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Verfahren zur Herstellung von 18,20-dioxygenierten Steroiden Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, sowohl in 18- als auch in 20-Stellung
sauerstoffhaltigen 5ß-Pregnanen der allgemeinen Formel
worin R1 = O,
und R2 = R3 = H oder - CO - CH, bedeutet, insbesondere von 3a,18,20ß-Trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnan,
3x,18,20ß-Triacetoxy-11-oxo-5ß-pregnan, 18, 20ß - Dihydroxy - 3,11- dioxo - 5ß -
pregnan und 18,20ß-Diacetoxy-3,11-dioxo-5ß-pregnan, als wertvolle Produkte zur Synthese
physiologisch wirksamer Verbindungen, die eine sauerstoffhaltige Funktion am C"-Atom
des Steroidmoleküls enthalten, z. B. Aldosteron.
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Von Jeger und Mitarbeitern (Helv. Chim. Acta, 1959, 42, S.
1124) wurde kürzlich ein Angriff am C"-Atom durch eine Sauerstoffunktion am CJ-Atom
beschrieben, der durch Bleitetraacetat aktiviert wurde. Man erhält so eine Ätherfunktion
zwischen dem C"-und dem C20-Atom; die Öffnung dieser Sauerstoffbrücke ist die Aufgabe,
die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt. Die bekannten der bisher durchgeführten
Versuche betrafen nur Ausgangsverbindungen mit außerordentlich einfacher Struktur
ohne funktionelle Gruppen. Man konnte daraus nicht auf die Ergebnisse schließen,
die mit Steroiden erzielt werden würden, die als Zwischenprodukte bei der Synthese
von Cortisonderivaten dienen und die als solche insbesondere am C"-Atom eine Ketogruppe
tragen und am C,-Atom die natürliche Orientierung haben (5ß). Es wurde nun gefunden,
daß zur Öffnung von Äthern, die Homologe von Tetrahydrofuran darstellen, von den
üblichen Methoden die Methode mit Zinkchlorid in Essigsäureanhydrid leicht zu den
Verbindungen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung führt, wenn man von 3a-Hydroxy-
und 3a-Acetoxy-11-oxo-18, 20ß-oxido-5ß-pregnanen ausgeht, die in dem französischen
Patent 1242 878 sowie in Compt. Rend., 250 (1960), S. 725 bis 727 beschrieben
sind.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise ein 11-Oxo-18, 20ß-oxido-5ß-pregnan der allgemeinen Formel
worin R, = O oder
bedeutet, mit Zinkchlorid in Essigsäureanhydrid behandelt, die gebildete Verbindung
mit einem alkalischen Reagens, z. B. mit einem Alkalihydroxyd, vorzugsweise in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol,
behandelt und das erhaltene
in 18- und 20-Stellung sauerstoffhaltige 11-Oxo-5ß-pregnan der Formel
worin R1 = O oder
bedeutet, gegebenenfalls acetyliert, um die entsprechende Diacetoxy- bzw. Triacetoxyverbindung
zu erhalten.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die Schmelzpunkte sind die augenblicklichen Schmelzpunkte, die auf dem Koflerblock
bestimmt wurden. Die Temperaturen sind in ° C angegeben. Beispiel 1 a) Herstellung
von 3a,18,20ß-Trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnan (II) Man löst 25 mg Zinkchlorid in der
Hitze in 0,5 ccm Essigsäureanhydrid, kühlt auf 20°C ab, versetzt mit 100mg 3a-Acetoxy-11-keto-18,20ß-oxido-5ß-pregnan
(I) und läßt 1 Stunde bei 20°C stehen. Man gießt die Reaktionsmischung auf Eis,
läßt 1 Stunde in Berührung damit stehen, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht
die vereinigten Extrakte mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie über
Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das so erhaltene Harz
wird in 2 ccm normaler alkoholischer Kalilauge zur Lösung gebracht; man erhitzt
1 Stunde auf Rückflußtemperatur, versetzt mit 20 ccm Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft
im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther und erhält
30 mg 3a,18,20ß-Trihydroxy-11-oxo-5ß-pregnan vom F. 218'C. Die Verbindung
liegt in Form farbloser kleiner Blättchen vor, die in Wasser und Benzol unlöslich,
in Äther und Essigsäureäthylester wenig löslich und in Methanol und Äthanol löslich
sind. Die Verbindung ist in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. b) Herstellung
von 3a,18,20ß-Triacetoxy-11-oxo-5ß-pregnan (III) Man erhitzt 0,1 g des erhaltenen
3x,18,20ß-Trihydroxy-ll-keto-5ß-pregnans 30 Minuten in 0,5 ccm Pyridin in Gegenwart
von 0,3 ccm Essigsäureanhydrid auf 55°C. Man kühlt auf 20°C ab, versetzt mit 5 ccm
Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 100°C, wobei man 0,125 g (92°/0)
3x,18,20ß-Triacetoxy-11-oxo-5ß-pregnan vom F. 153'C erhält. Die Verbindung bildet
kleine farblose Prismen, die in Wasser und Petroläther unlöslich und in Methylenchlorid
löslich sind. Die Verbindung ist neu.
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Das als Ausgangsverbindung dienende 3a-Acetoxy-18,20ß-oxido-5ß-pregnan-11-on
(I) wird durch Oxydation des 3x-Acetoxy-20p-hydroxy-5ß-pregnan-ll-ons erhalten.
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Zur Herstellung des als Ausgangsverbindung dienenden 3,11-Dioxo-18,20ß-oxydo-5ß-pregnans
(IV) Löst man 1,19 g 3x-Hydroxy-11-oxo-18,20ß-oxido-5ß-pregnan in 15 ccm Aceton
auf, kühlt mit Eis und versetzt zwischen -5 und T 1 ° C mit 2,07 ccm einer Lösung
von 25 g Chromsäure und 37 g konzentrierter Schwefelsäure in 40 ccm Wasser. Man
rührt 35 Minuten, versetzt mit 1 ccm Methanol, rührt noch 5 Minuten und gießt in
Wasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 90°C. Man erhält 1,1 g
(95°/a) 3,11-Dioxo-18,20ß-oxido-5ß-pregnan vom F. 176°C und [%]ö = -(-57°
± 2 (c = 0,5°/o in Chloroform).
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Die Verbindung, die neu ist, bildet kleine, farblose Kristalle, die
in Wasser unlöslich, in Äther wenig löslich und in Aceton und Chloroform löslich
sind. Beispiel 2 a) Herstellung von 18,20ß-Dihydroxy-3,11-dioxo-5ß-pregnan (V) Man
behandelt 1,2 g 3,11-Dioxo-18,20ß-oxido-5ß-pregnan (IV), wie es im Beispiel 1 für
3a-Acetoxy-11-keto-18,20ß-oxido-5ß-pregnan gezeigt wurde, und erhält 18,20ß-Dihydroxy-3,11-dioxo-5ß-pregnan
mit einer Ausbeute von 30 °/o. Die Verbindung, die bisher noch nicht beschrieben
wurde, bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser unlöslich, in Äther wenig
löslich und in Chloroform löslich sind. F. = 204°C. b) Herstellung von 18,20ß-Diacetoxy-3,11-dioxo-5ß-pregnan
(V1) Man erhitzt 0,2 g des erhaltenen 18,20ß-Dihydroxy-3,11-dioxo-5ß-pregnans 30
Minuten bei 60°C in 1 ccm Pyridin in Gegenwart von 0,7 ccm Essigsäureanhydrid. Man
kühlt auf 20°C ab, versetzt mit 10 ccm Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet
bei 90°C. Man erhält 0,260 g (95"/,) 18,20ß-Diacetoxy-3,11-dioxo-5ß-pregnan.
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Die Verbindung ist neu. Sie ist amorph, in Äther und gebräuchlichen
Lösungsmitteln leicht löslich.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.