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Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3,11,20-triketo-und 11,21-Dihydroxy-3,20-diketo-A
4-pregnen-2 1-acylaten Es ist bereits bekannt, daß man zur Herstellung von 21-ACyloXy-J4-pregnen-3,11,20-trion-derivaten
zweckmäßig die 3-Monoketale von J4-Pregnen-3,11,20-trion als Ausgangsstoffe verwenden
kann (vgl. USA.-Patentschriften 2 777 842 und 2 809 967).
Diese 3-Monoketale
des J4-Pregnen-3,11,20-trions bzw. J4-Pregnen-3,20-dions erhält man aus den Ketonen
nach der »Dioxolan-Methode« (vgl. J. Am. Chem. Soc., 75 [1953]5 S. 1716;
77 [1955], S. 192),
d. h. durch Umketalisierung des Steroidketons mit
dem Äthylenketal des Methyläthylketons oder Mesityloxyds unter Verwendung eines
sauren Katalysators. Man erhält nach dieser Methode ein Gemisch von Mono- und Diketal,
das ehromatographisch getrennt werden muß. Die Ausbeute wird bei diesem Verfahren
nicht angegeben (vgl. J. Am. Chem. Soe., 75 [1953], S. 1717, Absatz
2, Methode B). Nach der USA.-Patentschrift 2 777 842 ist das Äthylenketal
des A4-Pregnen-3,11,20-trions nur totalsynthetisch zugänglich, wobei die Ausbeute
als sehr gering bezeichnet werden kann.
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Eine weitere Synthese der 3-Monoketale ist die selektive saure Verseifung
der Diketale von 11fl,17a-DihydroXy-J4-pregnen-3,20-dion-derivaten. Nach der USA.-Patentschrift
2 791585 ist diese Methode nur anwendbar, wenn die 20-ständige Ketogruppe
durch die 17-ständige Hydroxygruppe sterisch gehindert ist. Auch hier ist nur durch
ehromatographische Trennung, die mit sehr geringen Ausbeuten verbunden ist, die
Darstellung reiner Produkte möglich. Die selektive Ketalisierung der 3-Ketogruppe
von A4-Pregnen-3,20-dion-derivaten mit Äthylenglykol und einem sauren Katalysator
ist nach dem Stand der Technik (vgl. britische Patentschrift 784 187) nur
möglich, wenn die 20-ständige Ketogruppe sterisch durch eine 21-ständige Acyloxygruppe
gehindert ist.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-3,11,20-triketo-
bzw. 11,21-Dihydroxy-3,20-diketo-.j4-pregnen-21-acylaten gefunden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise 11-Keto- oder ein 11-Hydroxy-A4-pregnen-3,20-dion
mit 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Erhitzen
umsetzt, das erhaltene 3-(2,2-Dünethyl-1,3-propandioxyd)-J5-pregaen-20-on-derivat
mit einem Oxalsäuredialkylester kondensiert, das erhaltene Enolalkalisalz des 21-Oxalsäuredialkylesters
mit Jod umsetzt, das Jodierungsprodukt der Säurespaltung unterwirft, die gebildete,
in 3-Stellung ketalisierte 21-Jod-J3-pregnen-verbindung mit einem Satz einer organischen
Säure behandelt und die erhaltene, in 3-Stellung ketalisierte 21-Acyloxy-.-13-pregnen-verbindung
durch saure Hydrolyse entketalisiert.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die direkte Herstellung
von 3-Monoketalen des 11-Keto-(oder lla- bzw. Ilß-Hydroxy)-A4-pregnen-3,20-dions,
die in guter Ausbeute und reiner Form ohne das Erfordernis einer chromatographischen
Trennung anfallen, sowie die Umsetzung dieser Verbindungen gemäß den vorstehend
angegebenen Verfahrensstufen zu 21-Hydroxy-3,11,20-triketo- bzw. 11,21 -Dihydroxy-3,20-diketo-A4-pregnen-21-acylaten.
Das unter demBegriff »Oxalester-Kondensation« dem Fachmann geläufige Gesamtverfahren
läßt sich auf Grund der vorliegenden Erfmdung gegenüber dem bekannten Stand der
Technik infolge der erheblich besser durchführbaren Eingangsstufe technisch fortschrittlicher
gestalten.
