5 mg. Beispiel 2 3,69 g 3, 17-Dio@xy-i7-äthenylandrostan werden in Chloroform gelöst und nach Zusatz von 7 g Phthalmonopersäure in 9o ccm Chloroform im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit ist die theoretische Menge von 2,1 g Persäure verbraucht. Es wird nunmehr in Äther aufgenommen und der Äther mit verdünntem Alkali gewaschen. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,6 g des entsprechenden Oxyds vom Schmelzpunkt i821>.
• 0,2 g 3, 17-Dioxy-17-äthylenoxydoandrostan wurden mit q. ccm Wasser 2o Stunden im Bombenrohr auf igo bis 2oo° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet und zum größten Teil verdampft. Während des Eindampfens scheidet sich das entstehende Glykol in einer Ausbeute von etwa o,1 g ab, das abfiltriert wird. Es läßt sich durch Umkristallisieren aus Äther oder aus Methanoläther reinigen. Schmelzpunkt unscharf 2o5 bis 2Iol.
• Die weitere Verarbeitung des Glykols erfolgt nach Beispiel i durch Einwirkung von Ameisensäure undAufarbeitung des Reaktionsgutes, wie beschrieben. Das Endprodukt ist mit dem nach Beispiel i erhaltenen identisch. Ausbeute etwa o,6 °/o.
• Beispiel 3 1,1 g 17-Äthenyl-3, i7-dioxyandrosten (5,6) werden in ioo ccm Tetrachlorkohlenstoff und Zoo ccm Äther gelöst. Zu der Lösung gibt man im Verlaufe von 6o Minuten o,5687 g Brom (2 Atome) in 26 ccm Tetrachlorkohlenstoff gelöst bei einer Temperatur von o bis 5°. Nach Zusatz von i g Osmiumtetroxyd wird das Reaktionsgemisch q. Tage stehengelassen. Nach dieser Zeit wird der Niederschlag abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 2 g. Der Niederschlag wird in 300 ccm Äthanol mit 8 g Zinkstaub i Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Zinkstaub abfiltriert und das Filtrat nach Zusatz einer wäßrig-alkoholischen N atriumsulfitlösung noch 2 Stunden gekocht. Dann filtriert man ab und äthert das Filtrat aus. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Das erhaltene A5' -Pregnentetrol-(3, 17, 2o, 21) schmilzt bei229'. Es wird in einer Ausbeute von etwa 6o °/o erhalten. Die Überführung in die Ketolverbindung erfolgt gemäß dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren. Beispiel d. 80 mg 3-Keto-17, 2i-dioxypregnenol-2o werden in io ccm Dioxan und d. ccm wässeriger Schwefelsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird in viel Äther aufgenommen und der Äther mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen. Der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird mit Äther angerieben. Der ungelöste Rückstand besteht aus unverändertem Ausgangsmaterial. Die Mutterlauge wird wieder eingedampft und darnach mit wenig Aceton verrieben. Es scheiden sich Kristalle ab, die nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton bei r38° schmelzen und sich mit dem Desoxycorticosteron als identisch erweisen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Pregnanreihe mit cortinartiger Konstitution, dadurch gekennzeichnet, daß man im Kern gesättigte oder ungesättigte Pregnanverbindungen, die zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 21 eine Äthylenbindung und am Kohlenstoffatom 17 eine Hydroxylgruppe enthalten, durch Einwirkung von zur Anlagerung zweier Hydroxylgruppen an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung geeigneten Mitteln direkt oder durch Einwirkung Sauerstoff anlagernder Mittel und hydratisierender Mittel in Verbindungen mit gly cerinartiger Struktur überführt, die an den Kohlenstoffatomen 17, 2o und 21 Hydroxylgruppen enthalten, und aus den letzteren Wasser abspaltet, wobei bei Verwendung von 3-Oxypregnanv erbindungen oder deren Acyl- bzw. Alkylderivaten als Ausgangsstoffe die im Ringsystem in 3-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe gegebenenfalls nach vorheriger Hydrolyse im Verlaufe der Reaktionsfolge in eine Oxogruppe übergeführt wird.