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Das in der ersten Verfahrensstufe erhaltene 3-Monoketal wird in an
sich bekannter Weise (vgl. deutsche Patentschrift 91.7 843) mit einem Oxalsäuredialkylester
in 21-Stellung kondensiert. Auf das erhaltene Enolalkalisalz des 21-Oxalsäuredialkylesters
läßt man Jod einwirken, unterwirft das Jodierungsprodukt einer Säurespaltung und
überführt die so gebildete 21-Jod-3-(2,2-dimethyl-1,3-propandioxy)-J5-pregnen-verbindung
mit einem Salz einer organischen Säure in die entsprechende 21-Acyloxy-3-(2,2-dimethylpropandioxy)-A5-pregnen-verbindung
und regeneriert schließlich die 3-Keto-A4-Gruppierung
durch saure
Hydrolyse unter Spaltung der Ketalgruppierung.
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Im Falle der Verwendung von A4-Pregnen-3,11, 20-trion als Ausgangsmaterial
verlaufen die Reaktionen z. B. im Sinne des Formelschemas.
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Die Ketalisierung des 3-Keto-A4-pregnen-derivats mit 2,2-Diinethyl-1,3-propandiol
wird mit einem sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, in
inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol und Chloroform, sowie gegebenenfalls
Wasserschleppmitteln, wie Isooctan und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, am Wasserabscheider
bei Temperaturen zwischen 20 und 200' C, vorzugsweise jedoch unter der Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Das aus dem Reaktionsgemisch zu entfernende
Wasser kann ebenfalls bei Rückflußtemperatur durch ein geeignetes Trokkenmittel,
wie Silicagel, absorbiert werden. Im allgemeinen ist die Ketalisierung schon nach
1 bis 3 Stunden beendet. Weitere im Steroidkern gegebenenfalls vorhandene
Substituenten, z. B. eine Methylgruppe in 2-, 6- und bzw. oder 16-Stellung,
oder ein Halogenatom in 6- und bzw. oder 1-Stellung, sowie weitere Doppelbindungen,
beispielsweise in l(2)- und bzw. oder 6(7)-Stellung, stören den Ablauf der Reaktion
nicht.
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Die in dieser Weise erhältlichen 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-A5-pregnen-20-on-derivate
werden nun dem »Oxalester-Verfahren« unterworfen, welches grundsätzlich gemäß den
in der deutschen Patentschrift 917 843 enthaltenden Angaben durchgeführt
werden kann.
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Die Verfahrenserzeugnisse besitzen selbst Hormonwirksamkeit und stellen
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharinazeutisch wertvoller Folgeverbindungen
dar. Beispiel 1
a) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-.J-5-pregnen-11,20-dion
15 g A4-Pregnen-3,11,20-trion und 10 g 2,2-Dimethyl-1.,3-propandiol
werden mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ccm Benzol 1 Stunde und
45 NE-nuten am Wasserabscheider erhitzt. Die bräunliche Lösung wird nach Abkühlung
mit 80 ccm 1,0/uiger Natriumbiearbonatlösung und anschließend mit Wasser
durchgeschüttelt. Nach Verdampfen des Benzols unter vernündertem Druck werden 24,5
g
eines öls erhalten, aus dem nach Versetzen mit Methanol 9,3 g 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-A5-pregnen-11,20-dion
vom Schmelzpunkt 193 bis 1981 C auskristallisieren.
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b) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-21-acetoxy-A5-pregnen-11,20-dion
5 ccm Natriurnmethylatlösung (1 cem entspricht 65 mg Natrium)
werden mit 20 cem Benzol unter Stickstoff und Rühren auf dem Dampfbad zu einem Brei
eingeengt; diesem werden 3 ccm Oxalsäurediäthylester zugegeben. Zur klaren
Lösung werden bei 601 C Badtemperatur 5 g 3-(2,2-Dü-nethyl-1,3-propandioxy)-A5-pregnen-11,20-dion
in 50 ccm Benzol innerhalb von fünf Minuten eingetropft. Anschließend wird
1 Stunde auf 60 bis 80' C erwärmt. Die entstandene rotgelbe
Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 4011
C
eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ccm Petroläther versetzt, worauf
sich ein flockiger, zum Teil kristalliner Niederschlag abscheidet, der abgesaugt
und im Exsikkator getrocknet wird. Es werden 6,4 g Natriumsalz des 21-Oxalsäureesters
erhalten. Diese 6,4 g des Enolats werden in 75 ccm absolutem
Methanol suspendiert und auf -20' C gekühlt. Dann werden 64 ccm Jodlösung
(0,048 g Jod pro Kubikzentimeter) innerhalb einer Stunde eingetropft. Nach
der Zugabe von ungefähr 30 ccm wird kein Jod mehr entfernt. Nach einer Stunde
Rühren bei - 20' C
werden 4 cem Natriummethylatlösung (65
g Natrium pro Kubikzentimeter zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird noch
1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 01 C steigt. Dann wird
in 300 ccm Wasser eingerührt und das abgeschiedene Jodid abgesaugt. Dieses
wird in einer Lösung von 4 g Kaliumacetat in 42 ccm Wasser, 2 ccm Eisessig
und 175 ccm Aceton 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen
des Acetons unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 150 cem Äther
aufgenommen. Nach Verdampfen des Äthers verbleiben 4,3 g eines mit Kristallen
durphsetzten Harzes, aus dem man 2,4 g 3-(2,2-Dimethyl-I.,3-propandioxy)-21-acetoxy-A5-pregnen-11,20-dion
vom Schmelzpunkt 165' C
erhält. c) 21-Acetoxy-J4-pregnen-3,11,20-trion
2,4 g 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-21-acetoxy-A5-pregnen-11,20-dion werden
in 80 ccm Aceton gelöst und mit der Lösung von 0,5 g p-Toluol-sulfonsäure
in 5 ccm Wasser 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird
abgedampft, der Rückstand mit 600 ccm Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Es werden 2
g 21-Acetoxy-A4-pregnen-3,11,20-trion vom Schmelzpunkt 175 bis
178' C erhalten, die nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei
181' C schmelzen. Beispiel 2 a) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-,d5-pregnen-lla-ol-20-on
3,2 g A4-Pregnen-lla-ol-3,20-dion und 1,0 g
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
werden mit 0,3 g
p-Toluolsulfonsäure in 100 ccm Benzol 1 Stunde
lang am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann mit 111/oiger
Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser durchgeschüttelt. Nach Verdampfen
des Benzols wird ein öl erhalten, aus dem nach Verreiben mit Methanol 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-A4-pregnen-1.1a-ol-20-on
vom Schmelzpunkt 225' C auskristallisiert.
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b) 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-21-acetoxy-A5-pregnen-lla-ol-20-on
2,6 ccm Natriummethylatlösung (1 ccm e#h 65 mg Na) werden
mit 15 ccm Benzol unter Rühren zu einem Brei eingeengt. Zu diesem Brei werden
1,6 ccm Oxalsäurediäthylester gegeben und dann zur klaren Lösung bei
60' C 2,5 g 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-z15-pregnen-lla-ol-20-on, in
40 ccm Benzol gelöst, eingetropft. Es wird 1 Stunde auf 60 bis
801 C
erwärmt und dann zwei Drittel des Lösungsmittels abdestilliert. Nach
Versetzen mit Petroläther wird das Natriumenolat abgesaugt. Dieses Enolat wird in
40 ccm absolutem Methanol gelöst; in diese Lösung werden bei - 201
C 32 ccm Jodlösung (0,048 g Jod
pro Kubikzentimeter
Methanol) innerhalb einer Stunde eingetropft. Nach einer Stunde Rühren bei -20'
C werden 2 ccm Natriummethylatlösung (65 mg Natrium pro Kubikzentimeter)
zugegeben, das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde gerührt, bis die Temperatur
auf 0' C steigt. Dann wird in Wasser eingerührt und das abgeschiedene Jodid
abgesaugt. Dieses wird in einer Lösung von 2 g Kaliumacetat in 21 ccm, Wasser,
1 ccm Eisessig und 90 ccm Aceton 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Verdampfen des Acetons wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Trennung
der Schichten wird der Äther verdampft. Man erhält das 3-(2,2-Dimethyl-1,3-propandioxy)-21-acetoxy--15-pregnen-llaol-20-on
in Form eines öls. C) _l4-Pregnen-lla,21-diol-3,20-dion-21-acetat
(1 1.-epi-Corticosteron-acetat) Das erhaltene Öl wird in
100 ccm Aceton gelöst und mit der Lösuna, von 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
in C 5 ccm Wasser 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton
verdampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert,
wobei eine Substanz vom Schmelzpunkt 140' C erhalten wird. Nach Umkristallisieren
aus Aceton schmilzt das A4-Pregnen-lla,21-diol-3,20-dion-21-acetat bei
1631 C. Die Ausbeute beträgt 0,91 g.